引用本文： 張杰, 郭永華, 周東, 洪楨. 成人驚厥性癲癇持續狀態病因分析. 華西醫學, 2019, 34(4): 400-404. doi: 10.7507/1002-0179.201811045 復制
癲癇持續狀態是一種以反復或持續的癲癇發作為特征的神經科常見急危重癥，具有病情復雜、進展迅速、難以預測和病死率高的特點[1]。在所有癲癇持續狀態發作類型中以驚厥性癲癇持續狀態（convulsive status epilepticus，CSE）最急、最重，表現為持續的肢體強直、陣攣或強直-陣攣，并伴有意識障礙[2]，CSE 占癲癇持續狀態全部病例的 45%～74%，病死率遠高于非 CSE，據不同報道，目前 CSE 病死率在 3.45%～39%，西部地區 CSE 病死率在 15.9%[3-5]。CSE 病因在不同地區報道不同，西部地區國內大型三級甲等醫院報告 CSE 首位病因為中樞神經系統感染[6]。然而國內關于市區級醫院 CSE 病因研究甚少。四川地區人口眾多，社會經濟水平低于全國平均水平，本次選取 2 家醫院均作為區域中心醫院，承擔著本區域的急救任務，CSE 就其發病的緊急性需立即就近就醫，然而之前缺乏關于該類型醫院 CSE 臨床數據的研究報道。因此，本研究意在總結市區級醫院 CSE 患者臨床資料，分析其病因及導致死亡相關因素，對臨床醫療工作有指導和借鑒價值。現報告如下。
1 資料與方法
1.1 研究對象
以“癲癇”“癇性發作”“癲癇持續狀態”“癲癇發作”為關鍵詞，借助電子病歷檢索系統，回顧性采集龍泉驛區第一人民醫院和樂山市人民醫院 2012 年 1 月—2017 年 12 月住院的癲癇患者，由經過培訓的癲癇專科醫生按照如下納入標準及排除標準嚴格篩選出 CSE 患者，根據病史資料、輔助檢查分析 CSE 的病因。
納入標準：① 臨床資料完善；② 病歷中存在癲癇持續狀態或者癲癇的診斷；③ 年齡≥18 歲；④ 經神經專科醫生核實此診斷符合 2016 年國際抗癲癇聯盟癲癇持續狀態的診斷標準，即全面強直陣攣單次發作持續時間 5 min 以上，或 2 次以上癲癇發作，發作間期不能恢復意識[7-8]。排除標準：非驚厥性癲癇持續狀態及非癲癇持續狀態發作的患者。本研究通過醫院醫學倫理委員會審查，并符合赫爾辛基宣言。
1.2 研究方法
1.2.1 數據收集和整理
回顧性收集患者的臨床資料，包括人口統計學信息（年齡、性別、婚姻、文化水平、居住地）、癲癇持續時間、發病到就醫時間、住院天數、是否并發感染、既往疾病史、癲癇史、使用抗癲癇藥物（anti epileptic drug，AED）病史、CSE 類型、CSE 病因、CSE 引起的并發癥、有無機械通氣、一些實驗室檢查（如血氣分析、血糖和電解質水平、尿分析、肝腎功能檢查和腦脊液檢查）、腦電圖、CT 和 MRI，以及患者出院情況，即癲癇持續狀態停止發作、持續存在或者死亡。
1.2.2 病因判定
根據癲癇持續狀態的定義與分類—國際抗癲癇聯盟工作組關于癲癇持續狀態分類的報告[9]，CSE 的病因分類如下：① 急性癥狀的 CSE，即急性癥狀導致的 CSE，如腦卒中、中毒、中樞神經系統感染等；② 遠期癥狀的 CSE，即既往疾病導致 CSE 發作，如腦外傷后遺癥、腦血管病后遺癥、腦炎后遺癥等；③ 漸進性癥狀的 CSE，即癥狀逐級發展的中樞神經系統疾病，如腦腫瘤、癡呆等疾病；④ 隱源性的 CSE，即病因不明的 CSE。
CSE 的具體病因包括[9]：中樞神經系統感染、腦血管疾病、腦腫瘤、外傷、代謝紊亂、AED 停藥和減量、酗酒、缺氧、中毒、腦血管畸形、神經系統退行性和脫髓鞘疾病等。
病因是根據患者的病史、體格檢查、實驗室檢查、腦電圖和神經影像學檢查結果綜合確定。癲癇病史是指既往有 2 次或 2 次以上癲癇發作，無論患者是否接受藥物治療。停用或減少 AED 是根據病史和/或監測確定的血漿藥物濃度。中毒由明確的病史提供，且檢測到患者血液、尿液或其他排泄物中的毒素[6]。
1.3 統計學方法
使用 SPSS 22.0 軟件進行統計分析。計量資料（持續時間）不服從正態分布，采用中位數（下四分位數，上四分位數）表示，組間比較采用 Mann-Whitney 秩和檢驗。計數資料以例數和百分比表示，二分類和無序多分類資料組間比較使用 χ2檢驗或 Fisher 確切概率法，有序多分類資料組間比較采用 Mann-Whitney 秩和檢驗。采用多因素二分類 logistic 回歸分析 CSE 患者的預后相關因素，計算比值比（odds ratio，OR）及其 95% 置信區間（confidence interval，CI），采用 Hosmer-Lemeshow 法評價 logistic 回歸模型擬合優度。檢驗水準 α=0.05。
2 結果
2.1 患者基本資料
以“癲癇”“癇性發作”“癲癇持續狀態”“癲癇發作”為關鍵詞，共檢索出患者 852 例，其中 104 例符合本研究 CSE 納入標準。104 例患者年齡 18～86 歲，平均（58.80±16.37）歲；男 75 例，年齡 18～86 歲，平均（58.19±16.33）歲；女 29 例，年齡 18～81 歲，平均（60.38±16.67）歲。既往有癲癇病史 49 例（47.1%），無癲癇病史 55 例（52.9%）；既往有 SE 病史 6 例（5.8%）。患者基本信息見表 1。
表1
CSE 患者的基本信息（n=104）
2.2 病因分析
CSE 的病因以遠期癥狀最多［43 例（41.3%）］，其次為急性癥狀［37 例（35.6%）］、進行性癥狀［18 例（17.3%）］、病因不明［6 例（5.8%）］。
CSE 患者的具體病因分布在不同性別、居住地、文化水平的患者間比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。而在有無癲癇病史和年齡是否≥65 歲的患者間，CSE 的具體病因分布差異均有統計學意義（P<0.05）。在既往有癲癇病史的 CSE 患者中，停藥或減少 AED 是其主要原因，其次是腦血管疾病；在無癲癇病史的 CSE 患者中，腦血管疾病是最常見的原因，其次為腦外傷或外傷術后。年齡≥65 歲人群中主要病因為腦血管疾病；而在<65 歲人群中主要病因為不規律服藥（停藥及減少 AED），其次為腦外傷或外傷術后。見表 2。
表2
不同類型患者 CSE 具體病因分析［例（%）］
2.3 CSE 患者死亡影響因素分析
104 例 CSE 患者中，院內死亡 11 例，癲癇持續狀態持續存在自動出院 2 例，經隨訪，2 例均在 7 d 內死亡，共死亡 13 例（12.5%）。單因素分析結果顯示，持續時間、機械通氣和并發感染在存活與死亡患者間差異有統計學意義（P<0.05）。以患者是否死亡為因變量，將這 3 個變量納入多因素 logistic 回歸模型，結果顯示持續時間仍有統計學意義［OR=1.299，95%CI（1.074，1.571），P=0.007］。見表 3～5。
表3
變量賦值表
表4
CSE 患者預后影響因素的單因素分析
表5
CSE 患者預后影響因素的多因素 logistic 回歸分析
3 討論
癲癇持續狀態傳統的定義是指癲癇連續發作之間意識尚未恢復又頻繁再發，或癲癇發作持續 30 min 以上未自行停止[10]。隨著研究的深入，根據國際抗癲癇聯盟最新定義，癲癇持續狀態定義包含有兩個操作性的時間點（T1 和 T2）[9]。其中 CSE 的 T1 為 5 min，T2 為 30 min。CSE 是癲癇持續狀態最常見形式，并伴隨著高發病率和死亡率[11]。
CSE 病因復雜。目前，盡管國內外有許多對大型三級甲等醫院癲癇持續狀態病因學的研究，但對市區級醫院癲癇持續狀態病因方面的研究甚少，我們對市區級醫院癲癇持續狀態的了解甚少。因此我們回顧性分析了 2 所市區級醫院診斷為癲癇持續狀態患者的臨床特征，共納入 104 例 CSE 患者，發現腦血管疾病是市區級醫院老年 CSE 患者的首位病因，癲癇患者不規律服藥是 CSE 的突出和可避免的誘因，而癲癇持續時間是癲癇患者死亡的獨立危險因素。且 CSE 最常見的病因分類為遠期癥狀 CSE，與國內大型三級甲等醫院報道最常見的為急性癥狀性 CSE 不同[6]。
在這項研究中，有癲癇病史 CSE 中最常見的原因為停藥或減少 AED，與國際上的報道一致[1]，但我們研究中，該比例更大，且年輕者較年長者更常見，很多年輕人服用 AED 之后得到治愈幾個月，從而停止服用藥物。該結果可能與民眾健康意識不高、對癲癇認識不足等原因有關。AED 不合規使用是癲癇持續狀態的潛在可預防原因，因此我們需加強癲癇患者的管理，注重健康宣教，對癲癇患者給予足夠的心理支持，以改善癲癇患者的治療依從性。
無癲癇病史及老年 CSE 患者最常見病因為腦血管疾病，這與歐洲、美國及我國香港的報告[12-14]相似，但與我國內地及其他地區形成鮮明對比，我國內地和其他發展中國家的一些報道顯示中樞神經系統感染占所有病因的 28%～67%[6, 15-17]。究其原因，一方面可能是因市區級醫院作為區域急救中心承擔緊急救治任務，而腦血管病因其時間緊迫性，為該級醫院最常見的病種類型；另一方面可能是該級醫院因醫療資源相對匱乏，缺乏疑難重癥救治能力，很多中樞神經系統感染患者流失等原因。
在無癲癇病史及 65 歲以下人群中，創傷性腦損傷是 CSE 的第二大原因。其中在無癲癇病史中占 20.0%，在 60 歲以下人群中占 18.5%，這個百分比高于既往研究[6, 18]。這些患者大多數是交通事故受害者。我國每年約有 23 萬人在交通事故中死亡，流行病學調查顯示 2015 年中國總人群交通事故粗死亡率為 16.46/10 萬[19]，因此如改善交通安全狀況，對于預防 CSE 也可能是很重要的。
本研究中癲癇患者病死率為 12.5%，與我國某大型三級甲等醫院病死率（15.8%）[5]、我國香港地區癲癇患者病死率（16%）[14]，以及印度癲癇患者病死率（10.5%）[17]接近。相比之下，這一比率與歐洲和北美報道的顯著不同：最近在美國進行的大樣本研究表明，與 CSE 相關的病死率僅為 3.45%[20]。這些區域差異部分可能是由于人群差異、CSE 診斷標準和病因學分類造成的。但是，我們應該關注，在發展中國家，在許多領域，例如醫療保健基礎設施、交通運輸、疾病經濟負擔等方面的諸多問題，這些都對結果產生影響。這些問題在西部欠發達地區基層醫院尤為突出。
癲癇持續狀態是一種危及生命的臨床急癥，對患者及社會均可造成巨大負擔[21]。因此，癲癇持續狀態已不僅僅只是棘手的醫學難題，同時也是一項應引起政府和衛生部門高度關注的重大社會問題。應加強癲癇專業人員隊伍的建設，加大基層醫院的投入，同時借鑒國內外已有的指南來規范化管理癲癇患者，不斷規范癲癇持續狀態的診治，使患者在本區域內即可得到規范長效的疾病診治。
本次研究尚有一定局限性。首先，這些數據來源于四川地區 2 家市區級醫院神經內科，雖然這項研究的結果在一定程度上能反映四川欠發達地區人群中 CSE 病因的特征，但缺乏大規模多中心數據。其次，CSE 只占據癲癇持續狀態的一部分，因醫療條件限制，本研究未能對非驚厥性癲癇持續狀態進一步研究，可能需要使用連續腦電圖檢測進一步研究。最后，本研究僅納入了成年患者，未收集 18 歲以下患者的信息，這些患者可能在 CSE 病因方面與成年患者有一定區別。
癲癇持續狀態是一種以反復或持續的癲癇發作為特征的神經科常見急危重癥，具有病情復雜、進展迅速、難以預測和病死率高的特點[1]。在所有癲癇持續狀態發作類型中以驚厥性癲癇持續狀態（convulsive status epilepticus，CSE）最急、最重，表現為持續的肢體強直、陣攣或強直-陣攣，并伴有意識障礙[2]，CSE 占癲癇持續狀態全部病例的 45%～74%，病死率遠高于非 CSE，據不同報道，目前 CSE 病死率在 3.45%～39%，西部地區 CSE 病死率在 15.9%[3-5]。CSE 病因在不同地區報道不同，西部地區國內大型三級甲等醫院報告 CSE 首位病因為中樞神經系統感染[6]。然而國內關于市區級醫院 CSE 病因研究甚少。四川地區人口眾多，社會經濟水平低于全國平均水平，本次選取 2 家醫院均作為區域中心醫院，承擔著本區域的急救任務，CSE 就其發病的緊急性需立即就近就醫，然而之前缺乏關于該類型醫院 CSE 臨床數據的研究報道。因此，本研究意在總結市區級醫院 CSE 患者臨床資料，分析其病因及導致死亡相關因素，對臨床醫療工作有指導和借鑒價值。現報告如下。
1 資料與方法
1.1 研究對象
以“癲癇”“癇性發作”“癲癇持續狀態”“癲癇發作”為關鍵詞，借助電子病歷檢索系統，回顧性采集龍泉驛區第一人民醫院和樂山市人民醫院 2012 年 1 月—2017 年 12 月住院的癲癇患者，由經過培訓的癲癇專科醫生按照如下納入標準及排除標準嚴格篩選出 CSE 患者，根據病史資料、輔助檢查分析 CSE 的病因。
納入標準：① 臨床資料完善；② 病歷中存在癲癇持續狀態或者癲癇的診斷；③ 年齡≥18 歲；④ 經神經專科醫生核實此診斷符合 2016 年國際抗癲癇聯盟癲癇持續狀態的診斷標準，即全面強直陣攣單次發作持續時間 5 min 以上，或 2 次以上癲癇發作，發作間期不能恢復意識[7-8]。排除標準：非驚厥性癲癇持續狀態及非癲癇持續狀態發作的患者。本研究通過醫院醫學倫理委員會審查，并符合赫爾辛基宣言。
1.2 研究方法
1.2.1 數據收集和整理
回顧性收集患者的臨床資料，包括人口統計學信息（年齡、性別、婚姻、文化水平、居住地）、癲癇持續時間、發病到就醫時間、住院天數、是否并發感染、既往疾病史、癲癇史、使用抗癲癇藥物（anti epileptic drug，AED）病史、CSE 類型、CSE 病因、CSE 引起的并發癥、有無機械通氣、一些實驗室檢查（如血氣分析、血糖和電解質水平、尿分析、肝腎功能檢查和腦脊液檢查）、腦電圖、CT 和 MRI，以及患者出院情況，即癲癇持續狀態停止發作、持續存在或者死亡。
1.2.2 病因判定
根據癲癇持續狀態的定義與分類—國際抗癲癇聯盟工作組關于癲癇持續狀態分類的報告[9]，CSE 的病因分類如下：① 急性癥狀的 CSE，即急性癥狀導致的 CSE，如腦卒中、中毒、中樞神經系統感染等；② 遠期癥狀的 CSE，即既往疾病導致 CSE 發作，如腦外傷后遺癥、腦血管病后遺癥、腦炎后遺癥等；③ 漸進性癥狀的 CSE，即癥狀逐級發展的中樞神經系統疾病，如腦腫瘤、癡呆等疾病；④ 隱源性的 CSE，即病因不明的 CSE。
CSE 的具體病因包括[9]：中樞神經系統感染、腦血管疾病、腦腫瘤、外傷、代謝紊亂、AED 停藥和減量、酗酒、缺氧、中毒、腦血管畸形、神經系統退行性和脫髓鞘疾病等。
病因是根據患者的病史、體格檢查、實驗室檢查、腦電圖和神經影像學檢查結果綜合確定。癲癇病史是指既往有 2 次或 2 次以上癲癇發作，無論患者是否接受藥物治療。停用或減少 AED 是根據病史和/或監測確定的血漿藥物濃度。中毒由明確的病史提供，且檢測到患者血液、尿液或其他排泄物中的毒素[6]。
1.3 統計學方法
使用 SPSS 22.0 軟件進行統計分析。計量資料（持續時間）不服從正態分布，采用中位數（下四分位數，上四分位數）表示，組間比較采用 Mann-Whitney 秩和檢驗。計數資料以例數和百分比表示，二分類和無序多分類資料組間比較使用 χ2檢驗或 Fisher 確切概率法，有序多分類資料組間比較采用 Mann-Whitney 秩和檢驗。采用多因素二分類 logistic 回歸分析 CSE 患者的預后相關因素，計算比值比（odds ratio，OR）及其 95% 置信區間（confidence interval，CI），采用 Hosmer-Lemeshow 法評價 logistic 回歸模型擬合優度。檢驗水準 α=0.05。
2 結果
2.1 患者基本資料
以“癲癇”“癇性發作”“癲癇持續狀態”“癲癇發作”為關鍵詞，共檢索出患者 852 例，其中 104 例符合本研究 CSE 納入標準。104 例患者年齡 18～86 歲，平均（58.80±16.37）歲；男 75 例，年齡 18～86 歲，平均（58.19±16.33）歲；女 29 例，年齡 18～81 歲，平均（60.38±16.67）歲。既往有癲癇病史 49 例（47.1%），無癲癇病史 55 例（52.9%）；既往有 SE 病史 6 例（5.8%）。患者基本信息見表 1。
表1
CSE 患者的基本信息（n=104）
2.2 病因分析
CSE 的病因以遠期癥狀最多［43 例（41.3%）］，其次為急性癥狀［37 例（35.6%）］、進行性癥狀［18 例（17.3%）］、病因不明［6 例（5.8%）］。
CSE 患者的具體病因分布在不同性別、居住地、文化水平的患者間比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。而在有無癲癇病史和年齡是否≥65 歲的患者間，CSE 的具體病因分布差異均有統計學意義（P<0.05）。在既往有癲癇病史的 CSE 患者中，停藥或減少 AED 是其主要原因，其次是腦血管疾病；在無癲癇病史的 CSE 患者中，腦血管疾病是最常見的原因，其次為腦外傷或外傷術后。年齡≥65 歲人群中主要病因為腦血管疾病；而在<65 歲人群中主要病因為不規律服藥（停藥及減少 AED），其次為腦外傷或外傷術后。見表 2。
表2
不同類型患者 CSE 具體病因分析［例（%）］
2.3 CSE 患者死亡影響因素分析
104 例 CSE 患者中，院內死亡 11 例，癲癇持續狀態持續存在自動出院 2 例，經隨訪，2 例均在 7 d 內死亡，共死亡 13 例（12.5%）。單因素分析結果顯示，持續時間、機械通氣和并發感染在存活與死亡患者間差異有統計學意義（P<0.05）。以患者是否死亡為因變量，將這 3 個變量納入多因素 logistic 回歸模型，結果顯示持續時間仍有統計學意義［OR=1.299，95%CI（1.074，1.571），P=0.007］。見表 3～5。
表3
變量賦值表
表4
CSE 患者預后影響因素的單因素分析
表5
CSE 患者預后影響因素的多因素 logistic 回歸分析
3 討論
癲癇持續狀態傳統的定義是指癲癇連續發作之間意識尚未恢復又頻繁再發，或癲癇發作持續 30 min 以上未自行停止[10]。隨著研究的深入，根據國際抗癲癇聯盟最新定義，癲癇持續狀態定義包含有兩個操作性的時間點（T1 和 T2）[9]。其中 CSE 的 T1 為 5 min，T2 為 30 min。CSE 是癲癇持續狀態最常見形式，并伴隨著高發病率和死亡率[11]。
CSE 病因復雜。目前，盡管國內外有許多對大型三級甲等醫院癲癇持續狀態病因學的研究，但對市區級醫院癲癇持續狀態病因方面的研究甚少，我們對市區級醫院癲癇持續狀態的了解甚少。因此我們回顧性分析了 2 所市區級醫院診斷為癲癇持續狀態患者的臨床特征，共納入 104 例 CSE 患者，發現腦血管疾病是市區級醫院老年 CSE 患者的首位病因，癲癇患者不規律服藥是 CSE 的突出和可避免的誘因，而癲癇持續時間是癲癇患者死亡的獨立危險因素。且 CSE 最常見的病因分類為遠期癥狀 CSE，與國內大型三級甲等醫院報道最常見的為急性癥狀性 CSE 不同[6]。
在這項研究中，有癲癇病史 CSE 中最常見的原因為停藥或減少 AED，與國際上的報道一致[1]，但我們研究中，該比例更大，且年輕者較年長者更常見，很多年輕人服用 AED 之后得到治愈幾個月，從而停止服用藥物。該結果可能與民眾健康意識不高、對癲癇認識不足等原因有關。AED 不合規使用是癲癇持續狀態的潛在可預防原因，因此我們需加強癲癇患者的管理，注重健康宣教，對癲癇患者給予足夠的心理支持，以改善癲癇患者的治療依從性。
無癲癇病史及老年 CSE 患者最常見病因為腦血管疾病，這與歐洲、美國及我國香港的報告[12-14]相似，但與我國內地及其他地區形成鮮明對比，我國內地和其他發展中國家的一些報道顯示中樞神經系統感染占所有病因的 28%～67%[6, 15-17]。究其原因，一方面可能是因市區級醫院作為區域急救中心承擔緊急救治任務，而腦血管病因其時間緊迫性，為該級醫院最常見的病種類型；另一方面可能是該級醫院因醫療資源相對匱乏，缺乏疑難重癥救治能力，很多中樞神經系統感染患者流失等原因。
在無癲癇病史及 65 歲以下人群中，創傷性腦損傷是 CSE 的第二大原因。其中在無癲癇病史中占 20.0%，在 60 歲以下人群中占 18.5%，這個百分比高于既往研究[6, 18]。這些患者大多數是交通事故受害者。我國每年約有 23 萬人在交通事故中死亡，流行病學調查顯示 2015 年中國總人群交通事故粗死亡率為 16.46/10 萬[19]，因此如改善交通安全狀況，對于預防 CSE 也可能是很重要的。
本研究中癲癇患者病死率為 12.5%，與我國某大型三級甲等醫院病死率（15.8%）[5]、我國香港地區癲癇患者病死率（16%）[14]，以及印度癲癇患者病死率（10.5%）[17]接近。相比之下，這一比率與歐洲和北美報道的顯著不同：最近在美國進行的大樣本研究表明，與 CSE 相關的病死率僅為 3.45%[20]。這些區域差異部分可能是由于人群差異、CSE 診斷標準和病因學分類造成的。但是，我們應該關注，在發展中國家，在許多領域，例如醫療保健基礎設施、交通運輸、疾病經濟負擔等方面的諸多問題，這些都對結果產生影響。這些問題在西部欠發達地區基層醫院尤為突出。
癲癇持續狀態是一種危及生命的臨床急癥，對患者及社會均可造成巨大負擔[21]。因此，癲癇持續狀態已不僅僅只是棘手的醫學難題，同時也是一項應引起政府和衛生部門高度關注的重大社會問題。應加強癲癇專業人員隊伍的建設，加大基層醫院的投入，同時借鑒國內外已有的指南來規范化管理癲癇患者，不斷規范癲癇持續狀態的診治，使患者在本區域內即可得到規范長效的疾病診治。
本次研究尚有一定局限性。首先，這些數據來源于四川地區 2 家市區級醫院神經內科，雖然這項研究的結果在一定程度上能反映四川欠發達地區人群中 CSE 病因的特征，但缺乏大規模多中心數據。其次，CSE 只占據癲癇持續狀態的一部分，因醫療條件限制，本研究未能對非驚厥性癲癇持續狀態進一步研究，可能需要使用連續腦電圖檢測進一步研究。最后，本研究僅納入了成年患者，未收集 18 歲以下患者的信息，這些患者可能在 CSE 病因方面與成年患者有一定區別。
