一直以來，對呼吸機相關性肺炎（ventilator-associated pneumonia，VAP）的監測始終存在診斷標準復雜、主觀性大、可比性差、歸因病死率低以及很難實現自動化監測等弊端，美國疾病預防控制中心于 2013 年 1 月開發出呼吸機相關事件（ventilator-associated event，VAE）這一新的監測定義以解決 VAP 的現存問題。VAE 監測具備諸多優勢：較好地預測患者的不良預后、采用客觀的診斷標準、能夠實現自動化監測等。與此同時，VAE 監測也存在一些不足：對 VAP 患者的識別較差、目前為止依然缺乏足夠的預防策略相關證據、在新生兒及兒童群體的應用尚無定論、和 VAP 一樣容易被人為干涉等。VAE 在我國的適用性及其危險因素和預防策略均有待進一步研究。
引用本文： 劉紀, 茅一萍. 呼吸機相關事件研究進展. 華西醫學, 2019, 34(3): 322-327. doi: 10.7507/1002-0179.201901180 復制
有創機械通氣（invasive mechanical ventilation，IMV）是通過人工氣道在呼吸機的幫助下維持和改善患者呼吸情況的一種治療技術，它是急危重癥患者必不可少的救命術。但同時患者也有并發多種危重并發癥的風險，如肺炎、肺水腫、肺栓塞、肺不張、肺氣壓傷、急性呼吸窘迫綜合征和譫妄[1-3]。這些并發癥會導致 IMV 時間及住院時間延長，醫療費用及死亡率增加。美國每年有超過 30 萬患者接受 IMV 治療，因 IMV 所致急性肺損傷的患者病死率估計已經從 24.0% 增加到 60.0%[4]。其中，呼吸機相關性肺炎（ventilator-associated pneumonia，VAP）是接受 IMV 患者最常見的并發癥之一。據報道，10.0%～20.0% 接受 IMV 的患者會發生 VAP[5]。IMV 并發癥的監測一直以來也僅限于 VAP。然而，越來越多的感控人意識到了 VAP 監測因其診斷標準多樣、較為主觀以及很難實現自動化監測等弊病造成了監測難度的增加[6-7]。為了解決這些問題，2013 年 1 月，美國疾病預防控制中心（Centers for Disease Control and Prevention，CDC）與專業團體共同提出一個新的監測定義—“呼吸機相關事件（ventilator-associated events，VAE）”[8-9]。VAE 將對 IMV 患者的監測范圍由肺炎擴展到 IMV 相關并發癥層面上來，采用的監測指標更為客觀且能夠實現自動化監測，從而使監測變得更準確且富有效率。然而，VAE 也存在對 VAP 識別率低、易被人為干涉等局限性。所以，VAE 究竟是否適用于感染防控監測與效果評價尚需進一步在臨床實踐中驗證。本文旨在對目前 VAE 的研究進展作一介紹。
1 VAE 監測的提出背景
1.1 VAP 監測的局限性
1.1.1 診斷標準復雜、主觀性大導致可比性低
VAP 發生率一直都是醫療保健單位對于 IMV 患者醫院感染監控的常用指標。然而，VAP 的診斷標準較多，關于如何更好地結合這些標準尚未達成共識。最近一項研究比較了來自美國 5 個組織制定的 6 種不同的 VAP 定義，并證明它們各自識別不同患者，產生不同的 VAP 發生率（4.0%～42.0%）[10]。典型的 VAP 診斷標準包括“新的或逐漸擴大的浸潤陰影”“分泌物增加”“氧合惡化”等征象。因這些征象均較主觀，故 VAP 發生率的高低常取決于鑒定者/審查者對患者體征詮釋的嚴謹程度。與組織學相比，臨床醫生和感染管理人員的主觀判斷出錯率更高。影像學改變、病原學診斷以及臨床表現是 VAP 的主要診斷標準，然而這些診斷依據均缺乏客觀性。有研究顯示，約 50.0% 臨床診斷為 VAP 的患者尸檢后并未發現肺炎組織學的證據[11]。多項研究表明，對于同一 VAP 患者的評估，不同鑒定者/審查者之間的分歧率也很高（9.0%～38.0%）[1-2, 12]。這致使不同機構間很難進行 VAP 發生率的比較，甚至相同機構在不同時期也很難進行比較。
1.1.2 歸因病死率相對較低
一篇納入 24 篇隨機干預試驗的 meta 分析報道 VAP 的總體歸因病死率僅為 13.0%[3]。由此可見，VAP 并不是 IMV 患者發生死亡的全部原因，甚至可能只占很少一部分。因此，僅對 IMV 患者進行 VAP 監測和防范，可能并不是預見和改善患者結局的最好方法[13]。另外，后續研究采用新的統計方法并調整重要的合并癥，結果發現 VAP 患者死亡的風險并沒有先前研究報道的如此之高[3, 14-15]。
1.1.3 容易人為干涉
由于 VAP 監測主要靠人力（特別是影像學讀片環節的存在），因此實現自動化監測成為一個舉步維艱的設想。而自動化設想的破滅成就了人為操縱數據的可能。也就是說，VAP 發生率的降低可能僅僅是由于監測標準把握的人為改變，而不是由于感染防控的真正改善[16]。另外，VAP 的鑒定者和/或審查者可能會在設置對照組的環節或在干預期間更嚴格地應用 VAP 診斷標準，這將導致 VAP 例數的“人為”減少。
1.2 VAE 監測應運而生
2011 年—2012 年期間，美國 CDC 聯合多個醫療保健團體共同研討、攻關、調整新的專門針對成年 IMV 患者相關并發癥的監測方法，以此來克服傳統 VAP 監測的局限性[17]。2013 年 1 月，美國 CDC 正式提出 VAE 這一新的監測定義，用以取代長期以來一直使用的 VAP 監測，并在隨后幾年中逐步更新完善。目前，該定義指南已經更新至 2018 年 1 月版本，仍然僅適用于成人，對于 VAE 在新生兒和兒童患者中的應用尚未達成共識。
2 VAE 的定義和發生率
2.1 VAE 的定義
VAE 的定義是采用客觀標準制定的綜合定義：① 機械通氣患者的呼吸情況在經歷一段穩定或改善期后惡化；② 感染或炎癥證據；③ 呼吸道感染的實驗室證據[17]。VAE 的定義包括以下 3 個等級：① 呼吸機相關并發癥（ventilator-associated condition，VAC）：在患者每日最低呼氣末正壓（positive end expiratory pressure，PEEP）或吸氧濃度（fraction of inspiration，FiO2）保持穩定或逐漸降低的狀態維持≥2 d 之后，每日最低 PEEP 升高≥3 cm H2O（1 cm H2O=0.098 kPa）或每日最低 FiO2 升高≥20.0% 并且連續≥2 d；② 呼吸機相關感染并發癥（infection-related ventilator-associated complication，IVAC）：白細胞計數在 IMV 2 d 后以及 VAC 2 d 內出現≤4 個或≥12 000 個/mm3或者體溫在相同時間段內>38℃ 或<36℃ 且新使用 1 種或多種抗菌藥物持續≥4 d；③ 疑診肺炎：呼吸道標本在 IMV 2 d 后及 VAC 2 d 內培養陽性和/或痰或支氣管肺泡灌洗液在相同時間段內含有≥25 個中性粒細胞或低倍鏡視野且≤10 個鱗狀上皮細胞[17-18]。2017 年 1 月版及之后發布的 VAE 定義指南中把之前的疑診肺炎和擬診肺炎合并為疑診肺炎[17, 19]。
需要注意的是，VAE 包含 VAC、IVAC 和疑診肺炎。另外，VAC 包含 IVAC 和疑診肺炎，IVAC 包含疑診肺炎。相比 VAC 和 IVAC，VAE 的第 3 個層次—疑診肺炎和傳統 VAP 相似（都存在實驗室病原菌的檢測）。更有美國學者認為，疑診肺炎在留取標本、進行標本實驗以及出具報告時和傳統 VAP 一樣也存在過多人為因素，把其連同 VAC 和 IVAC 納入 VAE 的定義不妥[15-16]。因此建議只有 VAC 和 IVAC 用作公開上報、機構間比較以及成本績效核算[15-16]。
2.2 VAE 的發生率
2014 年，Zhu 等[20]在 15 所三級甲等醫院重癥監護病房（intensive care unit，ICU）開展研究，獲得的 VAE 發生率為 11.1 例每千機械通氣日；2014 年 1 月—2015 年 9 月朱仕超等[21]在某西南重癥中心進行的 VAE 目標性監測中得到 VAE 例次發生率為 22.25 例每千機械通氣日；來自江蘇省某三級甲等醫院的單中心研究報道 VAE 發生率為 7.53 例每千機械通氣日[22]；胡欣等[23]報道的數據為 14.89‰；美國國家醫療保健安全網（National Healthcare Safety Network，NHSN）報道的數據為 13.8 例每千機械通氣日[24]；來自美國 3 所醫院的一項多中心研究顯示 VAE 發生率為 21.2 例每千機械通氣日[25]；一項對 20 356 例 IMV 患者進行調查的回顧性隊列研究報道 VAE 發生率為 12.4‰[26]。一篇納入 18 項國外研究的 meta 分析顯示 VAE 總體發生率為 13.8%[27]。通過國內數據可見，我國三級甲等醫院 ICU 的 VAE 發生率高低不一，另外，由于缺乏其他等級醫院的數據報道，所以無法得出一個相對穩定的發生率范圍。
3 VAE 監測的優勢和不足
3.1 VAE 監測的優勢
3.1.1 較好預測 IMV 患者的預后
多項研究表明，VAE 和患者的不良預后顯著相關[22, 25-26, 28-36]。一項回顧性研究報道，VAE 的發生與患者氣管導管留置時間延長、住院時間延長及病死率升高相關[26]。另一項多中心回顧性研究顯示，VAE 患者比非 VAE 患者的氣管導管留置時間延長 6.0 d，住院時間延長 5.0 d，死亡率增加 2.0 倍，而 VAP 僅與導管留置時間和住院時間相關而與死亡無關[25]。法國一項大型多中心前瞻性隊列研究表明，VAE 造成抗菌藥物使用的增加[36]。國內一項多中心研究證實，與非 VAC 組相比，VAC 組患者 ICU 住院時間延長 6.2 d，IMV持續時間延長 7.7 d，住院病死率增加（50.0% vs. 27.3%）[20]。國內另一項前瞻性單中心監測研究顯示，出 ICU 時病死、ICU 入住天數、住院總費用以及 IMV 時間是 VAE 預后的相關因素，VAE 患者比非 VAE 患者的病死率增加（56.7% vs. 11.8%）[22]。
3.1.2 診斷指標更客觀
對 VAE 監測的第 1 個層次—VAC 的診斷，僅需要每日最低 FiO2 以及每日最低 PEEP 這兩個客觀指標。對 VAE 監測的第 2 個層次—IVAC 的診斷，則需要每日最高和最低白細胞計數、每日最高和最低體溫、抗菌藥物使用種類及天數這 6 個客觀指標。因此，VAE 定義可以使數據收集和分析不再依賴于主觀意識，從而實現對醫療護理質量的客觀監控。
3.1.3 可實現自動化監測
能夠節省大量時間和人力、提高監測效率無疑是自動化監測的優勢。VAE 定義的客觀性成為呼吸機設置等參數與電子信息系統同步的基石。使用新定義監測，每例患者平均需要 1.8 min；而使用傳統 VAP 定義監測則每例患者平均需要 39 min[25]。一項來自美國波士頓醫療保健科學中心的研究使用自動化算法對 2008 年—2013 年入住 ICU 的 26 466 例患者進行分析，證實自動化算法的可靠性（特異度為 100.0%，靈敏度為 93.5%）[35]。另外，為了幫助用戶學習 VAE 定義，美國 CDC 開發了一個基于網絡的“VAE 計算器”[37]。這個計算器允許用戶輸入患者的 VAE 數據元素從而給出判讀結果。
3.2 VAE 監測的不足
3.2.1 VAE 監測不能很好地識別大多數 VAP 患者
VAP 只占 VAE 的一部分比例，在定義中主要體現在第 3 個層次—疑診肺炎，VAE 監測不能辨識大多數 VAP 患者。一項前瞻性研究顯示，VAE 定義診斷出的疑診肺炎與傳統 VAP 診斷出的感染患者大相徑庭[38]。另一項前瞻性研究報道，采用疑診肺炎對院內感染肺炎患者進行診斷，結果 VAP 陽性病例顯著減少[39]。也有研究顯示，將近 80.0% 診斷為 VAP 的患者不能滿足 VAE 的標準[31]。然而值得注意的是，不同文化下的漏診率可能不同。那么我國 VAE 對 VAP 的識別情況如何？國內的一項前瞻性調查報道，僅有 41.7% 的 VAP 患者符合 VAE 標準[23]；Fan 等[27]2016 年的一項 meta 分析顯示，VAE 監測僅能識別 40.0% 的 VAP 患者。
3.2.2 VAE 的可預防性缺乏足夠證據
Boyer 等[34]前瞻性研究了 2013 年 1 月—12 月共 1 209 例納入患者進行調查，發現 25 例 VAC（37.3%）被判定為潛在可預防事件。更有人推測 VAE 只是基礎疾病的監測指標而非可預防的并發癥[40-41]。由于目前關于 VAE 預防性的前瞻性和干預性研究均嚴重缺乏，所以關于 VAE 究竟是否可以被預防尚無法得出定論。
3.2.3 VAE 監測也容易被人為干涉
VAE 定義明確規定只有連續 2 d PEEP 和/或 FiO2 不變且連續至少 2 d 升高相應幅度才可被診斷為 VAE。然而，國外學者發現可通過至少 2 種方法對 VAE 的監測進行人為干涉，從而致使監測數據的真實性降低：① 短期（2 d）內交替升高或降低 PEEP 和/或 FiO2，從而造成基線數據不穩定，進一步實現對 VAE 監測的躲避；② 在患者 IMV 初期設置較高的 PEEP 和/或 FiO2，繼而根據患者氧合情況的好轉降低參數，從而避免了參數升高的情況[42] 。VAE 這一定義出現的最初目的之一是要減少人為干涉，對于 VAP 同樣存在的這一弊端，VAE 作為新定義的提出沒有很好地克服，也遭到不少學者的批判。
3.2.4 VAE 監測在新生兒及兒科的應用
VAE 監測在新生兒及兒童患者中的應用尚未達成共識。2016 年，Cocoros 等[43]組織的一次多中心回顧性隊列研究考慮了兒科 VAC 的 12 種不同定義，并且提出小兒 VAC 采用每日最低 PEEP 增加≥4 cm H2O 或每日最低 FiO2 增加≥0.25 的定義能夠顯著提高識別兒科患者不良結局風險的可能性。還有一項回顧性研究證實，成人 VAE 定義對于兒科 VAP ［CDC/有陽性微生物標本發現的 VAP 定義（PNU2）］ 的識別靈敏性差、特異性好[44]。2016 年的一項研究發現，在 IMV 中，VAE 定義監測出的與傳統 VAP 定義監測出的兒童危重患者的 VAP 發生率一致性較差[45]。VAE 是否適合新生兒和兒童患者的監測、如何監測等疑問尚需大量多中心前瞻性研究來揭示。
4 VAE 的危險因素
目前，關于 VAE 危險因素的研究仍較為缺乏。大多數 VAE 都是由肺炎、液體過剩、肺不張以及急性呼吸窘迫綜合征等并發癥引起的[46]。Sim 等[47]報道的多元分析結果顯示創傷和肺水腫患者的 VAE 發生風險更高。Harris 等[48]認為對氯己定含漱液口腔護理的依從性增高，VAE 的發生率反而增高。Guess 等[49]的研究結果顯示在兒科 ICU 中 VAC 的危險因素為平均吸氣壓峰值和急性腎損傷，IVAC 的危險因素為急性腎損傷和神經肌肉萎縮。目前證據較多且較權威的可控危險因素有：苯二氮?類藥物等鎮靜藥物的使用、液體負荷過多、高潮氣量機械通氣。
4.1 鎮靜藥物的應用
美國一項病例對照研究顯示，插管前使用苯二氮?類藥物、較大劑量阿片類以及肌松藥物的使用是 IVAC 的危險因素[50]。美國另一項大型隊列研究顯示，苯二氮?類藥物和丙泊酚的使用可以增加患者發生 VAE 的風險[51]。深度或持續鎮靜可能通過延長患者 IMV 時間以及增加 VAE 相關并發癥（肺不張、誤吸、呼吸道分泌物清除障礙等）發生率這兩種機制增加 VAE 的發生風險。有大量證據表明，每日鎮靜中斷可以縮短住院和 IMV 時間，并可以降低病死率[52-54]。
4.2 液體過剩
相關研究顯示，液體過剩導致了將近一半的 VAE[20, 25, 33, 35]。美國一項病例對照研究發現，液體過剩是 VAE 的獨立危險因素[55]。一項隨機對照試驗證實，能夠顯著減低 VAE 發生率的措施之一就是加強對液體輸入的管理[56]。另外，保守液體復蘇比自由復蘇策略有更多的呼吸機停用天數[50]，也可以間接證明液體過剩與 VAE 的相關性。
4.3 高潮氣量機械通氣
Hayashi 等[30]實施的一項病例對照研究結果顯示，VAE 發生的獨立危險因素之一為高潮氣量通氣。美國一項病例對照研究顯示，呼吸機指令通氣模式增加了 VAC 發生的可能性[51]。
5 VAE 的預防
目前專門針對 VAE 的預防策略建議尚未出臺。一項美國北部地區的前瞻性研究表明，提高傳統 VAP 預防策略的執行率可以減少 VAP 以及 VAC 的發生，但不能減少 IVAC 的發生[31]。基于此，美國 CDC 的 VAE 防控策略指南（2014 更新版）在現有預防 VAP 研究的基礎上，從機械通氣時間、入住 ICU 時間、病死率和住院費用等角度來分析當前臨床上預防 VAP 和 VAE 的各種干預措施[57]。預防 VAE 的有效策略可能包括：避免插管、減少鎮靜劑的使用、每日聯合執行自發覺醒試驗（spontaneous awakening trials，SAT）和自主呼吸試驗（spontaneous breathing trial，SBT）、早期康復鍛煉、控制輸液、限制輸血、帶聲門下分泌物吸引氣囊的氣管導管、小潮氣量機械通氣等[57]。
然而，目前僅有“每日聯合執行 SAT 和 SBT” 這一措施存在能夠降低 VAE 發生率進而改善患者預后的證據等級較高的循證依據。美國 CDC 進行的一項前瞻性多中心干預研究顯示，增強聯合執行每日 SAT 和 SBT 可以降低 VAC 和 IVAC 的發生風險[18]。多項研究結果均顯示，SAT 和 SBT 對于重癥患者發生 VAE 起保護作用[18, 31, 58]。
另外，多項研究表明，既有預防 VAP 集束化干預策略并不能降低 VAE 發生率[59-60]。2018 年來自美國田納西州的一篇巢式病例對照研究顯示，呼吸機集束化策略（ventilator bundle，VB）的依從性與 VAE 的風險降低無關，并且對氯己定口腔護理的依從性越高，VAE 的發生風險越大[59]。該試驗的 VB 包括：床頭抬高 30～45°、SBT、Richmond 躁動鎮靜評分量表的目標設定和評估、口腔護理（包括聲門下吸引、氯己定擦拭和刷牙）、應激性潰瘍預防、深靜脈血栓形成的預防[59]。2016 年，Klompas 等[60]的一篇回顧性隊列研究結果表明，VB 中 SBT 與較低的 VAE 相關，其他措施都和 VAE 不相關。該研究的 VB 包括：氯己定口腔護理、床頭抬高、SBT、鎮靜藥物輸注中斷、應激性潰瘍預防以及血栓預防，其中，應激性潰瘍預防和每日使用氯己定口腔護理的依從性增高反而增加 VAE 的發生率[60]。
6 總結與展望
2014 年，美國共 1 824 家醫院向 NHSN 匯報 VAE 的發生情況。我國也有很多試點醫院開始對 VAE 進行監測[21, 23, 61-62]。然而，VAE 究竟是我們監測 IMV 患者發生院內感染的有利工具，還是并不能取代傳統 VAP 的不成熟定義，尚需要廣大學者和專家不斷評估和驗證。最值得注意的是，VAE 源自美國，而美國的諸多指南均基于其價值購買服務和其國家系統、公共資源制定，在我國及其他國家是否會出現“水土不服”，尚需大量的調研驗證并需結合各自的價值觀、資源等綜合考慮，切不可生搬硬套。當然，VAE 監測定義的提出本身即是一項值得贊賞和學習的舉措，對現有監測方法的不斷改進甚至推翻是作為科學工作者必備的批判質疑精神。綜上所述，VAE 在我國的適用性、VAE 在我國的危險因素及其干預策略均尚需大量研究進行驗證。
有創機械通氣（invasive mechanical ventilation，IMV）是通過人工氣道在呼吸機的幫助下維持和改善患者呼吸情況的一種治療技術，它是急危重癥患者必不可少的救命術。但同時患者也有并發多種危重并發癥的風險，如肺炎、肺水腫、肺栓塞、肺不張、肺氣壓傷、急性呼吸窘迫綜合征和譫妄[1-3]。這些并發癥會導致 IMV 時間及住院時間延長，醫療費用及死亡率增加。美國每年有超過 30 萬患者接受 IMV 治療，因 IMV 所致急性肺損傷的患者病死率估計已經從 24.0% 增加到 60.0%[4]。其中，呼吸機相關性肺炎（ventilator-associated pneumonia，VAP）是接受 IMV 患者最常見的并發癥之一。據報道，10.0%～20.0% 接受 IMV 的患者會發生 VAP[5]。IMV 并發癥的監測一直以來也僅限于 VAP。然而，越來越多的感控人意識到了 VAP 監測因其診斷標準多樣、較為主觀以及很難實現自動化監測等弊病造成了監測難度的增加[6-7]。為了解決這些問題，2013 年 1 月，美國疾病預防控制中心（Centers for Disease Control and Prevention，CDC）與專業團體共同提出一個新的監測定義—“呼吸機相關事件（ventilator-associated events，VAE）”[8-9]。VAE 將對 IMV 患者的監測范圍由肺炎擴展到 IMV 相關并發癥層面上來，采用的監測指標更為客觀且能夠實現自動化監測，從而使監測變得更準確且富有效率。然而，VAE 也存在對 VAP 識別率低、易被人為干涉等局限性。所以，VAE 究竟是否適用于感染防控監測與效果評價尚需進一步在臨床實踐中驗證。本文旨在對目前 VAE 的研究進展作一介紹。
1 VAE 監測的提出背景
1.1 VAP 監測的局限性
1.1.1 診斷標準復雜、主觀性大導致可比性低
VAP 發生率一直都是醫療保健單位對于 IMV 患者醫院感染監控的常用指標。然而，VAP 的診斷標準較多，關于如何更好地結合這些標準尚未達成共識。最近一項研究比較了來自美國 5 個組織制定的 6 種不同的 VAP 定義，并證明它們各自識別不同患者，產生不同的 VAP 發生率（4.0%～42.0%）[10]。典型的 VAP 診斷標準包括“新的或逐漸擴大的浸潤陰影”“分泌物增加”“氧合惡化”等征象。因這些征象均較主觀，故 VAP 發生率的高低常取決于鑒定者/審查者對患者體征詮釋的嚴謹程度。與組織學相比，臨床醫生和感染管理人員的主觀判斷出錯率更高。影像學改變、病原學診斷以及臨床表現是 VAP 的主要診斷標準，然而這些診斷依據均缺乏客觀性。有研究顯示，約 50.0% 臨床診斷為 VAP 的患者尸檢后并未發現肺炎組織學的證據[11]。多項研究表明，對于同一 VAP 患者的評估，不同鑒定者/審查者之間的分歧率也很高（9.0%～38.0%）[1-2, 12]。這致使不同機構間很難進行 VAP 發生率的比較，甚至相同機構在不同時期也很難進行比較。
1.1.2 歸因病死率相對較低
一篇納入 24 篇隨機干預試驗的 meta 分析報道 VAP 的總體歸因病死率僅為 13.0%[3]。由此可見，VAP 并不是 IMV 患者發生死亡的全部原因，甚至可能只占很少一部分。因此，僅對 IMV 患者進行 VAP 監測和防范，可能并不是預見和改善患者結局的最好方法[13]。另外，后續研究采用新的統計方法并調整重要的合并癥，結果發現 VAP 患者死亡的風險并沒有先前研究報道的如此之高[3, 14-15]。
1.1.3 容易人為干涉
由于 VAP 監測主要靠人力（特別是影像學讀片環節的存在），因此實現自動化監測成為一個舉步維艱的設想。而自動化設想的破滅成就了人為操縱數據的可能。也就是說，VAP 發生率的降低可能僅僅是由于監測標準把握的人為改變，而不是由于感染防控的真正改善[16]。另外，VAP 的鑒定者和/或審查者可能會在設置對照組的環節或在干預期間更嚴格地應用 VAP 診斷標準，這將導致 VAP 例數的“人為”減少。
1.2 VAE 監測應運而生
2011 年—2012 年期間，美國 CDC 聯合多個醫療保健團體共同研討、攻關、調整新的專門針對成年 IMV 患者相關并發癥的監測方法，以此來克服傳統 VAP 監測的局限性[17]。2013 年 1 月，美國 CDC 正式提出 VAE 這一新的監測定義，用以取代長期以來一直使用的 VAP 監測，并在隨后幾年中逐步更新完善。目前，該定義指南已經更新至 2018 年 1 月版本，仍然僅適用于成人，對于 VAE 在新生兒和兒童患者中的應用尚未達成共識。
2 VAE 的定義和發生率
2.1 VAE 的定義
VAE 的定義是采用客觀標準制定的綜合定義：① 機械通氣患者的呼吸情況在經歷一段穩定或改善期后惡化；② 感染或炎癥證據；③ 呼吸道感染的實驗室證據[17]。VAE 的定義包括以下 3 個等級：① 呼吸機相關并發癥（ventilator-associated condition，VAC）：在患者每日最低呼氣末正壓（positive end expiratory pressure，PEEP）或吸氧濃度（fraction of inspiration，FiO2）保持穩定或逐漸降低的狀態維持≥2 d 之后，每日最低 PEEP 升高≥3 cm H2O（1 cm H2O=0.098 kPa）或每日最低 FiO2 升高≥20.0% 并且連續≥2 d；② 呼吸機相關感染并發癥（infection-related ventilator-associated complication，IVAC）：白細胞計數在 IMV 2 d 后以及 VAC 2 d 內出現≤4 個或≥12 000 個/mm3或者體溫在相同時間段內>38℃ 或<36℃ 且新使用 1 種或多種抗菌藥物持續≥4 d；③ 疑診肺炎：呼吸道標本在 IMV 2 d 后及 VAC 2 d 內培養陽性和/或痰或支氣管肺泡灌洗液在相同時間段內含有≥25 個中性粒細胞或低倍鏡視野且≤10 個鱗狀上皮細胞[17-18]。2017 年 1 月版及之后發布的 VAE 定義指南中把之前的疑診肺炎和擬診肺炎合并為疑診肺炎[17, 19]。
需要注意的是，VAE 包含 VAC、IVAC 和疑診肺炎。另外，VAC 包含 IVAC 和疑診肺炎，IVAC 包含疑診肺炎。相比 VAC 和 IVAC，VAE 的第 3 個層次—疑診肺炎和傳統 VAP 相似（都存在實驗室病原菌的檢測）。更有美國學者認為，疑診肺炎在留取標本、進行標本實驗以及出具報告時和傳統 VAP 一樣也存在過多人為因素，把其連同 VAC 和 IVAC 納入 VAE 的定義不妥[15-16]。因此建議只有 VAC 和 IVAC 用作公開上報、機構間比較以及成本績效核算[15-16]。
2.2 VAE 的發生率
2014 年，Zhu 等[20]在 15 所三級甲等醫院重癥監護病房（intensive care unit，ICU）開展研究，獲得的 VAE 發生率為 11.1 例每千機械通氣日；2014 年 1 月—2015 年 9 月朱仕超等[21]在某西南重癥中心進行的 VAE 目標性監測中得到 VAE 例次發生率為 22.25 例每千機械通氣日；來自江蘇省某三級甲等醫院的單中心研究報道 VAE 發生率為 7.53 例每千機械通氣日[22]；胡欣等[23]報道的數據為 14.89‰；美國國家醫療保健安全網（National Healthcare Safety Network，NHSN）報道的數據為 13.8 例每千機械通氣日[24]；來自美國 3 所醫院的一項多中心研究顯示 VAE 發生率為 21.2 例每千機械通氣日[25]；一項對 20 356 例 IMV 患者進行調查的回顧性隊列研究報道 VAE 發生率為 12.4‰[26]。一篇納入 18 項國外研究的 meta 分析顯示 VAE 總體發生率為 13.8%[27]。通過國內數據可見，我國三級甲等醫院 ICU 的 VAE 發生率高低不一，另外，由于缺乏其他等級醫院的數據報道，所以無法得出一個相對穩定的發生率范圍。
3 VAE 監測的優勢和不足
3.1 VAE 監測的優勢
3.1.1 較好預測 IMV 患者的預后
多項研究表明，VAE 和患者的不良預后顯著相關[22, 25-26, 28-36]。一項回顧性研究報道，VAE 的發生與患者氣管導管留置時間延長、住院時間延長及病死率升高相關[26]。另一項多中心回顧性研究顯示，VAE 患者比非 VAE 患者的氣管導管留置時間延長 6.0 d，住院時間延長 5.0 d，死亡率增加 2.0 倍，而 VAP 僅與導管留置時間和住院時間相關而與死亡無關[25]。法國一項大型多中心前瞻性隊列研究表明，VAE 造成抗菌藥物使用的增加[36]。國內一項多中心研究證實，與非 VAC 組相比，VAC 組患者 ICU 住院時間延長 6.2 d，IMV持續時間延長 7.7 d，住院病死率增加（50.0% vs. 27.3%）[20]。國內另一項前瞻性單中心監測研究顯示，出 ICU 時病死、ICU 入住天數、住院總費用以及 IMV 時間是 VAE 預后的相關因素，VAE 患者比非 VAE 患者的病死率增加（56.7% vs. 11.8%）[22]。
3.1.2 診斷指標更客觀
對 VAE 監測的第 1 個層次—VAC 的診斷，僅需要每日最低 FiO2 以及每日最低 PEEP 這兩個客觀指標。對 VAE 監測的第 2 個層次—IVAC 的診斷，則需要每日最高和最低白細胞計數、每日最高和最低體溫、抗菌藥物使用種類及天數這 6 個客觀指標。因此，VAE 定義可以使數據收集和分析不再依賴于主觀意識，從而實現對醫療護理質量的客觀監控。
3.1.3 可實現自動化監測
能夠節省大量時間和人力、提高監測效率無疑是自動化監測的優勢。VAE 定義的客觀性成為呼吸機設置等參數與電子信息系統同步的基石。使用新定義監測，每例患者平均需要 1.8 min；而使用傳統 VAP 定義監測則每例患者平均需要 39 min[25]。一項來自美國波士頓醫療保健科學中心的研究使用自動化算法對 2008 年—2013 年入住 ICU 的 26 466 例患者進行分析，證實自動化算法的可靠性（特異度為 100.0%，靈敏度為 93.5%）[35]。另外，為了幫助用戶學習 VAE 定義，美國 CDC 開發了一個基于網絡的“VAE 計算器”[37]。這個計算器允許用戶輸入患者的 VAE 數據元素從而給出判讀結果。
3.2 VAE 監測的不足
3.2.1 VAE 監測不能很好地識別大多數 VAP 患者
VAP 只占 VAE 的一部分比例，在定義中主要體現在第 3 個層次—疑診肺炎，VAE 監測不能辨識大多數 VAP 患者。一項前瞻性研究顯示，VAE 定義診斷出的疑診肺炎與傳統 VAP 診斷出的感染患者大相徑庭[38]。另一項前瞻性研究報道，采用疑診肺炎對院內感染肺炎患者進行診斷，結果 VAP 陽性病例顯著減少[39]。也有研究顯示，將近 80.0% 診斷為 VAP 的患者不能滿足 VAE 的標準[31]。然而值得注意的是，不同文化下的漏診率可能不同。那么我國 VAE 對 VAP 的識別情況如何？國內的一項前瞻性調查報道，僅有 41.7% 的 VAP 患者符合 VAE 標準[23]；Fan 等[27]2016 年的一項 meta 分析顯示，VAE 監測僅能識別 40.0% 的 VAP 患者。
3.2.2 VAE 的可預防性缺乏足夠證據
Boyer 等[34]前瞻性研究了 2013 年 1 月—12 月共 1 209 例納入患者進行調查，發現 25 例 VAC（37.3%）被判定為潛在可預防事件。更有人推測 VAE 只是基礎疾病的監測指標而非可預防的并發癥[40-41]。由于目前關于 VAE 預防性的前瞻性和干預性研究均嚴重缺乏，所以關于 VAE 究竟是否可以被預防尚無法得出定論。
3.2.3 VAE 監測也容易被人為干涉
VAE 定義明確規定只有連續 2 d PEEP 和/或 FiO2 不變且連續至少 2 d 升高相應幅度才可被診斷為 VAE。然而，國外學者發現可通過至少 2 種方法對 VAE 的監測進行人為干涉，從而致使監測數據的真實性降低：① 短期（2 d）內交替升高或降低 PEEP 和/或 FiO2，從而造成基線數據不穩定，進一步實現對 VAE 監測的躲避；② 在患者 IMV 初期設置較高的 PEEP 和/或 FiO2，繼而根據患者氧合情況的好轉降低參數，從而避免了參數升高的情況[42] 。VAE 這一定義出現的最初目的之一是要減少人為干涉，對于 VAP 同樣存在的這一弊端，VAE 作為新定義的提出沒有很好地克服，也遭到不少學者的批判。
3.2.4 VAE 監測在新生兒及兒科的應用
VAE 監測在新生兒及兒童患者中的應用尚未達成共識。2016 年，Cocoros 等[43]組織的一次多中心回顧性隊列研究考慮了兒科 VAC 的 12 種不同定義，并且提出小兒 VAC 采用每日最低 PEEP 增加≥4 cm H2O 或每日最低 FiO2 增加≥0.25 的定義能夠顯著提高識別兒科患者不良結局風險的可能性。還有一項回顧性研究證實，成人 VAE 定義對于兒科 VAP ［CDC/有陽性微生物標本發現的 VAP 定義（PNU2）］ 的識別靈敏性差、特異性好[44]。2016 年的一項研究發現，在 IMV 中，VAE 定義監測出的與傳統 VAP 定義監測出的兒童危重患者的 VAP 發生率一致性較差[45]。VAE 是否適合新生兒和兒童患者的監測、如何監測等疑問尚需大量多中心前瞻性研究來揭示。
4 VAE 的危險因素
目前，關于 VAE 危險因素的研究仍較為缺乏。大多數 VAE 都是由肺炎、液體過剩、肺不張以及急性呼吸窘迫綜合征等并發癥引起的[46]。Sim 等[47]報道的多元分析結果顯示創傷和肺水腫患者的 VAE 發生風險更高。Harris 等[48]認為對氯己定含漱液口腔護理的依從性增高，VAE 的發生率反而增高。Guess 等[49]的研究結果顯示在兒科 ICU 中 VAC 的危險因素為平均吸氣壓峰值和急性腎損傷，IVAC 的危險因素為急性腎損傷和神經肌肉萎縮。目前證據較多且較權威的可控危險因素有：苯二氮?類藥物等鎮靜藥物的使用、液體負荷過多、高潮氣量機械通氣。
4.1 鎮靜藥物的應用
美國一項病例對照研究顯示，插管前使用苯二氮?類藥物、較大劑量阿片類以及肌松藥物的使用是 IVAC 的危險因素[50]。美國另一項大型隊列研究顯示，苯二氮?類藥物和丙泊酚的使用可以增加患者發生 VAE 的風險[51]。深度或持續鎮靜可能通過延長患者 IMV 時間以及增加 VAE 相關并發癥（肺不張、誤吸、呼吸道分泌物清除障礙等）發生率這兩種機制增加 VAE 的發生風險。有大量證據表明，每日鎮靜中斷可以縮短住院和 IMV 時間，并可以降低病死率[52-54]。
4.2 液體過剩
相關研究顯示，液體過剩導致了將近一半的 VAE[20, 25, 33, 35]。美國一項病例對照研究發現，液體過剩是 VAE 的獨立危險因素[55]。一項隨機對照試驗證實，能夠顯著減低 VAE 發生率的措施之一就是加強對液體輸入的管理[56]。另外，保守液體復蘇比自由復蘇策略有更多的呼吸機停用天數[50]，也可以間接證明液體過剩與 VAE 的相關性。
4.3 高潮氣量機械通氣
Hayashi 等[30]實施的一項病例對照研究結果顯示，VAE 發生的獨立危險因素之一為高潮氣量通氣。美國一項病例對照研究顯示，呼吸機指令通氣模式增加了 VAC 發生的可能性[51]。
5 VAE 的預防
目前專門針對 VAE 的預防策略建議尚未出臺。一項美國北部地區的前瞻性研究表明，提高傳統 VAP 預防策略的執行率可以減少 VAP 以及 VAC 的發生，但不能減少 IVAC 的發生[31]。基于此，美國 CDC 的 VAE 防控策略指南（2014 更新版）在現有預防 VAP 研究的基礎上，從機械通氣時間、入住 ICU 時間、病死率和住院費用等角度來分析當前臨床上預防 VAP 和 VAE 的各種干預措施[57]。預防 VAE 的有效策略可能包括：避免插管、減少鎮靜劑的使用、每日聯合執行自發覺醒試驗（spontaneous awakening trials，SAT）和自主呼吸試驗（spontaneous breathing trial，SBT）、早期康復鍛煉、控制輸液、限制輸血、帶聲門下分泌物吸引氣囊的氣管導管、小潮氣量機械通氣等[57]。
然而，目前僅有“每日聯合執行 SAT 和 SBT” 這一措施存在能夠降低 VAE 發生率進而改善患者預后的證據等級較高的循證依據。美國 CDC 進行的一項前瞻性多中心干預研究顯示，增強聯合執行每日 SAT 和 SBT 可以降低 VAC 和 IVAC 的發生風險[18]。多項研究結果均顯示，SAT 和 SBT 對于重癥患者發生 VAE 起保護作用[18, 31, 58]。
另外，多項研究表明，既有預防 VAP 集束化干預策略并不能降低 VAE 發生率[59-60]。2018 年來自美國田納西州的一篇巢式病例對照研究顯示，呼吸機集束化策略（ventilator bundle，VB）的依從性與 VAE 的風險降低無關，并且對氯己定口腔護理的依從性越高，VAE 的發生風險越大[59]。該試驗的 VB 包括：床頭抬高 30～45°、SBT、Richmond 躁動鎮靜評分量表的目標設定和評估、口腔護理（包括聲門下吸引、氯己定擦拭和刷牙）、應激性潰瘍預防、深靜脈血栓形成的預防[59]。2016 年，Klompas 等[60]的一篇回顧性隊列研究結果表明，VB 中 SBT 與較低的 VAE 相關，其他措施都和 VAE 不相關。該研究的 VB 包括：氯己定口腔護理、床頭抬高、SBT、鎮靜藥物輸注中斷、應激性潰瘍預防以及血栓預防，其中，應激性潰瘍預防和每日使用氯己定口腔護理的依從性增高反而增加 VAE 的發生率[60]。
6 總結與展望
2014 年，美國共 1 824 家醫院向 NHSN 匯報 VAE 的發生情況。我國也有很多試點醫院開始對 VAE 進行監測[21, 23, 61-62]。然而，VAE 究竟是我們監測 IMV 患者發生院內感染的有利工具，還是并不能取代傳統 VAP 的不成熟定義，尚需要廣大學者和專家不斷評估和驗證。最值得注意的是，VAE 源自美國，而美國的諸多指南均基于其價值購買服務和其國家系統、公共資源制定，在我國及其他國家是否會出現“水土不服”，尚需大量的調研驗證并需結合各自的價值觀、資源等綜合考慮，切不可生搬硬套。當然，VAE 監測定義的提出本身即是一項值得贊賞和學習的舉措，對現有監測方法的不斷改進甚至推翻是作為科學工作者必備的批判質疑精神。綜上所述，VAE 在我國的適用性、VAE 在我國的危險因素及其干預策略均尚需大量研究進行驗證。