引用本文： 吳秋吉, 熊茉莉, 王新源, 魯昌立, 李川, 陳衛霞, 文天夫, 李秋, 四川大學華西醫院肝癌 MDT. 同時性肝細胞癌和肝內膽管癌雙原發癌臨床病例分析. 華西醫學, 2019, 34(3): 309-314. doi: 10.7507/1002-0179.201902092 復制
原發性肝癌的病理類型主要是肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC），占 85%～90%[1]；肝內膽管癌（intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC）發病率僅次于 HCC，約占原發性肝癌的 12%[2]；另外還有少數的 HCC-ICC 混合型肝癌，既往報道占原發性肝癌的比例為 0.4%～14.2%[3-4]。1949 年，Allen 等[5]首次將 HCC-ICC 混合型分為 3 種亞型：A 型，分離的 HCC 和 ICC 結節；B 型，鄰近的 HCC 和 ICC 結節，但隨著生長有可能混雜；C 型，單獨的包塊包括了 HCC 和 ICC 成分。其中 A 型稱之為同時性肝細胞癌和肝內膽管癌雙原發癌（synchronous double primary hepatocellular carcinoma and intrahepatic cholangiocarcinoma，sdpHCC-ICC）[6-7]。sdpHCC-ICC 臨床罕見，術前診斷困難，部分患者就診時病情較晚或實行其他局部治療方式而未行手術治療導致未行病理診斷，影響后續治療。因此我們回顧了我院 2014 年 1 月—2018 年 12 月行手術切除并經病理證實為 sdpHCC-ICC 患者的臨床病史、影像及病理資料，分析其臨床診治特點，以期提高臨床對 sdpHCC-ICC 的認識。現報告如下。
1 資料與方法
1.1 研究對象
通過四川大學華西醫院信息系統，篩選 2014 年 1 月—2018 年 12 月在四川大學華西醫院行手術治療且術后病理診斷為 sdpHCC-ICC 的患者。本研究經四川大學華西醫院生物醫學倫理委員會審批通過，審批號：2019 年審（119 號）。
1.2 研究方法
收集術后病理診斷為 sdpHCC-ICC 患者的臨床、影像及病理資料，包括性別、年齡、肝炎病史、膽道病史、肝功能狀態、血清甲胎蛋白（alpha-fetoprotein，AFP）、血清糖類抗原 19-9 （carbohydrate antigen 19-9，CA19-9）、異常凝血酶原（prothrombin induced by vitamin K absence-Ⅱ，PIVKA-Ⅱ）、首發癥狀、手術情況、腫瘤數量和大小、腫瘤部位、影像表現及病理表現等。所有患者均通過四川大學華西醫院住院系統、門診系統及電話隨訪的形式進行隨訪，詳細了解患者的診斷、治療經過。
2 結果
2.1 臨床特征
總共篩選出符合 sdpHCC-ICC 診斷的患者 11 例。其中男 10 例，女 1 例；年齡 47～73 歲，中位年齡 55.6 歲。11 例患者中，以定期體檢或其他疾病發現肝臟占位為主（8/11）。11 例患者均無丙型病毒性肝炎病史，而乙型肝炎病毒感染者有 8 例，部分患者具有膽管炎或結石相關病史（4/11）。所有患者肝功能為 Child-Pugh A 級。大部分患者血清 AFP（10/11）及 CA19-9（8/11）升高。5 例患者同時伴有 PIVKA-Ⅱ和 CA19-9 升高，1 例患者 PIVKA-Ⅱ陰性（4 例患者初診時無異常凝血酶原數據）。值得注意的是，AFP 及 CA19-9 同時升高的患者有 8 例，而均陰性的患者僅 1 例。見表 1。
表1
雙原發肝癌患者臨床特征
2.2 影像診斷
本研究中 11 例患者初診時分別行增強 CT 8 例、彩色多普勒超聲 4 例、增強 MRI 3 例、超聲造影 1 例。2 例患者僅發現 1 個病灶，其余患者 CT 或 MRI 可觀察到 2 個或 2 個以上病灶。8 例患者增強 CT 檢查可觀察到增強動脈期病灶明顯強化，門脈或延遲期強化下降表現，其中 1 例患者可觀察到肝右后葉上段病灶呈 HCC 影像表現及肝右后葉下段低密度影可見輕度環狀強化。另外影像學表現包括：1 例患者 CT 增強掃描顯示輕度強化肝內膽管擴張，管壁增厚；1 例患者增強 CT 未見明顯強化，同期行肝臟超聲造影表現為實質期低增強結節；1 例患者腹部 MRI 表現為增強掃描動脈期邊緣環狀強化，門靜脈期及實質期腫塊邊緣持續強化。術前 3 例患者合并肝胃韌帶、門腔間隙淋巴結轉移，1 例患者腹主動脈旁淋巴結轉移。所有患者術前診斷均僅考慮為肝臟占位性疾病（考慮原發性肝癌），未能確診 sdpHCC-ICC。11 例中患者 7 例術前被診斷為肝臟多發占位，考慮 HCC；1 例為原發性肝癌伴肝內多發轉移；2 例術前檢查僅發現孤立病灶考慮 HCC 可能性；1 例考慮 HCC 或膽管細胞癌。
2.3 手術治療
所以患者均行術中彩色多普勒超聲檢查肝臟病灶數量及部位，2 例術前影像僅發現孤立病灶者，術中彩色多普勒超聲發現 2 個或數個病灶。11 例患者根據腫瘤的大小、個數及所在位置涉及的肝段數目，在根治性切除的前提下行手術切除，術后病理證實切緣均陰性。其中 4 例患者行肝葉局部切除術。術后 1 例患者接受索拉非尼治療，2 例患者分別接受了替吉奧或卡培他濱治療。
2.4 病理資料
11 例大體標本均可見 2 個或多個孤立性腫瘤結節，彼此獨立。HCC 病灶分布于肝內各個部位，ICC 病灶 10 例均位于肝右葉。其中 HCC 病灶直徑 0.6～7.0 cm，中位直徑 3.5 cm；ICC 病灶直徑 0.5～4.0 cm，中位直徑 2.1 cm。11 例中，8 例可見肝被膜侵犯，其中 2 例患者兩個結節均可見被膜侵犯，2 例鏡下見有脈管內癌栓，l 例可見周圍神經侵犯，6 例可見結節性肝硬化表現。HCC 病灶中，有 10 例患者均為中高分化；而在 ICC 病灶中，6 例患者為低分化腺癌。見表 2。
表2
雙原發肝癌患者病理特征
免疫組織化學檢查肝細胞抗原（hepatocyte paraffin1，Hep Par-1）、磷脂酰肌醇蛋白聚糖 3（glypican-3，GPC-3）、人精氨酸酶 1（arginase-1，Arg-1）、谷氨酰胺酶（glutaminase，GS）、細胞角蛋白（cytokeratin，CK）19、CK7 結果列于表 3。HCC 和 ICC 結節中 Hep Par-1、GPC-3、CK19、CK7 的表達明顯不同，HCC 結節中均表達 Hep Par-1，而 10 例患者的 ICC 結節中 CK19 陽性并且所有患者均表達 CK7。
表3
免疫組織化學結果（例）
3 討論
原發性肝癌的不同病理類型在發病機制、生物學行為、分子特征、臨床表現、病理組織學形態、治療方法以及預后等方面差異較大[1]。sdpHCC-ICC 是肝癌一種少見的特殊情況，目前發病機制不明，推測可能產生的原因如下：① HCC 和 ICC 分別獨立產生；② HCC 首先出現并轉化為 ICC，反之亦然；③ 肝臟祖細胞發生惡性轉化，分別分化為 HCC 和 ICC[8-10]。在之前的一些報道中，一般將 sdpHCC-ICC 納入為混合型肝癌[5, 11-13]。世界衛生組織 2004 年對混合型肝癌進行了重新分類，將同時發生于肝的獨立 HCC 和膽管癌稱為雙原發癌，排除于混合型肝癌之外。而 sdpHCC-ICC 的發病率較混合型肝癌更低。之前一項回顧性研究報道 sdpHCC-ICC 約占肝癌的 0.25%[14]。美國國立癌癥研究所“監測、流行病學和結果數據庫”統計顯示 sdpHCC-ICC 的發病率遠低于 0.8%[15]。由于 sdpHCC-ICC 臨床表現及 CT 表現不典型，患者的術前診斷率很低，本研究的 11 例患者中，無一例在術前被明確診斷，因此其發病率可能高于目前數據。
在臨床上，sdpHCC-ICC 更多地表現為 HCC 的特點，如患者以男性為主、有肝炎病史、血清 AFP 水平增高、癌周肝組織常呈慢性肝炎或肝硬化，這方面與混合型肝癌相似[16-18]。單純的 HCC 中，男女發病比例約為 2.3∶1[19]。而在單純的 ICC 中，既往研究認為其具有一定的性別差異，女性多于男性，約占 3/5[20]。而在雙原發癌中，男女比例又存在不同。本研究中，男性 10 例，而女性僅有 1 例。同樣的，最近 2 篇報道 sdpHCC-ICC 的文章中，男性分別占 80%（28/35）及 69%（18/26）[14, 21]。這可能提示著 sdpHCC-ICC 在男性發病率高于女性。在我國，HCC 的高危人群主要為乙型肝炎病毒和/或丙型肝炎病毒感染[1]。同時，年齡 40 歲以上的男性風險較大[22]。而 ICC 多伴有肝內膽管結石、膽管炎等相關疾病[23-24]。在我們的研究中，乙型肝炎病毒的感染很常見，11 例患者中有 8 例患者既往或診斷是有乙型肝炎病毒感染，但均無丙型肝炎病毒感染病史，可能由于病例較少所致。另外 3 例患者同時具有膽管炎或膽管結石病史。并且目前普遍認為如肝硬化、慢性乙型和丙型肝炎病毒感染同樣也是 ICC 的危險因素[25]。因此，肝炎及膽道疾病可能是 sdpHCC-ICC 的重要影響因素。
HCC 及 ICC 的臨床表現均不具有特異性，僅有少數患者會出現乏力、納差等不適，無法根據臨床表現明確診斷。本研究中 11 例患者僅有 3 例患者因出現肝臟病灶相關癥狀就診，無一例術前明確診斷。AFP 和 CA19-9 通常分別作為 HCC 和 ICC 的腫瘤標志物[1, 25]。10 例患者 AFP 增高，8 例 CA19-9 升高，兩者同時升高占 8/11。而對于單純的 HCC，CA19-9 診斷的價值很低[26-27]。這可能是雙原發肝癌的重要特征，可以有助于提示臨床醫生雙原發肝癌的可能性。但由于混合型肝癌也同時具備 HCC 和肝內細胞癌成分，也可以觀察到兩種腫瘤標志物升高的表現[17-18]，需要借助影像學檢查幫助進一步診斷。
典型的 HCC 影像表現為增強動脈期病灶明顯強化，門脈或延遲期強化下降，呈“快進快出”強化方式[1]。而典型的 ICC 影像表現為在 CT 掃描中，平掃階段的低密度腫塊，邊緣不規則，動脈期的周緣強化，門靜脈期和延遲階段中心強化明顯，對比劑不會在靜脈期快速滑落，呈現“慢進慢出”的征像[23, 25]。Sanada 等[17]發現混合細胞癌特異性 CT 表現為同一腫瘤病灶中一個區域早期強化，一個區域晚期輕度延遲強化。同樣，Gera 等[18]認為混合型肝癌可以在不同程度上顯示 HCC 和 ICC 兩種典型影像表現。sdpHCC-ICC 為肝臟內同時出現單純的 HCC 和 ICC 病灶，因此肝臟背景內不同的病灶應分別表現為 HCC 及 ICC 影像征象。另外，膽管細胞癌肝臟左葉多見，經淋巴結轉移率高，合并肝門/腹膜后淋巴結轉移可達 35.5%～43.0%[28]。在我們的研究中，整體以 HCC 典型影像表現為主，容易漏診肝內膽管細胞癌。8 例患者表現了典型 HCC 影像學表現，僅 1 例患者同時存在 HCC 及 ICC 影像學表現，然而該患者 AFP 稍高于正常上限，同時 CA19-9 陰性，術前未能診斷。而另外 7 例患者僅觀察到 HCC 影像學表現的患者中，6 例患者伴有 AFP 及 CA19-9 同時升高。本研究所有患者均行手術切除，而如果對于不可手術的此類患者應進一步完善病理檢查。2 例術前僅發現孤立病灶的患者，均通過術中彩色多普勒超聲發現其他病灶，且其未發現病灶直徑小于 1 cm，因此容易遺漏。既往研究認為，MRI 是診斷肝內膽管細胞癌的最佳非侵入性成像選擇[29]，另外部分研究認為，CT 聯合 MRI 可以提高 ICC 的術前診斷率[30-31]。因此，對于具有 AFP 及 CA19-9 同時升高、腹腔淋巴結轉移等表現的患者，應警惕雙原發肝癌的可能，需結合多種影像學檢查手段以提高對 sdpHCC-ICC 的術前診斷。
由于淋巴結擴散是 ICC 患者常見的轉移方式[23, 28, 32]。因此，可以認為 sdpHCC-ICC 患者的淋巴結取樣和陽性淋巴結清除與 ICC 同樣重要。而且由于淋巴結轉移的發生率低，HCC 手術通常只需要切除肝臟腫瘤[33-34]，而 ICC 的存在使淋巴結清掃成為必需。建議更廣泛地使用術中冷凍活檢，特別是對于術前及術中考慮不典型的 HCC 病變，用于 sdpHCC-ICC 的診斷和治療。作為 sdpHCC-ICC 明確診斷的依據，HCC 和 ICC 成分分別位于不同的腫瘤病灶，互相獨立，鏡下形態不同并聯合免疫組織化學后較易于區分。根據病理學免疫組織化學檢查的共識，Hep Par-1 和 GPC-3 是 HCC 的可靠標志物，而 CK19 及 CK7 是區分 ICC 和 HCC 的有價值的標志物[1, 35-36]。
多學科綜合治療協作組通過多學科的協同診斷與治療，最大限度地發揮各個學科的專業優勢，使患者獲益最大化。在我們的研究中，所有患者均有手術指征，可行根治性切除。但許多患者診斷時分期較晚，無法根治性切除，建議此類患者參加包含肝膽外科、腫瘤科、影像科、病理科等在內的多學科討論，這將是目前最佳的選擇方案，對 sdpHCC-ICC 診治必將取得較大進展。
總之，sdpHCC-ICC 是一種非常罕見的原發性肝癌形式，確診依賴病理分析，臨床影像表現不典型，肝炎、膽道病史及血清 AFP 及 CA19-9 同時升高等臨床表現具有一定提示作用，但術前診斷仍困難，需結合多種檢查手段及多學科綜合考慮。
原發性肝癌的病理類型主要是肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC），占 85%～90%[1]；肝內膽管癌（intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC）發病率僅次于 HCC，約占原發性肝癌的 12%[2]；另外還有少數的 HCC-ICC 混合型肝癌，既往報道占原發性肝癌的比例為 0.4%～14.2%[3-4]。1949 年，Allen 等[5]首次將 HCC-ICC 混合型分為 3 種亞型：A 型，分離的 HCC 和 ICC 結節；B 型，鄰近的 HCC 和 ICC 結節，但隨著生長有可能混雜；C 型，單獨的包塊包括了 HCC 和 ICC 成分。其中 A 型稱之為同時性肝細胞癌和肝內膽管癌雙原發癌（synchronous double primary hepatocellular carcinoma and intrahepatic cholangiocarcinoma，sdpHCC-ICC）[6-7]。sdpHCC-ICC 臨床罕見，術前診斷困難，部分患者就診時病情較晚或實行其他局部治療方式而未行手術治療導致未行病理診斷，影響后續治療。因此我們回顧了我院 2014 年 1 月—2018 年 12 月行手術切除并經病理證實為 sdpHCC-ICC 患者的臨床病史、影像及病理資料，分析其臨床診治特點，以期提高臨床對 sdpHCC-ICC 的認識。現報告如下。
1 資料與方法
1.1 研究對象
通過四川大學華西醫院信息系統，篩選 2014 年 1 月—2018 年 12 月在四川大學華西醫院行手術治療且術后病理診斷為 sdpHCC-ICC 的患者。本研究經四川大學華西醫院生物醫學倫理委員會審批通過，審批號：2019 年審（119 號）。
1.2 研究方法
收集術后病理診斷為 sdpHCC-ICC 患者的臨床、影像及病理資料，包括性別、年齡、肝炎病史、膽道病史、肝功能狀態、血清甲胎蛋白（alpha-fetoprotein，AFP）、血清糖類抗原 19-9 （carbohydrate antigen 19-9，CA19-9）、異常凝血酶原（prothrombin induced by vitamin K absence-Ⅱ，PIVKA-Ⅱ）、首發癥狀、手術情況、腫瘤數量和大小、腫瘤部位、影像表現及病理表現等。所有患者均通過四川大學華西醫院住院系統、門診系統及電話隨訪的形式進行隨訪，詳細了解患者的診斷、治療經過。
2 結果
2.1 臨床特征
總共篩選出符合 sdpHCC-ICC 診斷的患者 11 例。其中男 10 例，女 1 例；年齡 47～73 歲，中位年齡 55.6 歲。11 例患者中，以定期體檢或其他疾病發現肝臟占位為主（8/11）。11 例患者均無丙型病毒性肝炎病史，而乙型肝炎病毒感染者有 8 例，部分患者具有膽管炎或結石相關病史（4/11）。所有患者肝功能為 Child-Pugh A 級。大部分患者血清 AFP（10/11）及 CA19-9（8/11）升高。5 例患者同時伴有 PIVKA-Ⅱ和 CA19-9 升高，1 例患者 PIVKA-Ⅱ陰性（4 例患者初診時無異常凝血酶原數據）。值得注意的是，AFP 及 CA19-9 同時升高的患者有 8 例，而均陰性的患者僅 1 例。見表 1。
表1
雙原發肝癌患者臨床特征
2.2 影像診斷
本研究中 11 例患者初診時分別行增強 CT 8 例、彩色多普勒超聲 4 例、增強 MRI 3 例、超聲造影 1 例。2 例患者僅發現 1 個病灶，其余患者 CT 或 MRI 可觀察到 2 個或 2 個以上病灶。8 例患者增強 CT 檢查可觀察到增強動脈期病灶明顯強化，門脈或延遲期強化下降表現，其中 1 例患者可觀察到肝右后葉上段病灶呈 HCC 影像表現及肝右后葉下段低密度影可見輕度環狀強化。另外影像學表現包括：1 例患者 CT 增強掃描顯示輕度強化肝內膽管擴張，管壁增厚；1 例患者增強 CT 未見明顯強化，同期行肝臟超聲造影表現為實質期低增強結節；1 例患者腹部 MRI 表現為增強掃描動脈期邊緣環狀強化，門靜脈期及實質期腫塊邊緣持續強化。術前 3 例患者合并肝胃韌帶、門腔間隙淋巴結轉移，1 例患者腹主動脈旁淋巴結轉移。所有患者術前診斷均僅考慮為肝臟占位性疾病（考慮原發性肝癌），未能確診 sdpHCC-ICC。11 例中患者 7 例術前被診斷為肝臟多發占位，考慮 HCC；1 例為原發性肝癌伴肝內多發轉移；2 例術前檢查僅發現孤立病灶考慮 HCC 可能性；1 例考慮 HCC 或膽管細胞癌。
2.3 手術治療
所以患者均行術中彩色多普勒超聲檢查肝臟病灶數量及部位，2 例術前影像僅發現孤立病灶者，術中彩色多普勒超聲發現 2 個或數個病灶。11 例患者根據腫瘤的大小、個數及所在位置涉及的肝段數目，在根治性切除的前提下行手術切除，術后病理證實切緣均陰性。其中 4 例患者行肝葉局部切除術。術后 1 例患者接受索拉非尼治療，2 例患者分別接受了替吉奧或卡培他濱治療。
2.4 病理資料
11 例大體標本均可見 2 個或多個孤立性腫瘤結節，彼此獨立。HCC 病灶分布于肝內各個部位，ICC 病灶 10 例均位于肝右葉。其中 HCC 病灶直徑 0.6～7.0 cm，中位直徑 3.5 cm；ICC 病灶直徑 0.5～4.0 cm，中位直徑 2.1 cm。11 例中，8 例可見肝被膜侵犯，其中 2 例患者兩個結節均可見被膜侵犯，2 例鏡下見有脈管內癌栓，l 例可見周圍神經侵犯，6 例可見結節性肝硬化表現。HCC 病灶中，有 10 例患者均為中高分化；而在 ICC 病灶中，6 例患者為低分化腺癌。見表 2。
表2
雙原發肝癌患者病理特征
免疫組織化學檢查肝細胞抗原（hepatocyte paraffin1，Hep Par-1）、磷脂酰肌醇蛋白聚糖 3（glypican-3，GPC-3）、人精氨酸酶 1（arginase-1，Arg-1）、谷氨酰胺酶（glutaminase，GS）、細胞角蛋白（cytokeratin，CK）19、CK7 結果列于表 3。HCC 和 ICC 結節中 Hep Par-1、GPC-3、CK19、CK7 的表達明顯不同，HCC 結節中均表達 Hep Par-1，而 10 例患者的 ICC 結節中 CK19 陽性并且所有患者均表達 CK7。
表3
免疫組織化學結果（例）
3 討論
原發性肝癌的不同病理類型在發病機制、生物學行為、分子特征、臨床表現、病理組織學形態、治療方法以及預后等方面差異較大[1]。sdpHCC-ICC 是肝癌一種少見的特殊情況，目前發病機制不明，推測可能產生的原因如下：① HCC 和 ICC 分別獨立產生；② HCC 首先出現并轉化為 ICC，反之亦然；③ 肝臟祖細胞發生惡性轉化，分別分化為 HCC 和 ICC[8-10]。在之前的一些報道中，一般將 sdpHCC-ICC 納入為混合型肝癌[5, 11-13]。世界衛生組織 2004 年對混合型肝癌進行了重新分類，將同時發生于肝的獨立 HCC 和膽管癌稱為雙原發癌，排除于混合型肝癌之外。而 sdpHCC-ICC 的發病率較混合型肝癌更低。之前一項回顧性研究報道 sdpHCC-ICC 約占肝癌的 0.25%[14]。美國國立癌癥研究所“監測、流行病學和結果數據庫”統計顯示 sdpHCC-ICC 的發病率遠低于 0.8%[15]。由于 sdpHCC-ICC 臨床表現及 CT 表現不典型，患者的術前診斷率很低，本研究的 11 例患者中，無一例在術前被明確診斷，因此其發病率可能高于目前數據。
在臨床上，sdpHCC-ICC 更多地表現為 HCC 的特點，如患者以男性為主、有肝炎病史、血清 AFP 水平增高、癌周肝組織常呈慢性肝炎或肝硬化，這方面與混合型肝癌相似[16-18]。單純的 HCC 中，男女發病比例約為 2.3∶1[19]。而在單純的 ICC 中，既往研究認為其具有一定的性別差異，女性多于男性，約占 3/5[20]。而在雙原發癌中，男女比例又存在不同。本研究中，男性 10 例，而女性僅有 1 例。同樣的，最近 2 篇報道 sdpHCC-ICC 的文章中，男性分別占 80%（28/35）及 69%（18/26）[14, 21]。這可能提示著 sdpHCC-ICC 在男性發病率高于女性。在我國，HCC 的高危人群主要為乙型肝炎病毒和/或丙型肝炎病毒感染[1]。同時，年齡 40 歲以上的男性風險較大[22]。而 ICC 多伴有肝內膽管結石、膽管炎等相關疾病[23-24]。在我們的研究中，乙型肝炎病毒的感染很常見，11 例患者中有 8 例患者既往或診斷是有乙型肝炎病毒感染，但均無丙型肝炎病毒感染病史，可能由于病例較少所致。另外 3 例患者同時具有膽管炎或膽管結石病史。并且目前普遍認為如肝硬化、慢性乙型和丙型肝炎病毒感染同樣也是 ICC 的危險因素[25]。因此，肝炎及膽道疾病可能是 sdpHCC-ICC 的重要影響因素。
HCC 及 ICC 的臨床表現均不具有特異性，僅有少數患者會出現乏力、納差等不適，無法根據臨床表現明確診斷。本研究中 11 例患者僅有 3 例患者因出現肝臟病灶相關癥狀就診，無一例術前明確診斷。AFP 和 CA19-9 通常分別作為 HCC 和 ICC 的腫瘤標志物[1, 25]。10 例患者 AFP 增高，8 例 CA19-9 升高，兩者同時升高占 8/11。而對于單純的 HCC，CA19-9 診斷的價值很低[26-27]。這可能是雙原發肝癌的重要特征，可以有助于提示臨床醫生雙原發肝癌的可能性。但由于混合型肝癌也同時具備 HCC 和肝內細胞癌成分，也可以觀察到兩種腫瘤標志物升高的表現[17-18]，需要借助影像學檢查幫助進一步診斷。
典型的 HCC 影像表現為增強動脈期病灶明顯強化，門脈或延遲期強化下降，呈“快進快出”強化方式[1]。而典型的 ICC 影像表現為在 CT 掃描中，平掃階段的低密度腫塊，邊緣不規則，動脈期的周緣強化，門靜脈期和延遲階段中心強化明顯，對比劑不會在靜脈期快速滑落，呈現“慢進慢出”的征像[23, 25]。Sanada 等[17]發現混合細胞癌特異性 CT 表現為同一腫瘤病灶中一個區域早期強化，一個區域晚期輕度延遲強化。同樣，Gera 等[18]認為混合型肝癌可以在不同程度上顯示 HCC 和 ICC 兩種典型影像表現。sdpHCC-ICC 為肝臟內同時出現單純的 HCC 和 ICC 病灶，因此肝臟背景內不同的病灶應分別表現為 HCC 及 ICC 影像征象。另外，膽管細胞癌肝臟左葉多見，經淋巴結轉移率高，合并肝門/腹膜后淋巴結轉移可達 35.5%～43.0%[28]。在我們的研究中，整體以 HCC 典型影像表現為主，容易漏診肝內膽管細胞癌。8 例患者表現了典型 HCC 影像學表現，僅 1 例患者同時存在 HCC 及 ICC 影像學表現，然而該患者 AFP 稍高于正常上限，同時 CA19-9 陰性，術前未能診斷。而另外 7 例患者僅觀察到 HCC 影像學表現的患者中，6 例患者伴有 AFP 及 CA19-9 同時升高。本研究所有患者均行手術切除，而如果對于不可手術的此類患者應進一步完善病理檢查。2 例術前僅發現孤立病灶的患者，均通過術中彩色多普勒超聲發現其他病灶，且其未發現病灶直徑小于 1 cm，因此容易遺漏。既往研究認為，MRI 是診斷肝內膽管細胞癌的最佳非侵入性成像選擇[29]，另外部分研究認為，CT 聯合 MRI 可以提高 ICC 的術前診斷率[30-31]。因此，對于具有 AFP 及 CA19-9 同時升高、腹腔淋巴結轉移等表現的患者，應警惕雙原發肝癌的可能，需結合多種影像學檢查手段以提高對 sdpHCC-ICC 的術前診斷。
由于淋巴結擴散是 ICC 患者常見的轉移方式[23, 28, 32]。因此，可以認為 sdpHCC-ICC 患者的淋巴結取樣和陽性淋巴結清除與 ICC 同樣重要。而且由于淋巴結轉移的發生率低，HCC 手術通常只需要切除肝臟腫瘤[33-34]，而 ICC 的存在使淋巴結清掃成為必需。建議更廣泛地使用術中冷凍活檢，特別是對于術前及術中考慮不典型的 HCC 病變，用于 sdpHCC-ICC 的診斷和治療。作為 sdpHCC-ICC 明確診斷的依據，HCC 和 ICC 成分分別位于不同的腫瘤病灶，互相獨立，鏡下形態不同并聯合免疫組織化學后較易于區分。根據病理學免疫組織化學檢查的共識，Hep Par-1 和 GPC-3 是 HCC 的可靠標志物，而 CK19 及 CK7 是區分 ICC 和 HCC 的有價值的標志物[1, 35-36]。
多學科綜合治療協作組通過多學科的協同診斷與治療，最大限度地發揮各個學科的專業優勢，使患者獲益最大化。在我們的研究中，所有患者均有手術指征，可行根治性切除。但許多患者診斷時分期較晚，無法根治性切除，建議此類患者參加包含肝膽外科、腫瘤科、影像科、病理科等在內的多學科討論，這將是目前最佳的選擇方案，對 sdpHCC-ICC 診治必將取得較大進展。
總之，sdpHCC-ICC 是一種非常罕見的原發性肝癌形式，確診依賴病理分析，臨床影像表現不典型，肝炎、膽道病史及血清 AFP 及 CA19-9 同時升高等臨床表現具有一定提示作用，但術前診斷仍困難，需結合多種檢查手段及多學科綜合考慮。
