病例介紹　患者 1，男，35 歲，體重 65 kg，體力狀況（Performance Status，PS）評分 1 分，2017 年 7 月出現惡心嘔吐伴腹痛。2017 年 10 月 31 日行全胃切除+胰十二指腸切除術+脾切除術+膽囊切除術。術后病理報告示：胃低分化腺癌，T_4bN_2bM_1b，ⅣB 期。術后腹腔熱灌注化療（奧沙利鉑+氟尿嘧啶）1 個療程，SOX 方案（奧沙利鉑+替吉奧）化療 8 個療程。2018 年 6 月 6 日復查 CT 示腫瘤復發。2018 年 9 月 6 日予靜脈滴注納武單抗 200 mg。2018 年 9 月 8 日開始口服卡培他濱片 1.5 g、2 次/d，第 1～7 天，每 2 周 1 個療程。2018 年 9 月 14 日查肌酐 743 μmol/L，考慮急性腎衰竭，予血液透析等處理后，病情仍逐漸加重。2018 年 10 月 14 日肌酐 909 μmol/L、肌鈣蛋白 T 0.025 ng/mL、B 型鈉尿肽前體 184.6 pg/mL，考慮急性心力衰竭（acute heart failure，AHF）。2018 年 11 月 26 日因 AHF、急性腎衰竭死亡。

患者 2，女，66 歲，體重 46.5 kg，PS 評分 2 分，2018 年 6 月出現肉眼血尿，伴右側腰痛。2018 年 8 月 29 日病理活檢示：（右腎）小細胞惡性腫瘤。2018 年 9 月 14 日查患者肌酸激酶（creatine kinase，CK）、肌酸激酶同工酶（creatine kinase isoenzyme-MB，CK-MB）、肌鈣蛋白 I（cardiac troponin I，cTnI）、肌紅蛋白（myoglobin，Mb）等指標正常。心電圖：竇性心律，室性早搏。心臟彩色多普勒超聲（彩超）示：左心室舒張功能降低，射血分數（ejection fraction，EF）70%。2018 年 9 月 15 日予靜脈滴注納武單抗 140 mg。2018 年 9 月 15 日用藥后患者開始出現全血細胞進行性下降。多次予輸血治療，但全血細胞降低無明顯改善。2018 年 11 月 1 日起患者 B 型鈉尿肽（brain natriuretic peptide，BNP）、CK、CK-MB、cTnI 進行性升高。心電圖提示心肌損傷。2018 年 11 月 7 日床邊心臟彩超示：左心室收縮功能正常，EF 估為 60%。后予激素沖擊療法，病情仍進展惡化。2018 年 11 月 11 日因呼吸衰竭死亡。

患者 3，男，69 歲，體重 68 kg，PS 評分 1 分，Child-Pugh 分級 A 級，2017 年 10 月 30 日體檢查上腹部 MRI 示：肝右葉肝癌。2017 年 11 月 9 日行肝癌切除術，術后病理報告示：中等分化肝細胞肝癌。2017 年 12 月 29 日行肝動脈化療栓塞術。2018 年 6 月 6 日肝右葉腫瘤復發。2018 年 8 月 26 日查 CK、CK-MB、天冬氨酸轉氨酶（aspartate aminotransferase，AST）、丙氨酸轉氨酶（alanine aminotransferase，ALT）、肌酐、膽紅素、心電圖及胸部 X 線片正常。2018 年 8 月 29 日予靜脈滴注納武單抗 200 mg。2018 年 8 月 30 日開始口服甲磺酸阿帕替尼片 500 mg、1 次/d。2018 年 8 月 31 日起患者白細胞、血小板出現進行下降。予升白處理后，白細胞短暫升高后又再次下降。2018 年 9 月 8 日患者出現氣促，雙下肢水腫，查 AST 155 U/L、ALT 94 U/L、血漿 D-二聚體 50.98 mg/L、活化部分凝血活酶時間 49.7 s、BNP 787.5 pg/mL、乳酸 6.10 mmol/L；2018 年 9 月 9 日 cTnI 0.428 ng/mL、Mb 360.8 ng/mL、總膽紅素 51.2 μmol/L、肌酐 252 μmol/L，胸部 X 線片：左下肺少許炎癥。2018 年 9 月 11 日復查胸部 X 線片：雙肺多發滲出灶，雙側胸腔少量積液。考慮患者出現心功能、肺功能、肝功能、腎功能及血液系統嚴重受損。經過積極抗感染、輸血、擴容升壓、連續性腎臟替代療法清除炎癥因子等處理，患者病情仍快速加重，于 2018 年 9 月 11 日因多器官功能衰竭死亡。

討論　納武單抗是針對程序性細胞死亡蛋白-1（programmed cell death protein 1，PD-1）的單克隆抗體，通過阻斷 PD-1 信號通路從而解除腫瘤細胞的免疫逃逸。由于 PD-1 配體 PD-L1 在廣泛分布于實質細胞、腫瘤細胞及病毒感染細胞等^[1-2]，所以納武單抗導致的免疫相關毒性（immune-related adverse events，irAE）可以發生于絕大部分組織器官。其 3～4 級 irAE 發生率<22%^[3]。

3 例患者均為首次接受納武單抗治療，且用藥前一般狀態良好，均無心肺等重要器官功能障礙，但用藥后均在短期內心肺腎及血液系統等器官出現嚴重 irAE，并導致死亡。其中，患者 1 納武單抗聯合卡培他濱用藥后 8 d 出現急性腎衰竭，38 d 后出現 AHF，81 d 后死亡；患者 2 納武單抗用藥后即出現全血細胞減少，47 d 后出現嚴重心肌炎，57 d 后死亡；患者 3 納武單抗聯合甲磺酸阿帕替尼治療，用藥后即出現白細胞、血小板進行性下降，10 d 后即出現肺炎、肝炎、心肌炎及腎炎等多器官功能損害，13 d 后死亡。

PD-1 抑制劑導致的腎 irAE 非常罕見，發生率<2%^[4]，中位時間為 3～10 個月^[4]。納武單抗等免疫檢查點抑制劑相關的心肌炎發生率為 1.114%^[5]，中位時間為 27 d，病死率高達 46%^[6]。納武單抗等 PD-1 抗體引起的血液不良反應罕見，發生率低于 5%^[7-8]，能引起嚴重的白細胞^[9]、血小板^[10]、紅細胞^[11]及全血細胞減少^[12]導致死亡。PD-1 抑制劑治療相關的嚴重肺炎發生率為 1.1%^[13]，是導致免疫檢查點抑制劑相關死亡的最主要原因之一^[14]。大于 50% 的肺炎患者會合并肝炎、腎炎及貧血等其他器官 irAE。PD-1 抑制劑導致的肝炎發生率約為 5%，通常表現為 AST 或 ALT 升高，伴或不伴膽紅素升高，中位時間為 6～14 周^[15]。

3 例患者都出現肌鈣蛋白、Mb、CK、CK-MB、BNP 升高，且 Mb 最早出現升高。患者 2 和患者 3 用藥后即出現血細胞進行性下降。患者 1 和患者 3 用藥后短期內即出現肌酐升高，腎功能損害。3 例患者中，除患者 1 抗核抗體陽性外，其余補體 3、補體 4、循環免疫復合物等抗可溶性抗原抗體抗體譜、自身免疫功能 5 項及體液免疫功能 6 項均無異常。

嚴重 irAE 進展快，無明顯先兆癥狀表現，目前臨床常用的免疫功能指標尚無法準確預測 irAE 的發生發展。嚴重 irAE 涉及器官越多、器官越重要、對癥及替代治療方法越缺乏，患者預后越差且用藥前無明顯基礎病變器官也能發生嚴重 irAE。對于 irAE 早期識別診斷極為困難，尤其是存在基礎疾病的患者，而未能及時識別和處理又會嚴重影響患者的預后^[16]。所以需要十分警惕嚴重 irAE 的發生。irAE 的處理主要依賴糖皮質激素和其他免疫調節藥物，如英夫利昔單抗、維多珠單抗、環磷酰胺、丙種球蛋白等。同時根據 irAE 嚴重程度調整免疫檢查點抑制劑的使用^[16]。其中，根據 irAE 的嚴重程度可以分為 4 個等級，1 級不需要使用糖皮質激素治療，可以繼續免疫治療。2 級可以口服或靜脈給予潑尼松 0.5～1.0 mg/（kg·d）治療。治療 2～3 d 后，若癥狀無改善，則增加糖皮質激素用量至 2 mg/（kg·d）。應用糖皮質激素治療時，可以繼續免疫治療。3 級時，潑尼松起始用量為 1～2 mg/（kg·d），暫停免疫治療并觀察 4～6 周，若癥狀無改善則停止免疫療法。若治療 2～3 d 后，癥狀無改善，則需要增加或更換免疫抑制劑。4 級需要終止免疫療法，并予糖皮質激素、英利昔單抗等免疫抑制劑治療。使用糖皮質激素時，需要輔助使用質子泵抑制劑保護胃腸道及相應的支持治療。當癥狀改善至≤1 級 irAE，予糖皮質激素維持治療 4～6 周。值得注意的是，免疫抑制劑使用超過 3 周，需要預防卡氏肺囊蟲肺炎^[16]。目前還沒有明確的方法預測免疫治療的療效和毒性，但腸道菌群的作用是一個熱點。未來還需繼續尋找合適的方法篩選出發生嚴重 irAE 的高風險人群，保證臨床用藥的安全。

病例介紹　患者 1，男，35 歲，體重 65 kg，體力狀況（Performance Status，PS）評分 1 分，2017 年 7 月出現惡心嘔吐伴腹痛。2017 年 10 月 31 日行全胃切除+胰十二指腸切除術+脾切除術+膽囊切除術。術后病理報告示：胃低分化腺癌，T_4bN_2bM_1b，ⅣB 期。術后腹腔熱灌注化療（奧沙利鉑+氟尿嘧啶）1 個療程，SOX 方案（奧沙利鉑+替吉奧）化療 8 個療程。2018 年 6 月 6 日復查 CT 示腫瘤復發。2018 年 9 月 6 日予靜脈滴注納武單抗 200 mg。2018 年 9 月 8 日開始口服卡培他濱片 1.5 g、2 次/d，第 1～7 天，每 2 周 1 個療程。2018 年 9 月 14 日查肌酐 743 μmol/L，考慮急性腎衰竭，予血液透析等處理后，病情仍逐漸加重。2018 年 10 月 14 日肌酐 909 μmol/L、肌鈣蛋白 T 0.025 ng/mL、B 型鈉尿肽前體 184.6 pg/mL，考慮急性心力衰竭（acute heart failure，AHF）。2018 年 11 月 26 日因 AHF、急性腎衰竭死亡。

患者 2，女，66 歲，體重 46.5 kg，PS 評分 2 分，2018 年 6 月出現肉眼血尿，伴右側腰痛。2018 年 8 月 29 日病理活檢示：（右腎）小細胞惡性腫瘤。2018 年 9 月 14 日查患者肌酸激酶（creatine kinase，CK）、肌酸激酶同工酶（creatine kinase isoenzyme-MB，CK-MB）、肌鈣蛋白 I（cardiac troponin I，cTnI）、肌紅蛋白（myoglobin，Mb）等指標正常。心電圖：竇性心律，室性早搏。心臟彩色多普勒超聲（彩超）示：左心室舒張功能降低，射血分數（ejection fraction，EF）70%。2018 年 9 月 15 日予靜脈滴注納武單抗 140 mg。2018 年 9 月 15 日用藥后患者開始出現全血細胞進行性下降。多次予輸血治療，但全血細胞降低無明顯改善。2018 年 11 月 1 日起患者 B 型鈉尿肽（brain natriuretic peptide，BNP）、CK、CK-MB、cTnI 進行性升高。心電圖提示心肌損傷。2018 年 11 月 7 日床邊心臟彩超示：左心室收縮功能正常，EF 估為 60%。后予激素沖擊療法，病情仍進展惡化。2018 年 11 月 11 日因呼吸衰竭死亡。

患者 3，男，69 歲，體重 68 kg，PS 評分 1 分，Child-Pugh 分級 A 級，2017 年 10 月 30 日體檢查上腹部 MRI 示：肝右葉肝癌。2017 年 11 月 9 日行肝癌切除術，術后病理報告示：中等分化肝細胞肝癌。2017 年 12 月 29 日行肝動脈化療栓塞術。2018 年 6 月 6 日肝右葉腫瘤復發。2018 年 8 月 26 日查 CK、CK-MB、天冬氨酸轉氨酶（aspartate aminotransferase，AST）、丙氨酸轉氨酶（alanine aminotransferase，ALT）、肌酐、膽紅素、心電圖及胸部 X 線片正常。2018 年 8 月 29 日予靜脈滴注納武單抗 200 mg。2018 年 8 月 30 日開始口服甲磺酸阿帕替尼片 500 mg、1 次/d。2018 年 8 月 31 日起患者白細胞、血小板出現進行下降。予升白處理后，白細胞短暫升高后又再次下降。2018 年 9 月 8 日患者出現氣促，雙下肢水腫，查 AST 155 U/L、ALT 94 U/L、血漿 D-二聚體 50.98 mg/L、活化部分凝血活酶時間 49.7 s、BNP 787.5 pg/mL、乳酸 6.10 mmol/L；2018 年 9 月 9 日 cTnI 0.428 ng/mL、Mb 360.8 ng/mL、總膽紅素 51.2 μmol/L、肌酐 252 μmol/L，胸部 X 線片：左下肺少許炎癥。2018 年 9 月 11 日復查胸部 X 線片：雙肺多發滲出灶，雙側胸腔少量積液。考慮患者出現心功能、肺功能、肝功能、腎功能及血液系統嚴重受損。經過積極抗感染、輸血、擴容升壓、連續性腎臟替代療法清除炎癥因子等處理，患者病情仍快速加重，于 2018 年 9 月 11 日因多器官功能衰竭死亡。

討論　納武單抗是針對程序性細胞死亡蛋白-1（programmed cell death protein 1，PD-1）的單克隆抗體，通過阻斷 PD-1 信號通路從而解除腫瘤細胞的免疫逃逸。由于 PD-1 配體 PD-L1 在廣泛分布于實質細胞、腫瘤細胞及病毒感染細胞等^[1-2]，所以納武單抗導致的免疫相關毒性（immune-related adverse events，irAE）可以發生于絕大部分組織器官。其 3～4 級 irAE 發生率<22%^[3]。

3 例患者均為首次接受納武單抗治療，且用藥前一般狀態良好，均無心肺等重要器官功能障礙，但用藥后均在短期內心肺腎及血液系統等器官出現嚴重 irAE，并導致死亡。其中，患者 1 納武單抗聯合卡培他濱用藥后 8 d 出現急性腎衰竭，38 d 后出現 AHF，81 d 后死亡；患者 2 納武單抗用藥后即出現全血細胞減少，47 d 后出現嚴重心肌炎，57 d 后死亡；患者 3 納武單抗聯合甲磺酸阿帕替尼治療，用藥后即出現白細胞、血小板進行性下降，10 d 后即出現肺炎、肝炎、心肌炎及腎炎等多器官功能損害，13 d 后死亡。

PD-1 抑制劑導致的腎 irAE 非常罕見，發生率<2%^[4]，中位時間為 3～10 個月^[4]。納武單抗等免疫檢查點抑制劑相關的心肌炎發生率為 1.114%^[5]，中位時間為 27 d，病死率高達 46%^[6]。納武單抗等 PD-1 抗體引起的血液不良反應罕見，發生率低于 5%^[7-8]，能引起嚴重的白細胞^[9]、血小板^[10]、紅細胞^[11]及全血細胞減少^[12]導致死亡。PD-1 抑制劑治療相關的嚴重肺炎發生率為 1.1%^[13]，是導致免疫檢查點抑制劑相關死亡的最主要原因之一^[14]。大于 50% 的肺炎患者會合并肝炎、腎炎及貧血等其他器官 irAE。PD-1 抑制劑導致的肝炎發生率約為 5%，通常表現為 AST 或 ALT 升高，伴或不伴膽紅素升高，中位時間為 6～14 周^[15]。

3 例患者都出現肌鈣蛋白、Mb、CK、CK-MB、BNP 升高，且 Mb 最早出現升高。患者 2 和患者 3 用藥后即出現血細胞進行性下降。患者 1 和患者 3 用藥后短期內即出現肌酐升高，腎功能損害。3 例患者中，除患者 1 抗核抗體陽性外，其余補體 3、補體 4、循環免疫復合物等抗可溶性抗原抗體抗體譜、自身免疫功能 5 項及體液免疫功能 6 項均無異常。

嚴重 irAE 進展快，無明顯先兆癥狀表現，目前臨床常用的免疫功能指標尚無法準確預測 irAE 的發生發展。嚴重 irAE 涉及器官越多、器官越重要、對癥及替代治療方法越缺乏，患者預后越差且用藥前無明顯基礎病變器官也能發生嚴重 irAE。對于 irAE 早期識別診斷極為困難，尤其是存在基礎疾病的患者，而未能及時識別和處理又會嚴重影響患者的預后^[16]。所以需要十分警惕嚴重 irAE 的發生。irAE 的處理主要依賴糖皮質激素和其他免疫調節藥物，如英夫利昔單抗、維多珠單抗、環磷酰胺、丙種球蛋白等。同時根據 irAE 嚴重程度調整免疫檢查點抑制劑的使用^[16]。其中，根據 irAE 的嚴重程度可以分為 4 個等級，1 級不需要使用糖皮質激素治療，可以繼續免疫治療。2 級可以口服或靜脈給予潑尼松 0.5～1.0 mg/（kg·d）治療。治療 2～3 d 后，若癥狀無改善，則增加糖皮質激素用量至 2 mg/（kg·d）。應用糖皮質激素治療時，可以繼續免疫治療。3 級時，潑尼松起始用量為 1～2 mg/（kg·d），暫停免疫治療并觀察 4～6 周，若癥狀無改善則停止免疫療法。若治療 2～3 d 后，癥狀無改善，則需要增加或更換免疫抑制劑。4 級需要終止免疫療法，并予糖皮質激素、英利昔單抗等免疫抑制劑治療。使用糖皮質激素時，需要輔助使用質子泵抑制劑保護胃腸道及相應的支持治療。當癥狀改善至≤1 級 irAE，予糖皮質激素維持治療 4～6 周。值得注意的是，免疫抑制劑使用超過 3 周，需要預防卡氏肺囊蟲肺炎^[16]。目前還沒有明確的方法預測免疫治療的療效和毒性，但腸道菌群的作用是一個熱點。未來還需繼續尋找合適的方法篩選出發生嚴重 irAE 的高風險人群，保證臨床用藥的安全。