腹腔熱灌注化療（hyperthermic intraperitoneal chemotherapy，HIPEC）的應用得到越來越多的嘗試，是腹膜表面腫瘤可選擇的治療手段之一。在胃癌和結直腸癌術后輔助 HIPEC 治療可能預防腹膜復發，或在單純合并腹膜轉移情況下行基于多學科綜合治療模式的腫瘤細胞減滅術+HIPEC 或單純 HIPEC 治療可能獲得一定效果。在第 11 屆國際腹膜表面惡性腫瘤協作組國際會議上，報道了歐洲相關臨床試驗 GASTRIPEC、GASTRICHIP、PRODIGE 7、PROPHYLOCHIP、COLOPEC、COMBATAC 的進展。上述試驗中，目前尚無確定性試驗結果支持 HIPEC 治療可能給胃癌或結直腸癌患者帶來生存獲益。但遠期隨訪結果尚待觀察，而且部分研究尚在招募中。雖然多項研究為Ⅲ期設計，但總體樣本量均不大。此外，在試驗中可發現診斷性腹腔鏡探查在胃癌和結直腸癌病例中推廣應用，具有提高分期準確性和優化治療策略的價值。HIPEC 治療的適應證（腹膜癌指數）和技術要點（時間、溫度、入路、藥物）均有待進一步探索。
引用本文： 陳心足, 周總光, 胡建昆. 胃癌和結直腸癌腹腔熱灌注化療的歐洲臨床試驗進展. 華西醫學, 2018, 33(12): 1460-1465. doi: 10.7507/1002-0179.201812082 復制
胃癌和結直腸癌均是我國高發病率和高死亡率的惡性腫瘤[1-2]，其中局部進展期和晚期胃癌和結直腸癌占絕大部分，因此導致其病死率亦居高不下[3-4]。因此，對于局部進展期的胃癌和結直腸癌以基于外科手術的綜合治療是當前的主要治療手段，腹膜轉移是局部進展期病例常見的復發類型。晚期胃癌和結直腸癌也常合并腹膜轉移，亦為疾病進展的表現方式。消化道癌伴腹膜轉移的預后相當差，生存時間短，帶來嚴重的疾病負擔。
針對腹膜表面惡性腫瘤，腫瘤細胞減滅術（cytoreductive surgery，CRS）聯合腹腔熱灌注化療（hyperthermic intraperitoneal chemotherapy，HIPEC）的治療理念最早由 Sugarbaker 等[5-6]在 1990 年代提出并探索實踐。CRS 要求徹底切除肉眼可見的腹膜腫瘤結節，然后實施腹腔內局部的溫熱灌注化療。基于過去 30 年臨床研究的 Meta 分析提示，預防性 HIPEC 治療腫瘤負荷相對較小的胃癌病例（CY1 或 N+）可取得生存獲益，但對于腫瘤負荷大的病例（廣泛腹膜轉移）的關鍵預后因素則為 CRS 的徹底性[7]。另一項 Meta 分析提示，對于結直腸癌行 CRS+HIPEC 治療的預后不良因素包括腹膜外轉移、淋巴結分期、體力狀態評分、腫瘤組織學級別，因此 CRS+HIPEC 應在結直腸癌病例中高選擇性地實施，尤其是新輔助治療模式下 HIPEC 應用更需進一步研究[8]。
在國際腹膜表面惡性腫瘤協作組（Peritoneal Surface Oncology Group International，PSOGI）的年會上會發布一些 HIPEC 相關的臨床試驗的進展和結果[9]。本文收集匯總 2018 年 9 月第 11 屆腹膜表面惡性腫瘤國際會議（11th International Workshop on Peritoneal Surface Malignancy，PSOGI 2018）中 HIPEC 治療胃癌或結直腸癌相關的歐洲臨床試驗（包括進行中或未發表試驗），整理后做此臨床試驗進展匯報與解讀。
1 GASTRIPEC 試驗
此研究為一項前瞻性、多中心、非盲、隨機對照臨床試驗[10]，臨床研究注冊 EudracT 編號：2006-006088-22。局部進展期胃癌接受圍手術期化療可取得明顯生存獲益[11]，而對于合并單純腹膜轉移的晚期胃癌選擇性地實施新輔助腹腔-系統聯合化療新型多學科模式治療亦可取得生存獲益[12]。此外，診斷性腹腔鏡探查在該研究的中心中已成為胃癌診療的臨床常規模式。此試驗的研究對象為：① 胃癌及食管胃結合部腺癌伴病理學確診的腹膜轉移（包括卵巢 Krukenberg 瘤）且無其他類型遠處轉移的病例；② 經診斷性腹腔鏡探查（或剖腹探查）判斷腹膜癌指數（peritoneal cancer index，PCI）和預估 CRS 可切除≥80% 病灶，且細胞減滅完整度評分預期為 0～1 分；③ 年齡 18～75 歲；④ Karnofsky 評分≥70%。試驗擬比較伴腹膜轉移的胃癌和食管胃結合部腺癌病例在圍手術期系統化療基礎上 CRS+HIPEC 治療（順鉑+絲裂霉素腹腔注射）與單純 CRS 治療的安全性和有效性。預期樣本量為共招募 180 例。
此研究的病例招募速度明顯低于預期，在招募 90 例患者后行中期分析。其中 PCI 為≤6 分、7～13 分、>13 分者分別占 48.9%、34.4%、16.7%。中位隨訪時間為 3.4 個月，56% 的病例在術后 4 個月內截尾。中位總體生存時間為 13.2 個月［95% 置信區間（confidence interval，CI）（8.7，17.8）個月］。中期分析結果認為，診斷性腹腔鏡探查對進展期胃癌的治療模式選擇是非常必要的措施。當 PCI>15 分時，伴腹膜轉移的胃癌病例應避免實施 CRS 治療。若需通過聯合臟器切除以期獲得徹底切除病灶來治療胃癌伴腹膜轉移的病例，應非常慎重地選擇 CRS 手術 。GASTRIPEC 試驗探索胃癌腹膜轉移病例 CRS 術后聯合 HIPEC 治療的價值，其招募仍在進行中，遠期隨訪結果值得期待[13]。但 CRS+HIPEC 治療模式應在經驗充分的多學科團隊基礎上選擇性和探索性實施，需包括腫瘤外科、腫瘤內科、重癥醫學科醫師[13]。
2 GASTRICHIP 試驗
此研究為一項前瞻性、多中心、非盲、隨機對照的Ⅲ期臨床試驗[14]，臨床研究注冊 EudraCT 編號：2012-005748-12；ClinicalTrials.gov 編號：NCT01882933。D2 根治術和圍手術期系統化療是當前局部進展期胃癌的主要多學科治療模式，但超過 50% 病例術后遠期可能發生腹膜復發[14]。早期基于亞洲胃癌患者的研究認為輔助 HIPEC 治療可明顯降低腹膜復發風險和提高遠期生存率。但在歐洲或高加索人種中，輔助 HIPEC 治療的效果尚未得到驗證。GASTRICHIP 試驗擬研究輔助 HIPEC 治療（奧沙利鉑腹腔注射）在根治性胃癌術后應用的安全性與有效性，研究假設為輔助 HIPEC 治療可將胃癌術后 5 年生存率從 30% 提升至 45%。研究設計為 1∶1 分配的隨機對照試驗。納入標準為：① 年齡>18 歲且≤75 歲；② Karnofsky 評分≥70%；③ pT3-4，和（或）N+，和（或）腹腔鏡探查脫落細胞學陽性（CY1），和（或）胃癌伴穿孔，和（或）經腹切除的 Siewert-Ⅲ型食管胃結合部腺癌。主要排除標準為：除 CY1 的其他遠處轉移類型，>500 mL 的腹水。在術前實施知情同意，術中若實施根治性切除則行隨機分配。隨機按參研中心和活檢病理是否含印戒細胞癌進行區組平衡。一級終點指標為 5 年總體生存率。按計劃納入總樣本量為 322 例（含 5% 因術中腹膜轉移的排除率），其中 306 例進行了隨機分配，至 2020 年結束招募。
該試驗尚在招募進行中，招募信息未具體展示，按規范也未對一級終點數據進行處理和分析。在目前已招募病例中有 16% 的病例未接受隨機分配，原因為腹膜轉移占 12%、原發腫瘤不可切除占 2%、其他遠處轉移占 1.5%、因出血行急診切除占 0.3%、Siewert-Ⅱ型食管胃結合部腺癌占 0.3%。安全性數據進行了匯總，并未進行假設檢驗。在 2017 年 10 月進行了該試驗的安全性評價，結果為手術+輔助 HIPEC 組和單純手術組的術后 60 d 內病死分別為 2 例和 3 例，嚴重并發癥（≥3 級）發生率分別為 28.4% 和 26.2%。研究者認為 HIPEC 并未明顯增加并發癥發生率和病死率，手術+輔助 HIPEC 治療模式安全性尚可接受，繼續進行此試驗的招募。在此試驗中經系統化腹腔鏡探查后腹膜轉移發現率明顯高于樣本量估算的預期值，因此將進一步擴大招募樣本量。同時，GASTRICHIP 試驗實施中的經驗提示系統化的腹腔鏡探查能夠明顯提升治療指征的嚴謹性，同時也應更多考慮 CRS+HIPEC 治療模式的適應證。
3 PRODIGE 7 試驗
此試驗為一項前瞻性、多中心、隨機對照Ⅲ期臨床試驗[15]，臨床研究注冊 ClinicalTrials.gov 編號：NCT00769405。對于結直腸癌合并腹膜轉移的病例行 CRS 手術+系統化療認識是較為接受的技術，而聯合 HIPEC 治療的效果尚不確定，也存在較多爭議[16]。因此，PRODIGE 7 試驗是第一項比較 CRS+HIPEC 與單純 CRS 治療結直腸癌合并腹膜轉移病例的臨床試驗。主要納入標準為：① 病理診斷結直腸癌；② 無肝肺等其他遠處轉移；③ PCI 指數<25 分；④ 肉眼完整切除（R0/R1）或殘余腫瘤≤1 mm（R2）；⑤ 須接受 6 個月的系統化療；⑥ 既往未接受 HIPEC 治療；⑦ 年齡為 18～75 歲。在 CRS 術后行 1∶1 區組隨機分配為接受 HIPEC 治療組（奧沙利鉑腹腔注射，5-氟尿嘧啶+亞葉酸靜脈注射）和不接受 HIPEC 治療組。一級終點指標為總體生存，次級終點指標為無復發生存、毒性反應、并發癥、預后因素。
2008 年—2014 年期間，試驗在 17 個中心共招募 265 例（CRS+HIPEC 組 133 例，CRS 組 132 例），中位年齡為 60 歲（30～74 歲），基線可比性較好。總體上，術后 30 d 病死率和術后 60 d 病死率為 1.5% 和 2.6%，兩組間無明顯差異。CRS+HIPEC 組和 CRS 組的術后 30 d 總體并發癥發生率分別為 65.4% 和 55.3%（P=0.092），3～5 級不良反應發生率分別為 40.6% 和 31.1%（P=0.105）；然而在術后 60 d，3～5 級不良反應發生率在 CRS+HIPEC 組更高（24.1% vs. 13.6%，P=0.030）。住院時間在 CRS+HIPEC 組更長，為 18 d（8～140 d）vs. 13 d（1～62 d）（P<0.001）。中位隨訪時間為 63.8 個月［95%CI（58.9，69.8）個月］。意向治療分析中，CRS+HIPEC 組和 CRS 組的中位總體生存時間分別為 41.7 個月和 41.2 個月［風險比（hazard ratio，HR）=1.00，95%CI（0.73，1.37），P=0.995］，1 年總體生存率分別為 86.9% 和 88.3%，5 年總體生存率分別為 39.4% 和 36.7%。同樣，兩組無復發生存亦無統計學差異，中位復發生存時間分別為 13.1 個月和 11.1 個月［HR=0.908，95%CI（0.69，1.19）個月，P=0.486）］。全組病例中 PCI 亞組（<11 分、11～15 分、16～24 分）是獨立的預后不佳相關因素，僅在 PCI 為 11～15 分的亞組分析中，CRS+HIPEC 組有總體生存獲益（HR=0.437，P=0.021）和無復發生存獲益（HR=0.404，P=0.005）。
因此，PRODIGE 7 試驗結果認為 CRS 基礎上聯合奧沙利鉑 HIPEC 治療不能明顯影響總體生存和無復發生存。而且聯合 HIPEC 治療的晚期并發癥發生率增加。也就是說，結直腸癌合并腹膜轉移病例接受根治性 CRS 獲得了非預期而令人滿意的生存結果，所有結直腸癌合并腹膜轉移的病例均應評估接受手術治療可能性。當然此類病例的預后也和 CRS 手術質量有很大相關性，應推薦至經驗充分的中心接受手術以保證手術質量。雖然試驗的總體結果是陰性的，但在中度腹膜轉移（PCI 指數 11～15 分）的病例可能通過奧沙利鉑 HIPEC 治療獲益。PRODIGE 7 試驗的檢驗效能尚不足以獲得確定性結論，因此可在 PSOGI 支持下開展設計更理想的多期臨床試驗[17]。
4 PROPHYLOCHIP 試驗
此研究為一項前瞻性、多中心、隨機對照Ⅲ期臨床試驗[9]，臨床研究注冊 ClinicalTrials.gov 編號：NCT01226394。此試驗關注腹膜轉移高風險的結直腸癌切除術后病例，擬評價二次探查后聯合 HIPEC 的治療策略是否能給患者帶來生存獲益。研究者強調此研究是比較兩種治療策略，而非單純評價預防性 HIPEC 的治療效果。此試驗中腹膜轉移高風險的納入標準為：① 少量腹膜轉移已切除；② 卵巢轉移癌病史；③ 穿孔性結直腸癌。此類病例在術后完成半年的輔助系統化療后評估為：無癥狀、血清學腫瘤標志物正常、CT 掃描無異常，則在 2 個月內進行隨機分配。常規組為定期系統隨訪監測，試驗組為在隨機分組后 1 個月內接受系統的剖腹探查+HIPEC 治療（奧沙利鉑±伊立替康腹腔注射，5-氟尿嘧啶靜脈注射）。一級終點指標為 3 年無病生存，次級終點指標為總體生存、無腹膜復發生存、術后并發癥。按照預期常規組和試驗組的 3 年無病生存率分別為 45% 和 60%，樣本量估算為擬招募 150 例。
在 2012 年—2015 年期間已完成 150 例病例招募（各組 75 例），總體上合并少量腹膜轉移、卵巢轉移、穿孔的比例分別為 53.3%、17.3%、47.3%。在原發腫瘤部位、輔助化療方案和完成率等基線上兩組可比，兩組 N+ 比例相當［常規組 68.0%（51/75）vs. 試驗組 77.3%（58/75）］。最終接受二次探查的有 71 例，發現腹膜復發的有 37 例（52.1%），試驗組中有腹膜轉移的 N+ 比例稍高（86.5% vs. 61.8%）。腹膜轉移病例的 PCI 指數 0～9 分 62.2%、10～14 分 8.1%、15～20 分 8.1%、>20 分 5.4%（部分數據缺失）；其中無復發組和有復發組的 HIPEC 治療實施率分別為 100% 和 89.2%，總體上開腹 HIPEC 治療為 74.7%。二次探查術后 3～4 級嚴重并發癥發生率在無復發組和有復發組分別為 29.4% 和 51.3%，其中在有復發組有 8.1% 發生消化道瘺。中位隨訪時間為 50.8 個月（四分位數間距 47.0～54.8 個月），意向治療分析中常規組有 36 例復發（腹膜復發 26 例），試驗組 35 例復發（腹膜復發 24 例）。常規組和試驗組的 3 年無病生存率分別為 52.5% 和 44.3%（P=0.778），3 年無腹膜復發生存率分別為 61.3% 和 59.4%（P=0.998），3 年總體生存率分別為 79.9% 和 78.8%（P=0.650）。而在發現腹膜復發后常規組和試驗組分別有 17 例和 2 例接受了 HIPEC 治療。PROPHYLOCHIP 試驗認為積極的二次探查+HIPEC 治療較定期系統隨訪監測并未明顯改善預后，因此在專科化的中心隨訪可較好預測和較早發現腹膜轉移。
5 COLOPEC 試驗
此研究為一項前瞻性、多中心、隨機對照Ⅲ期臨床試驗[18]，臨床研究注冊 ClinicalTrials.gov 編號：NCT02231086。結直癌合并腹膜轉移較難于經影像學檢查檢出，僅 25% 的病例在診斷時即考慮應接受 CRS+HIPEC 治療。結腸癌 CRS+HIPEC 治療的預后很大程度上取決于腹膜轉移嚴重程度和 CRS 手術徹底程度。因此假設對于腹膜轉移的高風險結腸癌病例進行預防性輔助 HIPEC 治療可能帶來生存獲益。COLOPEC 試驗納入 T4N0-2M0 或穿孔性的結腸癌，進行隨機分配至根治性切除組和根治性切除+輔助 HIPEC 組（奧沙利鉑腹腔注射，5-氟尿嘧啶+亞葉酸靜脈注射）。兩組均在觀察治療措施實施后接受輔助系統化療，并在術后 18 個月接受診斷性腹腔鏡探查評估有無腹膜轉移。按照腹膜復發風險在單純手術和手術+輔助 HIPEC 組分別 25% 和 10% 估算總樣本量為 176 例（各組 88 例）。分層隨機因素為：① T4 或穿孔；② 開腹或腹腔鏡切除；③ 年齡<65 歲或≥65 歲。在招募 25、50、100 例時進行中期分析評估安全性和遠處轉移。一級終點指標為無腹膜復發生存率。
試驗于 2017 年 3 月完成共 204 例受試者的招募。意向治療分析中單純手術組為 102 例，手術+輔助 HIPEC 組為 100 例。基線可比性較好，穿孔性結腸癌比例分別為 18/102 和 23/100。在輔助 HIPEC 組，最終有 87 例接受了 HIPEC 治療，其中同期 HIPEC 為 8 例（9.2%），延期 HIPEC（術后 5～8 周）為 79 例（90.8%）；開腹 HIPEC 和腹腔鏡 HIPEC 分別為 28.7% 和 71.3%。在延期 HIPEC 術中發現腹腔少量粘連、中量粘連、廣泛粘連分別為 31.6%、15.2%、19.0%。在輔助 HIPEC 組，同期 HIPEC 的并發癥發生率為 87.5%（包括 25% 的吻合口瘺），而延期 HIPEC 的并發癥發生率為 6.3%。奧沙利鉑 HIPEC 組有 1 例在術后 12 個月發生腹繭癥接受再次手術治療，為罕見的后期嚴重不良事件。在對照組和 HIPEC 組的輔助系統化療接受率分別為 89/102 和 84/100（P=0.385），術后化療平均開始時間分別為 6.4 周和 10.2 周（P<0.001）。報道時中位隨訪時間為 23 個月（四分位數間距 18～25 個月），術后 18 個月無腹膜復發生存率分別為 76.7% 和 81.8%，兩組無統計學差異，總體生存率同樣無明顯差異。COLOPEC 試驗提示基于奧沙利鉑的輔助 HIPEC 并未獲得更好的術后 18 個月無腹膜復發生存率。整組中術后 2 個月內早期腹膜復發率為 10%。延期 HIPEC 治療推遲術后系統化療平均達 4 周。遠期生存結果有待進一步隨訪，因此目前輔助 HIPEC 應在臨床研究中探索性應用。
6 COMBATAC 試驗
此研究為一項前瞻性、多中心、單臂的Ⅱ期臨床試驗[19]，臨床研究注冊 ClinicalTrials.gov 編號：NCT01540344、EudraCT 編號：2009-014040-11。雖近年晚期結直腸癌患者經系統綜合治療（聯合化療±單克隆抗體）后生存率已有明顯提高，但在腹膜轉移亞組的腫瘤學結局仍不滿意。除系統治療外，CRS+HIPEC 是此類病例中可選的治療措施，在多學科治療理念下可能獲得額外的治療收益。因此，此試驗目的為招募觀察全身多藥聯合化療+西妥昔單抗的圍手術期綜合治療聯合 CRS+HIPEC（奧沙利鉑腹腔注射，5-氟尿嘧啶+亞葉酸靜脈注射），治療伴同時性或異時性腹膜轉移的結直腸癌或闌尾癌患者的可行性和有效性。樣本量經測算預期招募 60 例。一級終點指標為無進展生存期，次要終點指標包括總生存率、圍手術期并發癥發生率、治療相關的毒性、聯合治療方案的可行性、生活質量、術前化療后腫瘤退縮組織學。
此研究因招募入組緩慢已提前終止，最終招募 26 例受試對象[20]。意向治療分析受試者（n=25）的中位無進展生存時間為 14.9 個月。在研究隨訪期內，尚未達到中位總體生存。16 例患者中記錄了 92 次不良事件，其中 9 例患者發生 14 次嚴重不良事件。總體并發癥發生率為 64%，3～4 級并發癥發生率為 44%。在所有 3～4 級的發病事件中，36.4% 為系統化療相關，22.7% 為手術相關，而 40.9% 與治療方案不直接相關。無治療相關的病死病例。COMBATAC 試驗結果提示圍手術期全身系統化療聯合 CRS+HIPEC 的綜合治療是安全可行的。在選擇性的伴腹膜轉移的結直腸癌或闌尾癌病例中實施此治療模式，其無進展生存率可能獲得提高。該試驗方案實施較為復雜，具有一定難度，為首次報道的臨床試驗。但其預期招募樣本量大部分并未完成，因此研究結果的效能是有限的。推廣此治療模式前，仍需開展相關臨床試驗獲得更高治療的研究證據。
7 結語
HIPEC 治療技術應用得到越來越多的嘗試，是腹膜表面腫瘤可選擇的治療手段之一，可在胃癌和結直腸癌術后輔助治療預防腹膜復發，或在單純合并腹膜轉移情況下行基于多學科綜合治療模式的 CRS+HIPEC 或單純 HIPEC 治療。在第 11 屆 PSOGI 國際會議上，報道了歐洲相關臨床試驗 GASTRIPEC、GASTRICHIP、PRODIGE 7、PROPHYLOCHIP、COLOPEC、COMBATAC 的進展。上述歐洲試驗中，目前尚無確定性試驗結果支持 HIPEC 治療可能給胃癌或結直腸癌患者帶來生存獲益。遠期隨訪結果尚待觀察，而且部分研究尚在招募中。雖然多項研究為Ⅲ期設計，但總體樣本量均不大。但可以發現診斷性腹腔鏡探查在胃癌和結直腸癌病例中推廣應用，具有提高分期準確性和優化治療策略的價值。HIPEC 治療的適應證（PCI 指數）和技術要點（時間、溫度、入路、藥物）均有待進一步探索。
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志謝：感謝國際腹膜表面惡性腫瘤協作組主席 Paul H. Sugarbaker 教授在參加首屆“胃腸腫瘤腹膜轉移治療進展華西論壇”（成都）時發出的參會邀請。
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利益沖突：本文作者無相關利益沖突需申明。
胃癌和結直腸癌均是我國高發病率和高死亡率的惡性腫瘤[1-2]，其中局部進展期和晚期胃癌和結直腸癌占絕大部分，因此導致其病死率亦居高不下[3-4]。因此，對于局部進展期的胃癌和結直腸癌以基于外科手術的綜合治療是當前的主要治療手段，腹膜轉移是局部進展期病例常見的復發類型。晚期胃癌和結直腸癌也常合并腹膜轉移，亦為疾病進展的表現方式。消化道癌伴腹膜轉移的預后相當差，生存時間短，帶來嚴重的疾病負擔。
針對腹膜表面惡性腫瘤，腫瘤細胞減滅術（cytoreductive surgery，CRS）聯合腹腔熱灌注化療（hyperthermic intraperitoneal chemotherapy，HIPEC）的治療理念最早由 Sugarbaker 等[5-6]在 1990 年代提出并探索實踐。CRS 要求徹底切除肉眼可見的腹膜腫瘤結節，然后實施腹腔內局部的溫熱灌注化療。基于過去 30 年臨床研究的 Meta 分析提示，預防性 HIPEC 治療腫瘤負荷相對較小的胃癌病例（CY1 或 N+）可取得生存獲益，但對于腫瘤負荷大的病例（廣泛腹膜轉移）的關鍵預后因素則為 CRS 的徹底性[7]。另一項 Meta 分析提示，對于結直腸癌行 CRS+HIPEC 治療的預后不良因素包括腹膜外轉移、淋巴結分期、體力狀態評分、腫瘤組織學級別，因此 CRS+HIPEC 應在結直腸癌病例中高選擇性地實施，尤其是新輔助治療模式下 HIPEC 應用更需進一步研究[8]。
在國際腹膜表面惡性腫瘤協作組（Peritoneal Surface Oncology Group International，PSOGI）的年會上會發布一些 HIPEC 相關的臨床試驗的進展和結果[9]。本文收集匯總 2018 年 9 月第 11 屆腹膜表面惡性腫瘤國際會議（11th International Workshop on Peritoneal Surface Malignancy，PSOGI 2018）中 HIPEC 治療胃癌或結直腸癌相關的歐洲臨床試驗（包括進行中或未發表試驗），整理后做此臨床試驗進展匯報與解讀。
1 GASTRIPEC 試驗
此研究為一項前瞻性、多中心、非盲、隨機對照臨床試驗[10]，臨床研究注冊 EudracT 編號：2006-006088-22。局部進展期胃癌接受圍手術期化療可取得明顯生存獲益[11]，而對于合并單純腹膜轉移的晚期胃癌選擇性地實施新輔助腹腔-系統聯合化療新型多學科模式治療亦可取得生存獲益[12]。此外，診斷性腹腔鏡探查在該研究的中心中已成為胃癌診療的臨床常規模式。此試驗的研究對象為：① 胃癌及食管胃結合部腺癌伴病理學確診的腹膜轉移（包括卵巢 Krukenberg 瘤）且無其他類型遠處轉移的病例；② 經診斷性腹腔鏡探查（或剖腹探查）判斷腹膜癌指數（peritoneal cancer index，PCI）和預估 CRS 可切除≥80% 病灶，且細胞減滅完整度評分預期為 0～1 分；③ 年齡 18～75 歲；④ Karnofsky 評分≥70%。試驗擬比較伴腹膜轉移的胃癌和食管胃結合部腺癌病例在圍手術期系統化療基礎上 CRS+HIPEC 治療（順鉑+絲裂霉素腹腔注射）與單純 CRS 治療的安全性和有效性。預期樣本量為共招募 180 例。
此研究的病例招募速度明顯低于預期，在招募 90 例患者后行中期分析。其中 PCI 為≤6 分、7～13 分、>13 分者分別占 48.9%、34.4%、16.7%。中位隨訪時間為 3.4 個月，56% 的病例在術后 4 個月內截尾。中位總體生存時間為 13.2 個月［95% 置信區間（confidence interval，CI）（8.7，17.8）個月］。中期分析結果認為，診斷性腹腔鏡探查對進展期胃癌的治療模式選擇是非常必要的措施。當 PCI>15 分時，伴腹膜轉移的胃癌病例應避免實施 CRS 治療。若需通過聯合臟器切除以期獲得徹底切除病灶來治療胃癌伴腹膜轉移的病例，應非常慎重地選擇 CRS 手術 。GASTRIPEC 試驗探索胃癌腹膜轉移病例 CRS 術后聯合 HIPEC 治療的價值，其招募仍在進行中，遠期隨訪結果值得期待[13]。但 CRS+HIPEC 治療模式應在經驗充分的多學科團隊基礎上選擇性和探索性實施，需包括腫瘤外科、腫瘤內科、重癥醫學科醫師[13]。
2 GASTRICHIP 試驗
此研究為一項前瞻性、多中心、非盲、隨機對照的Ⅲ期臨床試驗[14]，臨床研究注冊 EudraCT 編號：2012-005748-12；ClinicalTrials.gov 編號：NCT01882933。D2 根治術和圍手術期系統化療是當前局部進展期胃癌的主要多學科治療模式，但超過 50% 病例術后遠期可能發生腹膜復發[14]。早期基于亞洲胃癌患者的研究認為輔助 HIPEC 治療可明顯降低腹膜復發風險和提高遠期生存率。但在歐洲或高加索人種中，輔助 HIPEC 治療的效果尚未得到驗證。GASTRICHIP 試驗擬研究輔助 HIPEC 治療（奧沙利鉑腹腔注射）在根治性胃癌術后應用的安全性與有效性，研究假設為輔助 HIPEC 治療可將胃癌術后 5 年生存率從 30% 提升至 45%。研究設計為 1∶1 分配的隨機對照試驗。納入標準為：① 年齡>18 歲且≤75 歲；② Karnofsky 評分≥70%；③ pT3-4，和（或）N+，和（或）腹腔鏡探查脫落細胞學陽性（CY1），和（或）胃癌伴穿孔，和（或）經腹切除的 Siewert-Ⅲ型食管胃結合部腺癌。主要排除標準為：除 CY1 的其他遠處轉移類型，>500 mL 的腹水。在術前實施知情同意，術中若實施根治性切除則行隨機分配。隨機按參研中心和活檢病理是否含印戒細胞癌進行區組平衡。一級終點指標為 5 年總體生存率。按計劃納入總樣本量為 322 例（含 5% 因術中腹膜轉移的排除率），其中 306 例進行了隨機分配，至 2020 年結束招募。
該試驗尚在招募進行中，招募信息未具體展示，按規范也未對一級終點數據進行處理和分析。在目前已招募病例中有 16% 的病例未接受隨機分配，原因為腹膜轉移占 12%、原發腫瘤不可切除占 2%、其他遠處轉移占 1.5%、因出血行急診切除占 0.3%、Siewert-Ⅱ型食管胃結合部腺癌占 0.3%。安全性數據進行了匯總，并未進行假設檢驗。在 2017 年 10 月進行了該試驗的安全性評價，結果為手術+輔助 HIPEC 組和單純手術組的術后 60 d 內病死分別為 2 例和 3 例，嚴重并發癥（≥3 級）發生率分別為 28.4% 和 26.2%。研究者認為 HIPEC 并未明顯增加并發癥發生率和病死率，手術+輔助 HIPEC 治療模式安全性尚可接受，繼續進行此試驗的招募。在此試驗中經系統化腹腔鏡探查后腹膜轉移發現率明顯高于樣本量估算的預期值，因此將進一步擴大招募樣本量。同時，GASTRICHIP 試驗實施中的經驗提示系統化的腹腔鏡探查能夠明顯提升治療指征的嚴謹性，同時也應更多考慮 CRS+HIPEC 治療模式的適應證。
3 PRODIGE 7 試驗
此試驗為一項前瞻性、多中心、隨機對照Ⅲ期臨床試驗[15]，臨床研究注冊 ClinicalTrials.gov 編號：NCT00769405。對于結直腸癌合并腹膜轉移的病例行 CRS 手術+系統化療認識是較為接受的技術，而聯合 HIPEC 治療的效果尚不確定，也存在較多爭議[16]。因此，PRODIGE 7 試驗是第一項比較 CRS+HIPEC 與單純 CRS 治療結直腸癌合并腹膜轉移病例的臨床試驗。主要納入標準為：① 病理診斷結直腸癌；② 無肝肺等其他遠處轉移；③ PCI 指數<25 分；④ 肉眼完整切除（R0/R1）或殘余腫瘤≤1 mm（R2）；⑤ 須接受 6 個月的系統化療；⑥ 既往未接受 HIPEC 治療；⑦ 年齡為 18～75 歲。在 CRS 術后行 1∶1 區組隨機分配為接受 HIPEC 治療組（奧沙利鉑腹腔注射，5-氟尿嘧啶+亞葉酸靜脈注射）和不接受 HIPEC 治療組。一級終點指標為總體生存，次級終點指標為無復發生存、毒性反應、并發癥、預后因素。
2008 年—2014 年期間，試驗在 17 個中心共招募 265 例（CRS+HIPEC 組 133 例，CRS 組 132 例），中位年齡為 60 歲（30～74 歲），基線可比性較好。總體上，術后 30 d 病死率和術后 60 d 病死率為 1.5% 和 2.6%，兩組間無明顯差異。CRS+HIPEC 組和 CRS 組的術后 30 d 總體并發癥發生率分別為 65.4% 和 55.3%（P=0.092），3～5 級不良反應發生率分別為 40.6% 和 31.1%（P=0.105）；然而在術后 60 d，3～5 級不良反應發生率在 CRS+HIPEC 組更高（24.1% vs. 13.6%，P=0.030）。住院時間在 CRS+HIPEC 組更長，為 18 d（8～140 d）vs. 13 d（1～62 d）（P<0.001）。中位隨訪時間為 63.8 個月［95%CI（58.9，69.8）個月］。意向治療分析中，CRS+HIPEC 組和 CRS 組的中位總體生存時間分別為 41.7 個月和 41.2 個月［風險比（hazard ratio，HR）=1.00，95%CI（0.73，1.37），P=0.995］，1 年總體生存率分別為 86.9% 和 88.3%，5 年總體生存率分別為 39.4% 和 36.7%。同樣，兩組無復發生存亦無統計學差異，中位復發生存時間分別為 13.1 個月和 11.1 個月［HR=0.908，95%CI（0.69，1.19）個月，P=0.486）］。全組病例中 PCI 亞組（<11 分、11～15 分、16～24 分）是獨立的預后不佳相關因素，僅在 PCI 為 11～15 分的亞組分析中，CRS+HIPEC 組有總體生存獲益（HR=0.437，P=0.021）和無復發生存獲益（HR=0.404，P=0.005）。
因此，PRODIGE 7 試驗結果認為 CRS 基礎上聯合奧沙利鉑 HIPEC 治療不能明顯影響總體生存和無復發生存。而且聯合 HIPEC 治療的晚期并發癥發生率增加。也就是說，結直腸癌合并腹膜轉移病例接受根治性 CRS 獲得了非預期而令人滿意的生存結果，所有結直腸癌合并腹膜轉移的病例均應評估接受手術治療可能性。當然此類病例的預后也和 CRS 手術質量有很大相關性，應推薦至經驗充分的中心接受手術以保證手術質量。雖然試驗的總體結果是陰性的，但在中度腹膜轉移（PCI 指數 11～15 分）的病例可能通過奧沙利鉑 HIPEC 治療獲益。PRODIGE 7 試驗的檢驗效能尚不足以獲得確定性結論，因此可在 PSOGI 支持下開展設計更理想的多期臨床試驗[17]。
4 PROPHYLOCHIP 試驗
此研究為一項前瞻性、多中心、隨機對照Ⅲ期臨床試驗[9]，臨床研究注冊 ClinicalTrials.gov 編號：NCT01226394。此試驗關注腹膜轉移高風險的結直腸癌切除術后病例，擬評價二次探查后聯合 HIPEC 的治療策略是否能給患者帶來生存獲益。研究者強調此研究是比較兩種治療策略，而非單純評價預防性 HIPEC 的治療效果。此試驗中腹膜轉移高風險的納入標準為：① 少量腹膜轉移已切除；② 卵巢轉移癌病史；③ 穿孔性結直腸癌。此類病例在術后完成半年的輔助系統化療后評估為：無癥狀、血清學腫瘤標志物正常、CT 掃描無異常，則在 2 個月內進行隨機分配。常規組為定期系統隨訪監測，試驗組為在隨機分組后 1 個月內接受系統的剖腹探查+HIPEC 治療（奧沙利鉑±伊立替康腹腔注射，5-氟尿嘧啶靜脈注射）。一級終點指標為 3 年無病生存，次級終點指標為總體生存、無腹膜復發生存、術后并發癥。按照預期常規組和試驗組的 3 年無病生存率分別為 45% 和 60%，樣本量估算為擬招募 150 例。
在 2012 年—2015 年期間已完成 150 例病例招募（各組 75 例），總體上合并少量腹膜轉移、卵巢轉移、穿孔的比例分別為 53.3%、17.3%、47.3%。在原發腫瘤部位、輔助化療方案和完成率等基線上兩組可比，兩組 N+ 比例相當［常規組 68.0%（51/75）vs. 試驗組 77.3%（58/75）］。最終接受二次探查的有 71 例，發現腹膜復發的有 37 例（52.1%），試驗組中有腹膜轉移的 N+ 比例稍高（86.5% vs. 61.8%）。腹膜轉移病例的 PCI 指數 0～9 分 62.2%、10～14 分 8.1%、15～20 分 8.1%、>20 分 5.4%（部分數據缺失）；其中無復發組和有復發組的 HIPEC 治療實施率分別為 100% 和 89.2%，總體上開腹 HIPEC 治療為 74.7%。二次探查術后 3～4 級嚴重并發癥發生率在無復發組和有復發組分別為 29.4% 和 51.3%，其中在有復發組有 8.1% 發生消化道瘺。中位隨訪時間為 50.8 個月（四分位數間距 47.0～54.8 個月），意向治療分析中常規組有 36 例復發（腹膜復發 26 例），試驗組 35 例復發（腹膜復發 24 例）。常規組和試驗組的 3 年無病生存率分別為 52.5% 和 44.3%（P=0.778），3 年無腹膜復發生存率分別為 61.3% 和 59.4%（P=0.998），3 年總體生存率分別為 79.9% 和 78.8%（P=0.650）。而在發現腹膜復發后常規組和試驗組分別有 17 例和 2 例接受了 HIPEC 治療。PROPHYLOCHIP 試驗認為積極的二次探查+HIPEC 治療較定期系統隨訪監測并未明顯改善預后，因此在專科化的中心隨訪可較好預測和較早發現腹膜轉移。
5 COLOPEC 試驗
此研究為一項前瞻性、多中心、隨機對照Ⅲ期臨床試驗[18]，臨床研究注冊 ClinicalTrials.gov 編號：NCT02231086。結直癌合并腹膜轉移較難于經影像學檢查檢出，僅 25% 的病例在診斷時即考慮應接受 CRS+HIPEC 治療。結腸癌 CRS+HIPEC 治療的預后很大程度上取決于腹膜轉移嚴重程度和 CRS 手術徹底程度。因此假設對于腹膜轉移的高風險結腸癌病例進行預防性輔助 HIPEC 治療可能帶來生存獲益。COLOPEC 試驗納入 T4N0-2M0 或穿孔性的結腸癌，進行隨機分配至根治性切除組和根治性切除+輔助 HIPEC 組（奧沙利鉑腹腔注射，5-氟尿嘧啶+亞葉酸靜脈注射）。兩組均在觀察治療措施實施后接受輔助系統化療，并在術后 18 個月接受診斷性腹腔鏡探查評估有無腹膜轉移。按照腹膜復發風險在單純手術和手術+輔助 HIPEC 組分別 25% 和 10% 估算總樣本量為 176 例（各組 88 例）。分層隨機因素為：① T4 或穿孔；② 開腹或腹腔鏡切除；③ 年齡<65 歲或≥65 歲。在招募 25、50、100 例時進行中期分析評估安全性和遠處轉移。一級終點指標為無腹膜復發生存率。
試驗于 2017 年 3 月完成共 204 例受試者的招募。意向治療分析中單純手術組為 102 例，手術+輔助 HIPEC 組為 100 例。基線可比性較好，穿孔性結腸癌比例分別為 18/102 和 23/100。在輔助 HIPEC 組，最終有 87 例接受了 HIPEC 治療，其中同期 HIPEC 為 8 例（9.2%），延期 HIPEC（術后 5～8 周）為 79 例（90.8%）；開腹 HIPEC 和腹腔鏡 HIPEC 分別為 28.7% 和 71.3%。在延期 HIPEC 術中發現腹腔少量粘連、中量粘連、廣泛粘連分別為 31.6%、15.2%、19.0%。在輔助 HIPEC 組，同期 HIPEC 的并發癥發生率為 87.5%（包括 25% 的吻合口瘺），而延期 HIPEC 的并發癥發生率為 6.3%。奧沙利鉑 HIPEC 組有 1 例在術后 12 個月發生腹繭癥接受再次手術治療，為罕見的后期嚴重不良事件。在對照組和 HIPEC 組的輔助系統化療接受率分別為 89/102 和 84/100（P=0.385），術后化療平均開始時間分別為 6.4 周和 10.2 周（P<0.001）。報道時中位隨訪時間為 23 個月（四分位數間距 18～25 個月），術后 18 個月無腹膜復發生存率分別為 76.7% 和 81.8%，兩組無統計學差異，總體生存率同樣無明顯差異。COLOPEC 試驗提示基于奧沙利鉑的輔助 HIPEC 并未獲得更好的術后 18 個月無腹膜復發生存率。整組中術后 2 個月內早期腹膜復發率為 10%。延期 HIPEC 治療推遲術后系統化療平均達 4 周。遠期生存結果有待進一步隨訪，因此目前輔助 HIPEC 應在臨床研究中探索性應用。
6 COMBATAC 試驗
此研究為一項前瞻性、多中心、單臂的Ⅱ期臨床試驗[19]，臨床研究注冊 ClinicalTrials.gov 編號：NCT01540344、EudraCT 編號：2009-014040-11。雖近年晚期結直腸癌患者經系統綜合治療（聯合化療±單克隆抗體）后生存率已有明顯提高，但在腹膜轉移亞組的腫瘤學結局仍不滿意。除系統治療外，CRS+HIPEC 是此類病例中可選的治療措施，在多學科治療理念下可能獲得額外的治療收益。因此，此試驗目的為招募觀察全身多藥聯合化療+西妥昔單抗的圍手術期綜合治療聯合 CRS+HIPEC（奧沙利鉑腹腔注射，5-氟尿嘧啶+亞葉酸靜脈注射），治療伴同時性或異時性腹膜轉移的結直腸癌或闌尾癌患者的可行性和有效性。樣本量經測算預期招募 60 例。一級終點指標為無進展生存期，次要終點指標包括總生存率、圍手術期并發癥發生率、治療相關的毒性、聯合治療方案的可行性、生活質量、術前化療后腫瘤退縮組織學。
此研究因招募入組緩慢已提前終止，最終招募 26 例受試對象[20]。意向治療分析受試者（n=25）的中位無進展生存時間為 14.9 個月。在研究隨訪期內，尚未達到中位總體生存。16 例患者中記錄了 92 次不良事件，其中 9 例患者發生 14 次嚴重不良事件。總體并發癥發生率為 64%，3～4 級并發癥發生率為 44%。在所有 3～4 級的發病事件中，36.4% 為系統化療相關，22.7% 為手術相關，而 40.9% 與治療方案不直接相關。無治療相關的病死病例。COMBATAC 試驗結果提示圍手術期全身系統化療聯合 CRS+HIPEC 的綜合治療是安全可行的。在選擇性的伴腹膜轉移的結直腸癌或闌尾癌病例中實施此治療模式，其無進展生存率可能獲得提高。該試驗方案實施較為復雜，具有一定難度，為首次報道的臨床試驗。但其預期招募樣本量大部分并未完成，因此研究結果的效能是有限的。推廣此治療模式前，仍需開展相關臨床試驗獲得更高治療的研究證據。
7 結語
HIPEC 治療技術應用得到越來越多的嘗試，是腹膜表面腫瘤可選擇的治療手段之一，可在胃癌和結直腸癌術后輔助治療預防腹膜復發，或在單純合并腹膜轉移情況下行基于多學科綜合治療模式的 CRS+HIPEC 或單純 HIPEC 治療。在第 11 屆 PSOGI 國際會議上，報道了歐洲相關臨床試驗 GASTRIPEC、GASTRICHIP、PRODIGE 7、PROPHYLOCHIP、COLOPEC、COMBATAC 的進展。上述歐洲試驗中，目前尚無確定性試驗結果支持 HIPEC 治療可能給胃癌或結直腸癌患者帶來生存獲益。遠期隨訪結果尚待觀察，而且部分研究尚在招募中。雖然多項研究為Ⅲ期設計，但總體樣本量均不大。但可以發現診斷性腹腔鏡探查在胃癌和結直腸癌病例中推廣應用，具有提高分期準確性和優化治療策略的價值。HIPEC 治療的適應證（PCI 指數）和技術要點（時間、溫度、入路、藥物）均有待進一步探索。
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志謝：感謝國際腹膜表面惡性腫瘤協作組主席 Paul H. Sugarbaker 教授在參加首屆“胃腸腫瘤腹膜轉移治療進展華西論壇”（成都）時發出的參會邀請。
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利益沖突：本文作者無相關利益沖突需申明。