引用本文： 葉凱麗, 林敬, 劉宇欣, 吳思緲, 劉鳴. 缺血性腦小血管病影像標志物與大面積腦梗死的相關性研究. 華西醫學, 2019, 34(4): 385-393. doi: 10.7507/1002-0179.201902019 復制
腦卒中具有高致殘率、高致死率、高復發率的“三高”特點[1]。腦梗死是腦卒中最常見的類型，而大面積腦梗死（large hemispheric infarction，LHI）是腦梗死最為嚴重的類型之一[2]，多項隨機對照試驗顯示去骨瓣減壓術可降低 LHI 患者病死率，但受限于手術存在時間窗窄、年齡限制、存活患者合并嚴重殘疾等不足，受益的患者非常有限[3-5]。因此探索與 LHI 的發生相關的因素對于認識疾病及采取相應干預措施具有重要意義。既往研究表明輕度非致死的缺血可通過多種途徑激發機體自身神經保護機制，從而使腦組織對嚴重的缺血事件具有更好的耐受性，如形成更小的梗死體積[6-8]。因此基于缺血預處理機制，我們推測缺血性腦小血管病（腔隙、腦白質病變）與 LHI 發生風險較低可能相關。腦小血管病是指由各種病因導致的影響腦小動脈、微動脈、小靜脈和毛細血管的一組臨床、影像、病理綜合征。其影像標志物主要有腔隙、白質病變、腦出血、微出血、腦萎縮等[9-10]。隨著 MRI 技術的進步和普及，腦小血管病變被更多地發現，這為研究腦小血管病影像標志物與 LHI 的關系提供了可能。本研究基于四川大學華西醫院腦血管病中心前瞻性成都卒中登記庫，分析缺血性腦小血管病影像標志物存在與否及其嚴重程度與 LHI 發生的相關性，為及早預測及預防 LHI 的發生提供新思路和科學依據。現報告如下。
1 資料與方法
1.1 研究對象
連續納入 2015 年 1 月 1 日—2016 年 3 月 30 日就診于四川大學華西醫院神經內科住院部、發病 1 個月內的腦梗死患者。腦梗死診斷符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南 2014》診斷標準[11]，LHI 診斷標準（至少具備其中 1 條）：入院頭部 CT 低密度影超過 1/2 大腦中動脈供血區域或 6 h 內超過 1/3 大腦半球；或入院頭部 MRI 梗死面積大于同側半球的 2/3[12]。納入標準：① 符合上述腦梗死診斷標準，梗死累及大腦中動脈供血區；② 發病年齡≥18 歲；③ 發病至入院時間≤30 d。排除標準：① 有 LHI 病史；② 合并非缺血性腦白質病變；③ 患者資料不全或不合作。本研究經四川大學華西醫院生物醫學倫理分委會審批通過，審批號：2015 年審（300）號。
1.2 資料收集
全面收集患者的人口學信息（年齡、性別），入院時卒中病情嚴重程度［采用格拉斯哥昏迷量表（Glasgow Coma Scale，GCS）評估患者入院時的意識水平］、神經功能缺損程度［采用美國國立衛生研究院腦卒中量表（National Institute of Health Stroke Scale）評估］，既往史：高血壓［明確高血壓病史，或接受抗高血壓藥物治療，或間隔 1 周以上 2 次測量血壓>140/90 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）］、糖尿病（明確糖尿病病史，或接受胰島素或口服降糖藥物治療，或空腹血糖>7.0 mmol/L，或隨機血糖>11.1 mmol/L）、高脂血癥（明確高脂血癥病史，或接受降脂藥物治療，或血清膽固醇>5.72 mmol/L，或甘油三酯>1.70 mmol/L）、飲酒史（平均每日攝入乙醇>50 g，并持續時間長于 1 年）、吸煙史（每日吸煙>10 支，并持續時間長于 6 個月）、心房顫動（房顫）病史、腦梗死病史等，以及患者入院后情況：發病距入院時間、入院后是否進行溶栓、急性腦卒中治療低分子肝素試驗分型標準（Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment，TOAST）分型。
1.3 影像學數據采集及判讀
入院后對患者進行頭顱 CT 及 CT 血管造影（CT angiography，CTA）檢查。使用德國西門子公司 Definition Flash 雙源 CT 儀進行掃描。CT 掃描參數：管電壓 120 kV，管電流 60 mA，掃描視野 220 mm，矩陣 512×512。并進行 MRI 檢查，采用德國西門子公司 3.0 T 的 MRI 儀進行掃描，MRI 掃描參數：T1 加權，重復時間（time of repeat，TR）為 1 600 ms，回波時間（time of echo，TE）為 8.6 ms；T2 加權，TR 為 4 500 ms，TE 為 105 ms；液體衰減反轉恢復序列（fluid attenuated inversion recovery，FLAIR），TR 為 6 000 ms，TE 為 100 ms。
由 2 名經統一培訓的神經科醫師對患者入院后頭顱平掃 CT、CTA、磁共振血管成像（magnetic resonance angiography，MRA）、數字減影血管造影（digital subtraction angiography，DSA）、MRI 等影像結果進行閱讀，對讀片醫生隱藏患者臨床資料，通過討論解決分歧；為避免 LHI 病灶對腦小血管影像標志物的影響，所采集影像數據均讀取病灶對側大腦半球影像指標。具體采集以下影像學數據：
① 腔隙：腔隙是指腔隙性腦梗死病灶組織壞死和液化被吞噬細胞移走形成的含腦脊液的空腔，主要由急性腦小血管閉塞導致的急性缺血引起，病灶大小一般為 3～15 mm，常見于基底節、丘腦、腦干、腦白質區。在 MRI T2 加權像（T2 weighted imaging，T2WI）呈高信號，T1 加權像（T1 weighted imaging，T1WI）和 FLAIR 像呈低信號，邊緣常有高信號，彌散加權成像（diffusion weighted imaging，DWI）呈等/低信號[13]。
② 腦白質病變情況：腦白質病變是指位于腦白質區域內，在 MRI 上 T1WI 呈等信號或低信號，T2WI、FLAIR 上呈高信號，與腦脊液信號不同；非血管性腦白質病變不予以評估。采用 Fazekas 量表[14]對患者白質病變嚴重程度進行評估。Fazekas 量表分值為 0～6 分，分值越高說明腦白質病變越嚴重，該量表將腦室旁和深部白質病變分開評分，得分相加計算總分[15]。腦室旁高信號評分[16]：0 分為無病變；1 分為帽狀或者鉛筆樣薄層病變；2 分為病變呈光滑的暈圈；3 分為不規則的腦室旁高信號，延伸到深部白質。深部白質高信號：0 分為無病變，1 分為點狀病變，2 分為病變開始融合，3 分為病變大面積融合。
③ 腦萎縮：采用目測法，與正常同齡人相比，并參考 Farrell 等[17]給出的腦萎縮嚴重程度參考圖，只要出現腦萎縮，本研究均予以記錄。腦萎縮主要表現為：與正常同齡人相比，腦萎縮患者腦溝、腦池及腦室明顯增寬；側腦室額角、枕角、顳角變圓鈍，應和生理變異及腦積水相鑒別，腦萎縮額角通常為鈍角，腦積水通常為銳角。
④ 血管狹窄部位：根據入院后 CTA、MRA 或 DSA 明確患者血管狹窄部位，分別記錄頸內動脈狹窄、大腦中動脈狹窄、非大動脈狹窄、頸動脈合并大腦中動脈狹窄的情況。
1.4 主要結局指標
是否發生 LHI。
1.5 統計學方法
采用 SPSS 22.0 軟件對數據進行統計分析。計量資料根據是否服從正態分布，采用均數±標準差或中位數（下、上四分位數）或數值范圍表示；計數資料采用頻數與百分比表示。計量資料的組間比較，正態分布的連續變量采用獨立樣本 t 檢驗，非正態分布的計量資料采用 Mann-Whitney 秩和檢驗；計數資料的組間比較采用 χ2 檢驗或 Fisher 確切概率法。對于單因素分析有統計學意義（P<0.05）及查閱文獻有臨床意義的臨床及影像學因素進一步采用多因素 logistic 回歸校正混雜因素，分析腦小血管標志物存在與否及其嚴重程度與 LHI 發生的獨立相關性，計算比值比（odds ratio，OR）及其 95% 置信區間（confidence interval，CI）。檢驗水準 α=0.05。
2 結果
2.1 納入患者基本特征及單因素分析
本研究共篩選 875 例腦梗死患者，最終納入符合納入標準的患者 503 例，其中 LHI 患者 111 例（22.1%），非 LHI 患者 392 例（77.9%）。503 例患者中男 311 例（61.8%），女 192 例（38.2%）；平均年齡（63.05±14.29）歲。與非 LHI 組相比，LHI 組腦白質病變者更少，Fazekas 分值更低，Fazekas 評分>1 分者更少，合并腔隙者更少，糖尿病比例更低，房顫病史比例更高，發病到就診時間更短，入院時神經系統癥狀更嚴重：NIHSS 評分更高，GCS 分值更低，梗死伴出血比例更高，中線移位比例更高，血管狹窄分布、TOAST 分型存在差異。兩組間年齡、性別、高血壓病史、高脂血癥病史、腦梗死病史、吸煙、飲酒、合并腦萎縮及是否溶栓治療差異均無統計學意義（P>0.05）。見表 1。
表1
LHI組與非LHI組患者基線資料比較
2.2 缺血性腦小血管病影像標志物與 LHI 相關性的多因素分析
為了進一步研究缺血性腦小血管病影像標志物與 LHI 發生的關系，根據單因素分析結果、文獻查閱及臨床重要性將以下變量納入 logistic 回歸模型進行多因素校正，分別分析合并腦白質病變、Fazekas 分值、Fazekas 評分>1 分、合并腔隙與 LHI 發生的相關性：年齡、性別、高血壓病史、糖尿病病史、房顫病史、腦梗死病史、吸煙、入院 NIHSS 評分、入院 GCS 評分、TOAST 分型、血管狹窄部位。結果顯示：校正了上述混雜因素后，存在腦白質病變［OR=0.182，95%CI（0.050，0.660），P=0.010］、Fazekas 分值較高［OR=0.770，95%CI（0.611，0.970），P=0.027］和 Fazekas 評分>1 分［OR=0.490，95%CI（0.259，0.928），P=0.029］與 LHI 發生風險降低獨立相關，而合并腔隙與 LHI 發生風險非獨立相關［OR=0.583，95%CI（0.265，1.279），P=0.178］。入院 NIHSS 評分及房顫病史是 LHI 發生的獨立危險因素（P<0.001），血管狹窄部位是 LHI 發生的影響因素（P<0.001），當以頸內動脈狹窄為參照時，大腦中動脈狹窄無統計學意義（P>0.001）。TOAST 分型與 LHI 發生風險非獨立相關（P>0.05）。見表 2～6。
表2
變量設置
表3
腦白質存在與否與LHI相關性的多因素logistic回歸分析
表4
腦白質Fazekas分值與LHI相關性的多因素logistic回歸分析
表5
Fazekas評分是否>1分與LHI相關性的多因素logistic回歸分析
表6
腔隙存在與否與LHI相關性的多因素logistic回歸分析
3 討論
LHI 起病急、進展快、病死率高，目前缺乏有效的治療方法，一旦發生危害巨大。因此探究與 LHI 發生相關的因素對其預防及治療具有重要的臨床意義。本研究基于四川大學華西醫院腦血管病中心成都卒中登記庫，納入了 503 例四川大學華西醫院 2015 年 1 月 1 日—2016 年 3 月 30 日期間入院的大腦中動脈供血區梗死患者，分為 LHI 組（111 例）和非 LHI 組（392 例），分析了與 LHI 發生的相關因素及缺血性腦小血管病影像標志物與 LHI 發生的獨立相關性。與非 LHI 相比，LHI 患者腦白質病變及腔隙的檢出率均較低。腦白質病變的發生率及其嚴重程度（較高的 Fazekas 評分及 Fazekas 評分>1 分）均在非 LHI 組更高，與 LHI 發生獨立相關，可能是降低 LHI 發生風險的獨立相關因素。
由于方法學、研究對象年齡分布及評估腦白質病變方法精度的差異，腦白質病變發病率的分布范圍很廣，從 22% 到 96% 不等[18]。本研究納入患者的平均年齡為 63.05 歲，結果顯示 93.7% 的 LHI 患者合并腦白質病變，98.2% 的非 LHI 患者合并腦白質病變。既往研究也顯示類似的檢出率，一項納入 1 077 例 60～90 歲老年人群的研究顯示，出現腦室旁或皮質下白質病變的人群占 95%[19]。另一項研究納入 170 例平均年齡為 68.1 歲的輕度認知功能障礙的患者，結果顯示 MRI 皮質下高信號的檢出率為 92.6%[20]。LHI 組更少合并腦白質病變的可能機制為：腦白質病變通過慢性缺血預處理機制增強了腦組織對缺血的耐受能力，在缺血事件發生時形成更小的梗死體積，故而導致在 LHI 患者中更少合并腦白質病變。值得注意的是，雖然本研究中腦白質病變的檢出率在兩組人群中差異有統計學意義，但由于其在兩組患者中的檢出率均很高，因此缺乏特異性。
本研究發現較高的 Fazekas 評分及 Fazekas 評分>1 分可能降低 LHI 發生的風險，提示合并更明顯腦白質病變的患者梗死體積更小。其可能的機制如下：合并慢性腦缺血病變的患者往往具有更多的腦血管危險因素，使得這類患者具有更多的機會接受腦卒中二級預防治療，對腦缺血事件發生已采取較長期的干預。另一種可能的機制為：腦白質病變更常見于相對皮質供血更差的腦室周圍，這提示慢性缺血可能是腦白質病變的重要發病機制[21]，故腦白質病變嚴重程度一定程度上代表了缺血強度。合并一定強度白質病變的腦組織可能經歷了機體自身的缺血預處理，進而在嚴重的缺血事件發生時具有更強的耐受性，不易形成 LHI。Bill 等[22]對于他們發現的現象也用類似的機制來解釋：在重癥腦梗死患者中發現既往的卒中、短暫性腦缺血發作或視網膜缺血與患者 3 個月的良好預后獨立相關。Feng 等[23]發現合并腦白質病變減少了癥狀性腔隙性腦梗死的發生。更多研究直接支持缺血預處理能夠減少梗死體積、改善患者預后，甚至小血管病患者也能從缺血預處理中受益[7, 24-25]。而 Henninger 等[26]發現在急性腦梗死的患者中重度腦白質病變與患者腦梗死體積增加有關，其梗死體積閾值為 27 mL，該研究與本研究結果不同的可能有：該研究僅納入了大腦中動脈分支梗死的患者；其使用不同的量表 van swietend 量表進行腦白質嚴重程度評估；且該研究并非針對 LHI 患者。該研究認為嚴重的腦白質病變導致了腦血管床減少，當缺血事件發生時小血管血流募集能力下降進而引起梗死體積的增大。Ay 等[27]研究也顯示腦白質病變體積是梗死體積增長的獨立預測因子。綜上，需要進一步研究明確腦白質病變與 LHI 之間的關系。
本研究顯示腔隙的檢出率與 LHI 的發生無獨立相關性。腔隙是指腔隙性腦梗死病灶腦組織壞死液化吸收后形成的含腦脊液的空腔，一般由急性小血管閉塞引起[28]。腔隙和腦白質病變都是缺血性腦小血管病，但其與 LHI 發生未顯示出獨立相關性，可能的機制為：① 腔隙的發病率比腦白質病變更低，本次研究的病例數有限，導致對于腔隙的統計效能有限；② 和白質病變相比，腔隙在大腦半球中為非對稱分布，LHI 的大片病灶可能掩蓋部分腔隙導致腔隙檢出率并非真實情況；③ 腔隙一般被認為是由急性的小血管閉塞導致的完全性梗死，而腦白質病變則被認為是由慢性缺血低灌注導致的，為不完全的腦梗死[29]。故推測腔隙相比腦白質病變其缺血預處理的時效性更短，當缺血事件發生時其對缺血的耐受能力更差。
本研究全面系統地收集了患者人口學資料及影像學及治療相關資料，由經過統一培訓的 2 名神經內科醫師讀取患者的影像學數據，通過討論解決分歧；采用多因素 logistic 回歸分析校正混雜偏倚，故本研究的研究結果可靠。因腦小血管病變通常在大面積腦梗死發生之前就存在，本研究初步發現腦白質病變的發生及嚴重程度（較高的 Fazekas 評分）分別與 LHI 的發生獨立相關，為 LHI 的早期預測及預防提供了線索，但需要更多研究予以進一步證實。但本研究尚存在以下局限性：① 部分 LHI 患者因為病情危重在入院前就死亡而無法納入本研究，故本研究不可避免地存在選擇性偏倚。② 本研究僅納入在四川大學華西醫院神經內科就診的患者，為單中心研究，存在就診偏倚。③ 腦梗死體積與影像學檢測時間點有關，本研究未對納入研究患者的頭部影像學檢查時間進行分段和限制。主要原因是本研究為回顧性的病例對照研究，而臨床實際中由于病情危重及經濟情況等原因很少有患者完善多次影像學檢查。④ 目前 LHI 的診斷標準尚不統一，根據 2017 中國專家共識 LHI 的診斷采用 CT 或 MRI，它們對診斷標準規定的梗死面積有所不同，這是由于 MRI 和 CT 影像學特點不同、MRI 對基底節區、腦室旁、額葉等異常腦區的檢出范圍比較廣、CT 層數相對較少等[12, 30-31]。我們采用多數研究標準。但受能夠完善影像學檢查患者樣本量限制，CT 和 MRI 對 LHI 檢測的一致性尚不明確，但本研究為初步定性研究，今后需進一步擴大樣本量，采取更精準的影像評估標準。⑤ 本研究采用臨床常用的視覺評分量表對腦白質病變的嚴重程度進行評分，并非定量評估，在進一步的研究中可采用圖像后處理技術對腦白質病變體積、部位等進行更為精準的評估。
綜上所述，腦白質病變發生率在非 LHI 患者中更高，病變程度更重，腦白質病變可能是降低 LHI 發生風險的獨立相關因素。本研究尚未發現合并腔隙與 LHI 的發生獨立相關性。上述結果提示缺血性腦白質病變可能通過缺血預處理機制產生腦保護作用。后續研究需進一步開展前瞻性、大樣本、多中心的研究，更為精確地深入探索腦小血管病與 LHI 的關系。
腦卒中具有高致殘率、高致死率、高復發率的“三高”特點[1]。腦梗死是腦卒中最常見的類型，而大面積腦梗死（large hemispheric infarction，LHI）是腦梗死最為嚴重的類型之一[2]，多項隨機對照試驗顯示去骨瓣減壓術可降低 LHI 患者病死率，但受限于手術存在時間窗窄、年齡限制、存活患者合并嚴重殘疾等不足，受益的患者非常有限[3-5]。因此探索與 LHI 的發生相關的因素對于認識疾病及采取相應干預措施具有重要意義。既往研究表明輕度非致死的缺血可通過多種途徑激發機體自身神經保護機制，從而使腦組織對嚴重的缺血事件具有更好的耐受性，如形成更小的梗死體積[6-8]。因此基于缺血預處理機制，我們推測缺血性腦小血管病（腔隙、腦白質病變）與 LHI 發生風險較低可能相關。腦小血管病是指由各種病因導致的影響腦小動脈、微動脈、小靜脈和毛細血管的一組臨床、影像、病理綜合征。其影像標志物主要有腔隙、白質病變、腦出血、微出血、腦萎縮等[9-10]。隨著 MRI 技術的進步和普及，腦小血管病變被更多地發現，這為研究腦小血管病影像標志物與 LHI 的關系提供了可能。本研究基于四川大學華西醫院腦血管病中心前瞻性成都卒中登記庫，分析缺血性腦小血管病影像標志物存在與否及其嚴重程度與 LHI 發生的相關性，為及早預測及預防 LHI 的發生提供新思路和科學依據。現報告如下。
1 資料與方法
1.1 研究對象
連續納入 2015 年 1 月 1 日—2016 年 3 月 30 日就診于四川大學華西醫院神經內科住院部、發病 1 個月內的腦梗死患者。腦梗死診斷符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南 2014》診斷標準[11]，LHI 診斷標準（至少具備其中 1 條）：入院頭部 CT 低密度影超過 1/2 大腦中動脈供血區域或 6 h 內超過 1/3 大腦半球；或入院頭部 MRI 梗死面積大于同側半球的 2/3[12]。納入標準：① 符合上述腦梗死診斷標準，梗死累及大腦中動脈供血區；② 發病年齡≥18 歲；③ 發病至入院時間≤30 d。排除標準：① 有 LHI 病史；② 合并非缺血性腦白質病變；③ 患者資料不全或不合作。本研究經四川大學華西醫院生物醫學倫理分委會審批通過，審批號：2015 年審（300）號。
1.2 資料收集
全面收集患者的人口學信息（年齡、性別），入院時卒中病情嚴重程度［采用格拉斯哥昏迷量表（Glasgow Coma Scale，GCS）評估患者入院時的意識水平］、神經功能缺損程度［采用美國國立衛生研究院腦卒中量表（National Institute of Health Stroke Scale）評估］，既往史：高血壓［明確高血壓病史，或接受抗高血壓藥物治療，或間隔 1 周以上 2 次測量血壓>140/90 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）］、糖尿病（明確糖尿病病史，或接受胰島素或口服降糖藥物治療，或空腹血糖>7.0 mmol/L，或隨機血糖>11.1 mmol/L）、高脂血癥（明確高脂血癥病史，或接受降脂藥物治療，或血清膽固醇>5.72 mmol/L，或甘油三酯>1.70 mmol/L）、飲酒史（平均每日攝入乙醇>50 g，并持續時間長于 1 年）、吸煙史（每日吸煙>10 支，并持續時間長于 6 個月）、心房顫動（房顫）病史、腦梗死病史等，以及患者入院后情況：發病距入院時間、入院后是否進行溶栓、急性腦卒中治療低分子肝素試驗分型標準（Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment，TOAST）分型。
1.3 影像學數據采集及判讀
入院后對患者進行頭顱 CT 及 CT 血管造影（CT angiography，CTA）檢查。使用德國西門子公司 Definition Flash 雙源 CT 儀進行掃描。CT 掃描參數：管電壓 120 kV，管電流 60 mA，掃描視野 220 mm，矩陣 512×512。并進行 MRI 檢查，采用德國西門子公司 3.0 T 的 MRI 儀進行掃描，MRI 掃描參數：T1 加權，重復時間（time of repeat，TR）為 1 600 ms，回波時間（time of echo，TE）為 8.6 ms；T2 加權，TR 為 4 500 ms，TE 為 105 ms；液體衰減反轉恢復序列（fluid attenuated inversion recovery，FLAIR），TR 為 6 000 ms，TE 為 100 ms。
由 2 名經統一培訓的神經科醫師對患者入院后頭顱平掃 CT、CTA、磁共振血管成像（magnetic resonance angiography，MRA）、數字減影血管造影（digital subtraction angiography，DSA）、MRI 等影像結果進行閱讀，對讀片醫生隱藏患者臨床資料，通過討論解決分歧；為避免 LHI 病灶對腦小血管影像標志物的影響，所采集影像數據均讀取病灶對側大腦半球影像指標。具體采集以下影像學數據：
① 腔隙：腔隙是指腔隙性腦梗死病灶組織壞死和液化被吞噬細胞移走形成的含腦脊液的空腔，主要由急性腦小血管閉塞導致的急性缺血引起，病灶大小一般為 3～15 mm，常見于基底節、丘腦、腦干、腦白質區。在 MRI T2 加權像（T2 weighted imaging，T2WI）呈高信號，T1 加權像（T1 weighted imaging，T1WI）和 FLAIR 像呈低信號，邊緣常有高信號，彌散加權成像（diffusion weighted imaging，DWI）呈等/低信號[13]。
② 腦白質病變情況：腦白質病變是指位于腦白質區域內，在 MRI 上 T1WI 呈等信號或低信號，T2WI、FLAIR 上呈高信號，與腦脊液信號不同；非血管性腦白質病變不予以評估。采用 Fazekas 量表[14]對患者白質病變嚴重程度進行評估。Fazekas 量表分值為 0～6 分，分值越高說明腦白質病變越嚴重，該量表將腦室旁和深部白質病變分開評分，得分相加計算總分[15]。腦室旁高信號評分[16]：0 分為無病變；1 分為帽狀或者鉛筆樣薄層病變；2 分為病變呈光滑的暈圈；3 分為不規則的腦室旁高信號，延伸到深部白質。深部白質高信號：0 分為無病變，1 分為點狀病變，2 分為病變開始融合，3 分為病變大面積融合。
③ 腦萎縮：采用目測法，與正常同齡人相比，并參考 Farrell 等[17]給出的腦萎縮嚴重程度參考圖，只要出現腦萎縮，本研究均予以記錄。腦萎縮主要表現為：與正常同齡人相比，腦萎縮患者腦溝、腦池及腦室明顯增寬；側腦室額角、枕角、顳角變圓鈍，應和生理變異及腦積水相鑒別，腦萎縮額角通常為鈍角，腦積水通常為銳角。
④ 血管狹窄部位：根據入院后 CTA、MRA 或 DSA 明確患者血管狹窄部位，分別記錄頸內動脈狹窄、大腦中動脈狹窄、非大動脈狹窄、頸動脈合并大腦中動脈狹窄的情況。
1.4 主要結局指標
是否發生 LHI。
1.5 統計學方法
采用 SPSS 22.0 軟件對數據進行統計分析。計量資料根據是否服從正態分布，采用均數±標準差或中位數（下、上四分位數）或數值范圍表示；計數資料采用頻數與百分比表示。計量資料的組間比較，正態分布的連續變量采用獨立樣本 t 檢驗，非正態分布的計量資料采用 Mann-Whitney 秩和檢驗；計數資料的組間比較采用 χ2 檢驗或 Fisher 確切概率法。對于單因素分析有統計學意義（P<0.05）及查閱文獻有臨床意義的臨床及影像學因素進一步采用多因素 logistic 回歸校正混雜因素，分析腦小血管標志物存在與否及其嚴重程度與 LHI 發生的獨立相關性，計算比值比（odds ratio，OR）及其 95% 置信區間（confidence interval，CI）。檢驗水準 α=0.05。
2 結果
2.1 納入患者基本特征及單因素分析
本研究共篩選 875 例腦梗死患者，最終納入符合納入標準的患者 503 例，其中 LHI 患者 111 例（22.1%），非 LHI 患者 392 例（77.9%）。503 例患者中男 311 例（61.8%），女 192 例（38.2%）；平均年齡（63.05±14.29）歲。與非 LHI 組相比，LHI 組腦白質病變者更少，Fazekas 分值更低，Fazekas 評分>1 分者更少，合并腔隙者更少，糖尿病比例更低，房顫病史比例更高，發病到就診時間更短，入院時神經系統癥狀更嚴重：NIHSS 評分更高，GCS 分值更低，梗死伴出血比例更高，中線移位比例更高，血管狹窄分布、TOAST 分型存在差異。兩組間年齡、性別、高血壓病史、高脂血癥病史、腦梗死病史、吸煙、飲酒、合并腦萎縮及是否溶栓治療差異均無統計學意義（P>0.05）。見表 1。
表1
LHI組與非LHI組患者基線資料比較
2.2 缺血性腦小血管病影像標志物與 LHI 相關性的多因素分析
為了進一步研究缺血性腦小血管病影像標志物與 LHI 發生的關系，根據單因素分析結果、文獻查閱及臨床重要性將以下變量納入 logistic 回歸模型進行多因素校正，分別分析合并腦白質病變、Fazekas 分值、Fazekas 評分>1 分、合并腔隙與 LHI 發生的相關性：年齡、性別、高血壓病史、糖尿病病史、房顫病史、腦梗死病史、吸煙、入院 NIHSS 評分、入院 GCS 評分、TOAST 分型、血管狹窄部位。結果顯示：校正了上述混雜因素后，存在腦白質病變［OR=0.182，95%CI（0.050，0.660），P=0.010］、Fazekas 分值較高［OR=0.770，95%CI（0.611，0.970），P=0.027］和 Fazekas 評分>1 分［OR=0.490，95%CI（0.259，0.928），P=0.029］與 LHI 發生風險降低獨立相關，而合并腔隙與 LHI 發生風險非獨立相關［OR=0.583，95%CI（0.265，1.279），P=0.178］。入院 NIHSS 評分及房顫病史是 LHI 發生的獨立危險因素（P<0.001），血管狹窄部位是 LHI 發生的影響因素（P<0.001），當以頸內動脈狹窄為參照時，大腦中動脈狹窄無統計學意義（P>0.001）。TOAST 分型與 LHI 發生風險非獨立相關（P>0.05）。見表 2～6。
表2
變量設置
表3
腦白質存在與否與LHI相關性的多因素logistic回歸分析
表4
腦白質Fazekas分值與LHI相關性的多因素logistic回歸分析
表5
Fazekas評分是否>1分與LHI相關性的多因素logistic回歸分析
表6
腔隙存在與否與LHI相關性的多因素logistic回歸分析
3 討論
LHI 起病急、進展快、病死率高，目前缺乏有效的治療方法，一旦發生危害巨大。因此探究與 LHI 發生相關的因素對其預防及治療具有重要的臨床意義。本研究基于四川大學華西醫院腦血管病中心成都卒中登記庫，納入了 503 例四川大學華西醫院 2015 年 1 月 1 日—2016 年 3 月 30 日期間入院的大腦中動脈供血區梗死患者，分為 LHI 組（111 例）和非 LHI 組（392 例），分析了與 LHI 發生的相關因素及缺血性腦小血管病影像標志物與 LHI 發生的獨立相關性。與非 LHI 相比，LHI 患者腦白質病變及腔隙的檢出率均較低。腦白質病變的發生率及其嚴重程度（較高的 Fazekas 評分及 Fazekas 評分>1 分）均在非 LHI 組更高，與 LHI 發生獨立相關，可能是降低 LHI 發生風險的獨立相關因素。
由于方法學、研究對象年齡分布及評估腦白質病變方法精度的差異，腦白質病變發病率的分布范圍很廣，從 22% 到 96% 不等[18]。本研究納入患者的平均年齡為 63.05 歲，結果顯示 93.7% 的 LHI 患者合并腦白質病變，98.2% 的非 LHI 患者合并腦白質病變。既往研究也顯示類似的檢出率，一項納入 1 077 例 60～90 歲老年人群的研究顯示，出現腦室旁或皮質下白質病變的人群占 95%[19]。另一項研究納入 170 例平均年齡為 68.1 歲的輕度認知功能障礙的患者，結果顯示 MRI 皮質下高信號的檢出率為 92.6%[20]。LHI 組更少合并腦白質病變的可能機制為：腦白質病變通過慢性缺血預處理機制增強了腦組織對缺血的耐受能力，在缺血事件發生時形成更小的梗死體積，故而導致在 LHI 患者中更少合并腦白質病變。值得注意的是，雖然本研究中腦白質病變的檢出率在兩組人群中差異有統計學意義，但由于其在兩組患者中的檢出率均很高，因此缺乏特異性。
本研究發現較高的 Fazekas 評分及 Fazekas 評分>1 分可能降低 LHI 發生的風險，提示合并更明顯腦白質病變的患者梗死體積更小。其可能的機制如下：合并慢性腦缺血病變的患者往往具有更多的腦血管危險因素，使得這類患者具有更多的機會接受腦卒中二級預防治療，對腦缺血事件發生已采取較長期的干預。另一種可能的機制為：腦白質病變更常見于相對皮質供血更差的腦室周圍，這提示慢性缺血可能是腦白質病變的重要發病機制[21]，故腦白質病變嚴重程度一定程度上代表了缺血強度。合并一定強度白質病變的腦組織可能經歷了機體自身的缺血預處理，進而在嚴重的缺血事件發生時具有更強的耐受性，不易形成 LHI。Bill 等[22]對于他們發現的現象也用類似的機制來解釋：在重癥腦梗死患者中發現既往的卒中、短暫性腦缺血發作或視網膜缺血與患者 3 個月的良好預后獨立相關。Feng 等[23]發現合并腦白質病變減少了癥狀性腔隙性腦梗死的發生。更多研究直接支持缺血預處理能夠減少梗死體積、改善患者預后，甚至小血管病患者也能從缺血預處理中受益[7, 24-25]。而 Henninger 等[26]發現在急性腦梗死的患者中重度腦白質病變與患者腦梗死體積增加有關，其梗死體積閾值為 27 mL，該研究與本研究結果不同的可能有：該研究僅納入了大腦中動脈分支梗死的患者；其使用不同的量表 van swietend 量表進行腦白質嚴重程度評估；且該研究并非針對 LHI 患者。該研究認為嚴重的腦白質病變導致了腦血管床減少，當缺血事件發生時小血管血流募集能力下降進而引起梗死體積的增大。Ay 等[27]研究也顯示腦白質病變體積是梗死體積增長的獨立預測因子。綜上，需要進一步研究明確腦白質病變與 LHI 之間的關系。
本研究顯示腔隙的檢出率與 LHI 的發生無獨立相關性。腔隙是指腔隙性腦梗死病灶腦組織壞死液化吸收后形成的含腦脊液的空腔，一般由急性小血管閉塞引起[28]。腔隙和腦白質病變都是缺血性腦小血管病，但其與 LHI 發生未顯示出獨立相關性，可能的機制為：① 腔隙的發病率比腦白質病變更低，本次研究的病例數有限，導致對于腔隙的統計效能有限；② 和白質病變相比，腔隙在大腦半球中為非對稱分布，LHI 的大片病灶可能掩蓋部分腔隙導致腔隙檢出率并非真實情況；③ 腔隙一般被認為是由急性的小血管閉塞導致的完全性梗死，而腦白質病變則被認為是由慢性缺血低灌注導致的，為不完全的腦梗死[29]。故推測腔隙相比腦白質病變其缺血預處理的時效性更短，當缺血事件發生時其對缺血的耐受能力更差。
本研究全面系統地收集了患者人口學資料及影像學及治療相關資料，由經過統一培訓的 2 名神經內科醫師讀取患者的影像學數據，通過討論解決分歧；采用多因素 logistic 回歸分析校正混雜偏倚，故本研究的研究結果可靠。因腦小血管病變通常在大面積腦梗死發生之前就存在，本研究初步發現腦白質病變的發生及嚴重程度（較高的 Fazekas 評分）分別與 LHI 的發生獨立相關，為 LHI 的早期預測及預防提供了線索，但需要更多研究予以進一步證實。但本研究尚存在以下局限性：① 部分 LHI 患者因為病情危重在入院前就死亡而無法納入本研究，故本研究不可避免地存在選擇性偏倚。② 本研究僅納入在四川大學華西醫院神經內科就診的患者，為單中心研究，存在就診偏倚。③ 腦梗死體積與影像學檢測時間點有關，本研究未對納入研究患者的頭部影像學檢查時間進行分段和限制。主要原因是本研究為回顧性的病例對照研究，而臨床實際中由于病情危重及經濟情況等原因很少有患者完善多次影像學檢查。④ 目前 LHI 的診斷標準尚不統一，根據 2017 中國專家共識 LHI 的診斷采用 CT 或 MRI，它們對診斷標準規定的梗死面積有所不同，這是由于 MRI 和 CT 影像學特點不同、MRI 對基底節區、腦室旁、額葉等異常腦區的檢出范圍比較廣、CT 層數相對較少等[12, 30-31]。我們采用多數研究標準。但受能夠完善影像學檢查患者樣本量限制，CT 和 MRI 對 LHI 檢測的一致性尚不明確，但本研究為初步定性研究，今后需進一步擴大樣本量，采取更精準的影像評估標準。⑤ 本研究采用臨床常用的視覺評分量表對腦白質病變的嚴重程度進行評分，并非定量評估，在進一步的研究中可采用圖像后處理技術對腦白質病變體積、部位等進行更為精準的評估。
綜上所述，腦白質病變發生率在非 LHI 患者中更高，病變程度更重，腦白質病變可能是降低 LHI 發生風險的獨立相關因素。本研究尚未發現合并腔隙與 LHI 的發生獨立相關性。上述結果提示缺血性腦白質病變可能通過缺血預處理機制產生腦保護作用。后續研究需進一步開展前瞻性、大樣本、多中心的研究，更為精確地深入探索腦小血管病與 LHI 的關系。
