葡萄膜黑色素瘤是成人最常見的眼內原發惡性腫瘤，雖然相對罕見，但極度惡性，且治療效果不佳。盡管目前針對其原發病灶的治療可以達理想的局部控制，但仍然有近一半的患者發生遠處轉移。此文結合當前診療技術的新進展，就葡萄膜黑色素瘤的流行病學、基因狀態、診斷、原發疾病及轉移病灶的治療和預后作一綜述。
引用本文： 向中正, 劉磊. 葡萄膜黑色素瘤診療進展. 華西醫學, 2018, 33(11): 1433-1440. doi: 10.7507/1002-0179.201810077 復制
葡萄膜黑色素瘤（uveal melanoma，UM）起源于眼內葡萄膜黑素細胞，是成人最多見的眼內惡性腫瘤，占所有類型黑色素瘤的 3%～5%[1-2]，占眼黑色素瘤的 83%[3]。UM 最好發的部位是脈絡膜，其次是睫狀體和虹膜，國外由 Shields 等[4]進行的包含 8 033 例患者的研究報道，有 90% 的 UM 病灶發生在脈絡膜，6% 在睫狀體，4% 在虹膜；國內由 Liu 等[5]進行的包含 582 例患者的研究報道，94.2% 的 UM 病灶位于脈絡膜，5.7% 位于睫狀體，0.2% 位于虹膜。盡管通過放射治療（放療）等治療手段積極治療后，UM 的局部控制率超過 90%，但仍有約 50% 的患者出現遠處轉移[6-8]，且多轉移至肝臟[9]。本文就 UM 現階段的診療及預后進展進行綜述。
1 流行病學
UM 在不同的國家和地區有不同的發生率。在美國，UM 年發生率為 5.1/1 000 000[10]。在歐洲，UM 年發病率為 1.3/1 000 000～8.6/1 000 000，且呈由北向南逐漸遞減趨勢，由挪威和丹麥的 8/1 000 000過渡至西班牙和意大利南部的 2/1 000 000，這種變化趨勢可能與處在低緯度地區的南部人群在適應強烈紫外線過程中形成的保護性眼部色素沉著相關[11]。UM 在亞洲和非洲發病率相對較低，年發病率分別為 0.38/1 000 000 和 0.31/1 000 000[12]。UM 的發生也與性別、年齡和種族相關。男性的發病率比女性高[2, 10-11]。UM 更多見于老年人群，發病率隨年齡增長而增加，在 70 歲時達到峰值[11, 13]，且先天性 UM 非常少見[2, 14-15]。此外，UM 在白種人群中更為常見，一項納入了 1 352 例患者的研究顯示，不同種族中，黑人∶亞洲人∶西班牙人∶非西班牙裔白人的相對風險比為 1∶1.2∶5∶19[12]；另一項由 Shields 等[16]進行的綜合分析顯示，在 8 100 例患者中，白種人、西班牙人、亞洲人、非洲裔美國人占比分別為 98%、1%、<1%、<1%，黑色人種 UM 發生率低可能與其皮膚色素沉著的保護作用或者其他未知因素相關。研究顯示，白膚色、淺瞳色、多發色素痣等是 UM 的高危因素[17-18]。
2 遺傳學特征
根據 UM 基因表達譜，UM 可被分為 2 類預后不同的分子類型，即 1 類和 2 類，1 類進一步可分為 1A 和 1B 類，1 類有較低的遠處轉移風險和較好的預后，2 類遠處轉移發生率高且預后差[19]。研究顯示，1A 類、1B 類、2 類 UM 的 5 年遠處轉移率分別為 2%、21%、72%[20]。而不同的分子分類也與 UM 驅動基因的突變有關聯，值得注意的是，不同于皮膚黑色素瘤常見的突變基因，比如 BRAF，UM 最常見的驅動基因為 BAP1、EIF1AX、GNA11、GNAQ 和 SF3B1[21-26]。
2.1 BAP1 基因
BAP1 基因為 BRCA1 相關蛋白基因，位于 3 號染色體（3p21.1），被認為是抑癌基因，研究顯示 BAP1 通過與 BRCA1 蛋白結合，從而增強 BRCA1 介導的腫瘤抑制作用[27]。而 BAP1 基因發生突變失活后會導致 BRCA1 相關蛋白的表達缺失。數據顯示，有 30%～40% 的原發 UM 和超過 80% 的有遠處轉移的 UM 出現 BAP1 突變[21, 28-29]。BAP1 不僅會發生序列突變，也可能出現一個或多個外顯子的半合缺失突變，而后者不容易被 Sanger 測序法檢驗出，此時如果可以獲取組織樣本，免疫組織化學法可能會是更好的檢測手段。研究也顯示，通過免疫組織化學法檢測的 BAP1 蛋白表達的缺失與轉移風險密切相關，而 BAP1 基因突變或 3 號染色體丟失的檢測，被推薦為有效的判斷 UM 預后的方法[30-31]。
2.2 EIF1AX 基因
EIF1AX 基因位于 X 染色體（Xp22），編碼真核翻譯起始因子 1A（eukaryotic translation initiation factor 1A，eIF1A）[26]。EIF1AX 基因突變通常是腫瘤 DNA 中的雜合突變，統計數據表明，有 14%～20% 的 UM 攜帶此突變基因[26, 28-29]。EIF1AX 基因突變通常出現在無轉移 UM 中，與基因表達譜分型的 1 類及較好的預后相關[32-33]。
2.3 GNAQ/GNA11 基因
GNAQ 和 GNA11 分別編碼鳥嘌呤核苷酸結合蛋白中 a 亞基的 Gaq 和 Ga11，兩者均屬于異源三聚體蛋白家族，在跨膜信號傳導系統中發揮重要的作用。GNAQ/GNA11 基因突變會導致兩個亞基失去鳥嘌呤三磷酸核苷酸酶活性，從而使他們持續激活絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）和蛋白激酶 C（protein kinase C，PKC）信號傳導通路，進一步調節細胞的增殖、分化和凋亡程序[24-25, 34]。有數據顯示，至少有 85% 的 UM 發生 GNAQ 或 GNA11 突變[25, 35]。盡管 GNAQ/GNA11 突變與基因表達譜分型和預后無關[36-37]，但可以針對其下游的信號分子如絲裂原活化蛋白激酶/細胞外信號調節激酶（mitogen-activated protein kinase/extracellular signal-regulated kinase，MEK）進行靶向治療，有研究者發現 MET 水平在有 GNAQ/GNA11 突變的 UM 中明顯上調[38-39]，還有研究者通過試驗表明 MET 抑制劑能抑制 UM 的增殖[40-41]。一項Ⅱ期臨床試驗對比 MEK 抑制劑司美替尼和替莫唑胺治療 UM 的療效分析顯示，相較于替莫唑胺，司美替尼更能有效地抑制腫瘤進展[42]。
2.4 SF3B1 基因
SF3B1 位于 2 號染色體，是 UM 的另外一個驅動基因。SF3B1 在前體信使 RNA 剪接中的作用至關重要[43]，同時也是 DNA 損傷修復因子[44]。據報道，10%～20% 的 UM 發生 SF3B1 突變，且 SF3B1 突變與較好的預后相關[22, 45]。但也有研究報道在 SF3B1 突變的患者中，大多數在確診 5 年以后發生轉移[46]。
3 臨床表現及診斷
大多數 UM 患者通常表現為無痛性視力喪失或視力變化（如視物變形、灰視、幻視、飛蚊癥等）。某些患者可完全無癥狀，而在常規檢查時發現腫瘤。較大的腫瘤常伴有漿液性視網膜脫離，或閃光（光幻視）[47]。當 UM 波及眼球前份時，患者可能會出現虹膜變色或外周鞏膜充血，睫狀體腫瘤可因晶狀體移位而引起不對稱散光，診斷上要注意小黑色素瘤與良性痣的區別，出現視網膜下液、橘紅色色素和眼底攝影發現新生物等支持黑色素瘤診斷[48]。
眼部超聲檢查是臨床診斷 UM 的有效檢查手段。UM 在超聲中常表現為低回聲的靜聲區，通常為圓丘狀，而領扣狀或蘑菇狀則高度提示黑色素瘤，它們的頂部和基部越大，提示腫瘤的可能性就越大。大多數專家認為，頂部高度超過 3 mm 的病變很有可能是 UM。其他檢查方法還包括彩色眼底成像、通過生物顯微鏡檢查眼前段和眼后段、通過間接檢眼鏡擴瞳檢查眼底、眼底自發熒光、光學相干斷層成像、透照、MRI 等。
臨床上很少通過活檢來確診 UM，據眼部黑色素瘤協作研究組（Collaborative Ocular Melanoma Study Group，COMS）報道，對有典型特征的 UM 行眼球摘除術，術后病理檢查提示診斷準確率超過 99%[49]。但是，當病灶因表現為無色素性或因玻璃體出血或玻璃體碎片而難以評估時，可能需要行診斷性活檢，活檢必須在有經驗的細胞學家的協助下進行，且診斷活檢必須和預后活檢區分開。
4 原發病灶的治療
國際上 UM 的治療強調高度的個體化治療。在進行眼部病灶治療前，需行全身檢查（如正電子發射型計算機斷層顯像、肝臟增強 MRI 或者肝臟彩色多普勒超聲、胸部/腹部/盆腔增強 CT 等），排除遠處轉移后，再積極治療原發病灶。針對 UM 的局部治療方法包括隨訪、保眼治療和眼球摘除術。
4.1 嚴密隨訪監測
根據現有診斷方法，當患者眼部病灶無法明確診斷為 UM 時，可進行嚴密隨訪觀察。可根據典型特征如病灶迅速長大或出現視網膜下液等進行監測。當患者太過于虛弱而無法進行進一步治療時，也可暫時觀察。
4.2 激光治療
激光治療又被稱為經瞳孔溫熱療法（transpupillary thermotherapy，TTT）。此法通常用于治療較小的 UM，雖然有較好的耐受性，但局部復發率約為 20%[50]。治療相關的不良反應有視網膜血管閉塞、玻璃體出血和視網膜病變。病灶大小不同，局部腫瘤控制率也不盡相同，可作為病灶厚度小于 3 mm，且遠離黃斑和視神經 UM 的治療手段。因此，應用此法時，患者的選擇是治療成功的關鍵。但通常而言，TTT 常用于放療后的輔助治療。一項研究發現，同時進行 TTT 和近距離放療的患者有較高的局部控制率、保眼率和無復發生存率[51]。然而另一項研究發現，在近距離放療前或后進行 TTT 時，患者無臨床獲益，且視力變得相對更差[52]。
光動力療法是通過注射光敏物質至腫瘤組織中，然后暴露在光源下以產生毀壞性的氧自由基，從而殺傷腫瘤細胞，但其局部腫瘤控制和長期生存獲益有待進一步研究。
4.3 放療
2006 年 COMS 的一項研究顯示，在中等大小 UM（2.5 mm<腫瘤最大高度<10.0 mm，和腫瘤最大基底直徑≤16.0 mm）的治療中，碘-125 近距離放療和眼球摘除術有相同的生存結果[53]。基于這項研究，近距離放射性核素敷貼放療在美國成為最常用的治療手段。碘-125 和釕-106 是最常被使用的放射性核素，碘-125 釋放伽馬射線，釕-106 釋放 β 粒子，前者比后者有更強的穿透力，但所致的周圍組織損傷也更重。近距離放療常導致放射性視網膜病變、白內障、新生血管性青光眼和黃斑水腫等并發癥，這些并發癥可發生在治療后 5 年內[54]。因此治療后，需規律進行眼科隨訪檢查。
對于中等到較大體積的 UM 或某些不適合使用近距離放療的病灶，可以采取帶電粒子放射療法。這種放療技術是病灶包繞視盤和中央凹 UM 的首選治療方式。因為帶電粒子的照射劑量可以在照射靶區與正常組織交界處急劇下降，所以周圍正常組織并發癥的發生率相對減少，且腫瘤 15 年的局部控制率在 95% 以上[55]。一項前瞻性隨機試驗采用帶電粒子放療和近距離放療治療中等大小的脈絡膜和睫狀體 UM 的結果顯示，對比近距離敷貼放療，帶電粒子治療可以提高局部控制率、保眼率和無病生存率[56]。
立體定向質子束治療是大體積腫瘤治療的另一種選擇，可能有助于避免眼球摘除和失明，從而使患者有較高的生活質量。
4.4 手術治療
眼球摘除術適合于體積大、有廣泛眼外侵犯和無法保留視力的 UM 患者。但 2006 年 COMS 研究顯示，相較于近距離放療，眼球摘除術并沒有提高 UM 患者的生存獲益[53]。保留眼球的手術方式有 2 種，分別是經視網膜轉位和經鞏膜轉位局部病灶切除術。與近距離放療相比，經鞏膜轉位切除術后的患者有更好的視力，這可能是因為局部病灶切除術沒有放射性視網膜病變和新生血管性青光眼等放療相關的并發癥。但是，經鞏膜切除術的腫瘤局部控制要比近距離放療和眼球摘除術差。
4.5 新型治療方法
4.5.1 ICON-1
組織因子是一種跨膜細胞因子受體，與人凝血因子Ⅶ結合后能啟動外源性凝血反應。有研究顯示組織因子在 UM 細胞中的表達水平高于正常葡萄膜黑色素細胞[57]。ICON-1 是一種由人類凝血因子Ⅶ的結構變異體組成的免疫結合蛋白，它也能與 UM 細胞上過度表達的組織因子結合，從而消除病理性的新生血管形成，并讓腫瘤細胞成為靶點而被免疫系統清除。目前針對 ICON-1 治療 UM 的試驗正在進行中（NCT02771340）。
4.5.2 AU-011
AU-011 是一種病毒納米粒子，采用人類乳頭瘤病毒作為模型，并且能與光動力材料結合。它的作用機制是注射至玻璃體后，由于腫瘤細胞過度表達硫酸肝素蛋白聚糖，病毒偶聯物便會選擇性地與癌細胞結合，再經過激光活化后破壞腫瘤細胞。目前針對 AU-011 治療 UM 的臨床試驗也正在進行中（NCT03052127）。
4.6 輔助治療
迄今為止，尚無系統性的輔助治療能有效降低 UM 遠處轉移風險或改善患者總體生存狀況。有研究顯示，用于轉移性皮膚黑色素瘤標準治療方案的達卡巴嗪和干擾素均未使 UM 患者獲得生存獲益[58-59]。一項聯合達卡巴嗪和干擾素治療 UM 的Ⅱ期臨床研究正在進行，預計在不久的將來會有結果。另一項臨床研究顯示，用福莫司汀進行輔助性肝動脈灌注化學治療（化療）以期減少肝臟轉移的治療方案并未使高風險 UM 患者獲益[60]。
而一些針對 UM 輔助治療的靶向制劑也正在研究中。生長因子受體 c-Met 和 c-Kit 在 UM 中高度表達，分別被酪氨酸激酶抑制劑克唑替尼和舒尼替尼所抑制，在 UM 小鼠模型中，與對照組相比，克唑替尼可顯著降低遠處轉移的發生[61]。一項回顧性研究中，對比未接受舒尼替尼輔助治療組，舒尼替尼組獲得了更高的 5 年生存率（75%vs. 55%）[62]。目前針對 UM 輔助治療的克唑替尼和舒尼替尼的臨床試驗正進行中。
組蛋白脫乙酰化酶抑制劑已被證實可以誘導 UM 細胞的形態學分化，和誘導 UM 基因表達譜從高風險向低風險轉化，從而逆轉 BAP1 缺失的表型效應[63]，基于此機制，丙戊酸和伏立諾他正在被相關臨床試驗進行評估。
5 轉移性 UM 的治療
盡管通過放療等有效治療后，UM 的局部控制率可達 90%，但仍有約 50% 的患者出現遠處轉移，而肝臟為轉移好發部位[6-8]。一項 COMS 的研究發現，93% 的 UM 患者在死亡時發生了肝轉移[64]。目前針對轉移性 UM 還沒有非常標準的治療方案。雖然有許多治療手段在臨床上被應用，比如系統性化療、免疫治療、靶向治療以及肝臟定向治療等，但總體緩解率不到 10%，并且沒有任何一種治療方案能顯著改善總生存期。
5.1 肝臟定向治療
轉移性 UM 的肝臟定向治療方法主要包括局部手術切除、肝動脈灌注化療、肝臟隔離灌注化療、肝動脈栓塞化療、射頻消融術等。
多項回顧性研究顯示，與非手術組相比，手術切除肝轉移灶有更好的生存獲益，但通常而言，進行肝臟病變切除的病例一般是經過高度選擇的，而實際上數據報道的能進行手術切除的肝轉移性 UM 患者低于 10%[65-66]。
一項隨機Ⅲ期臨床試驗比較了采用福莫司汀分別進行靜脈化療和肝動脈灌注化療的療效，結果顯示，相對靜脈化療，動脈灌注化療明顯提高患者中位無疾病進展生存期（progression-free survival，PFS），這可能與肝轉移灶主要由肝動脈供血有關，但兩者之間的總生存期差異無統計學意義[67]。
對比肝動脈灌注化療，肝臟隔離灌注化療通過封閉的循環灌注，使藥物高劑量聚集于肝臟，并較少分布于全身血液循環系統中。肝臟隔離灌注化療操作精密復雜，操作要求高，因此衍生出另一種相對簡單的經皮肝臟灌注化療（percutaneous isolated hepatic perfusion，PHP）。一項Ⅲ期隨機臨床試驗對使用美法侖進行 PHP 和行最佳支持治療的肝轉移 UM 患者進行了比較，結果顯示，相較于最佳支持治療，美法侖 PHP 能顯著提高中位 PFS（245 vs. 49 d）和總體緩解率（34.1% vs. 2%），但沒有觀察到明顯的總體生存獲益，可能是因為部分最佳支持治療的患者因病灶進展最終又進行了 PHP 治療[68]。
肝動脈栓塞化療也是肝臟定向治療方案的一種。通常使用的栓塞劑主要是明膠海綿和非球形聚乙烯醇顆粒，常使用的化療藥物包括順鉑、1, 3-雙（2-膽堿）-1-亞硝基脲等。一項回顧性研究表明，對比系統靜脈化療，肝動脈栓塞化療有更高的客觀緩解率（<1%vs. 36%），但也沒有觀察到明顯的生存獲益[69]。
5.2 化療
轉移性 UM 的化療方案借鑒于皮膚黑色素瘤，如達卡巴嗪、替莫唑胺、順鉑、曲硫凡、福莫司汀以及他們之間的各種組合方案。但總體來說化療緩解率低，且無明顯生存獲益。
5.3 免疫療法
已有研究顯示，針對 T 淋巴細胞相關抗原 4（cytotoxic T lymphocyte-associatedantigen-4，CTLA-4）和程序性細胞死亡-1（programmed cell death-1，PD-1）的免疫抑制劑對進展期皮膚黑色素瘤有明顯的療效。然而，在轉移性 UM 中卻沒有發現類似的臨床獲益。這可能與 UM 低突變負荷及免疫抑制因子表達的上調相關。一些針對抗 CTLA-4 治療的伊匹單抗和曲美母單抗以及抗 PD-1 治療的納武單抗和派姆單抗的臨床研究顯示，抗 CTLA-4 及 PD-1 免疫治療在轉移性 UM 中的緩解率低，生存獲益不佳[70-72]。
因此，一些新的免疫制劑正在被探索。如 IMCgp100，它是由靶向部分和效應部分組成的雙重特異性生物制劑，靶向末端是一種 T 細胞受體，它能識別黑素細胞上的相關抗原糖蛋白 100（gp100），而效應端包含抗 cd3 單鏈片段。在體外，IMCgp100 可以將 T 細胞介導的免疫反應誘導至 gp100 陽性的黑色素瘤細胞，從而殺傷腫瘤細胞。在使用 IMCgp100 治療轉移性 UM 的研究中，相較于之前的免疫制劑，IMCgp100 治療的患者有更高的無疾病進展生存率和總體生存率[73]。
5.4 靶向療法
因大部分 UM 有 GNAQ/GNA11 突變，而此突變可持續激活 MAPK 和磷脂酰肌醇 3-激酶（phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K）信號通路，目前針對這兩條信號通路的 MEK、蛋白激酶 B（protein kinase B，PKB）和 PKC 等效應因子的靶向治療方法正在被探索中。
司美替尼是針對 MEK 的有效抑制劑。一項隨機Ⅱ期臨床試驗表明，對比替莫唑胺化療，司美替尼能延長患者的 PFS（15.9vs. 7 周），但總體生存期的差異無統計學意義[42]。另一項Ⅲ期臨床試驗 SUMIT 比較了司美替尼聯合達卡巴嗪與單藥達卡巴嗪治療轉移性 UM 的療效，結果顯示兩組之間的客觀緩解率和 PFS 差異無統計學意義。
曲美替尼是另一種 MEK 抑制劑。考慮到 GNAQ/GNA11 突變同時激活 MEK 和 PKB，同時抑制這兩種效應因子可能會比較有效。然而，一項Ⅱ期臨床試驗評估曲美替尼聯合或不聯合 PKB 抑制劑（GSK795）治療轉移性 UM 的結果提示，兩種抑制劑的聯合應用并沒有取得更好的生存獲益[74]。
一項針對 PKC 抑制劑（AEB071）治療轉移性 UM 的Ⅰ期臨床試驗顯示，在 153 例患者中，僅有 4 例觀察到部分緩解，中位 PFS 為 3.5 個月[75]。另一項 PKC 抑制劑（AEB071）和 PI3K 抑制劑（BYL719）聯合治療轉移性 UM 的Ⅰ期臨床試驗結果表明，AEB071 和 BYL719 兩藥聯合的耐受性較好，但沒有觀察到客觀緩解，中位 PFS 為 7.6 周[76]。
其他一些靶向藥物如 c-Kit 抑制劑舒尼替尼、針對 c-Met 和 Anexelekto（一種受體型酪氨酸激酶，簡稱 Axl）以及血管內皮生長因子的抑制劑卡博替尼、索拉非尼等在轉移性 UM 中的應用研究均在進行中。
6 預后
在原發性 UM 患者中，大約有 20% 的患者在診斷后的 5 年內死于遠處轉移，45% 的患者在 15 年內死亡[8, 10]。各種臨床、病理和遺傳學特征已被證實可以預測 UM 的遠處轉移風險和患者生存率。基于腫瘤大小、眼外侵犯程度和睫狀體是否受累的美國癌癥聯合委員會分期系統也是有效的風險分層依據[77]。研究證實乳酸脫氫酶升高、不斷增大的肝臟轉移病灶往往預示著較差的無疾病進展生存，男性、美國東部腫瘤協作組行為狀態評分≥1 分、乳酸脫氫酶升高、堿性磷酸酶升高、年紀較大、最大肝臟病灶直徑增大等均是總體生存較差的預后因素[78]。
研究顯示細胞遺傳學的異常也對 UM 有預后意義。3 號染色體單倍體、8q 染色體擴增預示著較高的遠處轉移風險和較低的生存率，而這兩種狀態同時出現則意味著極差的預后。其他預示著高轉移風險的因素還包括 1p、8p、6q 染色體的缺失[79]。此外，UM 基因表達譜目前已經成為預測轉移風險的重要依據，甚至比臨床分期或 3 號染色體狀態更加準確。根據 UM 15 種基因的表達水平，可將遠處轉移風險分為 1A 類（低危）、1B 類（中危）、2 類（高危）3 個層次。數據顯示，1A 類、1B 類和 2 類 UM 患者的 5 年轉移風險分別為 2%、21% 和 72%[20]。
最近，一項包含 389 例 UM 患者的研究顯示，黑色素瘤特異性抗原（preferentially expressed antigen in melanoma，PRAME）是 UM 中獨立的預后生物標志物，PRAME 信使 RNA 的表達是 1 類或 3 號染色體雙倍體 UM 發生遠處轉移風險增加的最顯著預測因子，對于 PRAME（–）/1 類、PRAME（+）/1 類、2 類的患者，5 年遠處轉移發生率分別為 0%、38%、71%[80]。值得注意的是，PRAME 的表達與 1 類 UM 的 SF3B1 突變直接相關，這與 SF3B1 突變腫瘤患者較晚發生遠處轉移的情況相一致。
癌癥基因組圖譜（The Cancer Genome Atlas，TCGA）的罕見腫瘤項目最近對 80 例原發性 UM 進行了綜合性多平臺分析，明確了 4 個不同臨床結果的分子亞型，其中 2 個與預后不良的 3 號染色體單倍體（M3）相關，另外 2 個與預后較好的 3 號染色體雙倍體（D3）相關[81]。
7 結語
UM 是一種罕見的好發于成人的惡性程度較高的眼內腫瘤，它在生物學特征和臨床表現上與皮膚黑色素瘤有明顯的差異。盡管目前的治療在腫瘤局部控制方面比較成功，但近一半的患者仍然會出現轉移復發。基因表達譜讓我們能更精確地判斷預后，TCGA 項目近期的研究發現了新的分子分型，可能會給未來 UM 的治療和預后提供一定的參考，從而制定出更加個體化和更有效的診療方案。皮膚黑色素瘤的治療進展已經給患者帶來了生存獲益，但這些進展在晚期 UM 的治療中并沒有取得類似的效果。隨著對腫瘤生物學行為和免疫特征的不斷了解，相信未來能有適合于 UM 的更有效的治療策略。
葡萄膜黑色素瘤（uveal melanoma，UM）起源于眼內葡萄膜黑素細胞，是成人最多見的眼內惡性腫瘤，占所有類型黑色素瘤的 3%～5%[1-2]，占眼黑色素瘤的 83%[3]。UM 最好發的部位是脈絡膜，其次是睫狀體和虹膜，國外由 Shields 等[4]進行的包含 8 033 例患者的研究報道，有 90% 的 UM 病灶發生在脈絡膜，6% 在睫狀體，4% 在虹膜；國內由 Liu 等[5]進行的包含 582 例患者的研究報道，94.2% 的 UM 病灶位于脈絡膜，5.7% 位于睫狀體，0.2% 位于虹膜。盡管通過放射治療（放療）等治療手段積極治療后，UM 的局部控制率超過 90%，但仍有約 50% 的患者出現遠處轉移[6-8]，且多轉移至肝臟[9]。本文就 UM 現階段的診療及預后進展進行綜述。
1 流行病學
UM 在不同的國家和地區有不同的發生率。在美國，UM 年發生率為 5.1/1 000 000[10]。在歐洲，UM 年發病率為 1.3/1 000 000～8.6/1 000 000，且呈由北向南逐漸遞減趨勢，由挪威和丹麥的 8/1 000 000過渡至西班牙和意大利南部的 2/1 000 000，這種變化趨勢可能與處在低緯度地區的南部人群在適應強烈紫外線過程中形成的保護性眼部色素沉著相關[11]。UM 在亞洲和非洲發病率相對較低，年發病率分別為 0.38/1 000 000 和 0.31/1 000 000[12]。UM 的發生也與性別、年齡和種族相關。男性的發病率比女性高[2, 10-11]。UM 更多見于老年人群，發病率隨年齡增長而增加，在 70 歲時達到峰值[11, 13]，且先天性 UM 非常少見[2, 14-15]。此外，UM 在白種人群中更為常見，一項納入了 1 352 例患者的研究顯示，不同種族中，黑人∶亞洲人∶西班牙人∶非西班牙裔白人的相對風險比為 1∶1.2∶5∶19[12]；另一項由 Shields 等[16]進行的綜合分析顯示，在 8 100 例患者中，白種人、西班牙人、亞洲人、非洲裔美國人占比分別為 98%、1%、<1%、<1%，黑色人種 UM 發生率低可能與其皮膚色素沉著的保護作用或者其他未知因素相關。研究顯示，白膚色、淺瞳色、多發色素痣等是 UM 的高危因素[17-18]。
2 遺傳學特征
根據 UM 基因表達譜，UM 可被分為 2 類預后不同的分子類型，即 1 類和 2 類，1 類進一步可分為 1A 和 1B 類，1 類有較低的遠處轉移風險和較好的預后，2 類遠處轉移發生率高且預后差[19]。研究顯示，1A 類、1B 類、2 類 UM 的 5 年遠處轉移率分別為 2%、21%、72%[20]。而不同的分子分類也與 UM 驅動基因的突變有關聯，值得注意的是，不同于皮膚黑色素瘤常見的突變基因，比如 BRAF，UM 最常見的驅動基因為 BAP1、EIF1AX、GNA11、GNAQ 和 SF3B1[21-26]。
2.1 BAP1 基因
BAP1 基因為 BRCA1 相關蛋白基因，位于 3 號染色體（3p21.1），被認為是抑癌基因，研究顯示 BAP1 通過與 BRCA1 蛋白結合，從而增強 BRCA1 介導的腫瘤抑制作用[27]。而 BAP1 基因發生突變失活后會導致 BRCA1 相關蛋白的表達缺失。數據顯示，有 30%～40% 的原發 UM 和超過 80% 的有遠處轉移的 UM 出現 BAP1 突變[21, 28-29]。BAP1 不僅會發生序列突變，也可能出現一個或多個外顯子的半合缺失突變，而后者不容易被 Sanger 測序法檢驗出，此時如果可以獲取組織樣本，免疫組織化學法可能會是更好的檢測手段。研究也顯示，通過免疫組織化學法檢測的 BAP1 蛋白表達的缺失與轉移風險密切相關，而 BAP1 基因突變或 3 號染色體丟失的檢測，被推薦為有效的判斷 UM 預后的方法[30-31]。
2.2 EIF1AX 基因
EIF1AX 基因位于 X 染色體（Xp22），編碼真核翻譯起始因子 1A（eukaryotic translation initiation factor 1A，eIF1A）[26]。EIF1AX 基因突變通常是腫瘤 DNA 中的雜合突變，統計數據表明，有 14%～20% 的 UM 攜帶此突變基因[26, 28-29]。EIF1AX 基因突變通常出現在無轉移 UM 中，與基因表達譜分型的 1 類及較好的預后相關[32-33]。
2.3 GNAQ/GNA11 基因
GNAQ 和 GNA11 分別編碼鳥嘌呤核苷酸結合蛋白中 a 亞基的 Gaq 和 Ga11，兩者均屬于異源三聚體蛋白家族，在跨膜信號傳導系統中發揮重要的作用。GNAQ/GNA11 基因突變會導致兩個亞基失去鳥嘌呤三磷酸核苷酸酶活性，從而使他們持續激活絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）和蛋白激酶 C（protein kinase C，PKC）信號傳導通路，進一步調節細胞的增殖、分化和凋亡程序[24-25, 34]。有數據顯示，至少有 85% 的 UM 發生 GNAQ 或 GNA11 突變[25, 35]。盡管 GNAQ/GNA11 突變與基因表達譜分型和預后無關[36-37]，但可以針對其下游的信號分子如絲裂原活化蛋白激酶/細胞外信號調節激酶（mitogen-activated protein kinase/extracellular signal-regulated kinase，MEK）進行靶向治療，有研究者發現 MET 水平在有 GNAQ/GNA11 突變的 UM 中明顯上調[38-39]，還有研究者通過試驗表明 MET 抑制劑能抑制 UM 的增殖[40-41]。一項Ⅱ期臨床試驗對比 MEK 抑制劑司美替尼和替莫唑胺治療 UM 的療效分析顯示，相較于替莫唑胺，司美替尼更能有效地抑制腫瘤進展[42]。
2.4 SF3B1 基因
SF3B1 位于 2 號染色體，是 UM 的另外一個驅動基因。SF3B1 在前體信使 RNA 剪接中的作用至關重要[43]，同時也是 DNA 損傷修復因子[44]。據報道，10%～20% 的 UM 發生 SF3B1 突變，且 SF3B1 突變與較好的預后相關[22, 45]。但也有研究報道在 SF3B1 突變的患者中，大多數在確診 5 年以后發生轉移[46]。
3 臨床表現及診斷
大多數 UM 患者通常表現為無痛性視力喪失或視力變化（如視物變形、灰視、幻視、飛蚊癥等）。某些患者可完全無癥狀，而在常規檢查時發現腫瘤。較大的腫瘤常伴有漿液性視網膜脫離，或閃光（光幻視）[47]。當 UM 波及眼球前份時，患者可能會出現虹膜變色或外周鞏膜充血，睫狀體腫瘤可因晶狀體移位而引起不對稱散光，診斷上要注意小黑色素瘤與良性痣的區別，出現視網膜下液、橘紅色色素和眼底攝影發現新生物等支持黑色素瘤診斷[48]。
眼部超聲檢查是臨床診斷 UM 的有效檢查手段。UM 在超聲中常表現為低回聲的靜聲區，通常為圓丘狀，而領扣狀或蘑菇狀則高度提示黑色素瘤，它們的頂部和基部越大，提示腫瘤的可能性就越大。大多數專家認為，頂部高度超過 3 mm 的病變很有可能是 UM。其他檢查方法還包括彩色眼底成像、通過生物顯微鏡檢查眼前段和眼后段、通過間接檢眼鏡擴瞳檢查眼底、眼底自發熒光、光學相干斷層成像、透照、MRI 等。
臨床上很少通過活檢來確診 UM，據眼部黑色素瘤協作研究組（Collaborative Ocular Melanoma Study Group，COMS）報道，對有典型特征的 UM 行眼球摘除術，術后病理檢查提示診斷準確率超過 99%[49]。但是，當病灶因表現為無色素性或因玻璃體出血或玻璃體碎片而難以評估時，可能需要行診斷性活檢，活檢必須在有經驗的細胞學家的協助下進行，且診斷活檢必須和預后活檢區分開。
4 原發病灶的治療
國際上 UM 的治療強調高度的個體化治療。在進行眼部病灶治療前，需行全身檢查（如正電子發射型計算機斷層顯像、肝臟增強 MRI 或者肝臟彩色多普勒超聲、胸部/腹部/盆腔增強 CT 等），排除遠處轉移后，再積極治療原發病灶。針對 UM 的局部治療方法包括隨訪、保眼治療和眼球摘除術。
4.1 嚴密隨訪監測
根據現有診斷方法，當患者眼部病灶無法明確診斷為 UM 時，可進行嚴密隨訪觀察。可根據典型特征如病灶迅速長大或出現視網膜下液等進行監測。當患者太過于虛弱而無法進行進一步治療時，也可暫時觀察。
4.2 激光治療
激光治療又被稱為經瞳孔溫熱療法（transpupillary thermotherapy，TTT）。此法通常用于治療較小的 UM，雖然有較好的耐受性，但局部復發率約為 20%[50]。治療相關的不良反應有視網膜血管閉塞、玻璃體出血和視網膜病變。病灶大小不同，局部腫瘤控制率也不盡相同，可作為病灶厚度小于 3 mm，且遠離黃斑和視神經 UM 的治療手段。因此，應用此法時，患者的選擇是治療成功的關鍵。但通常而言，TTT 常用于放療后的輔助治療。一項研究發現，同時進行 TTT 和近距離放療的患者有較高的局部控制率、保眼率和無復發生存率[51]。然而另一項研究發現，在近距離放療前或后進行 TTT 時，患者無臨床獲益，且視力變得相對更差[52]。
光動力療法是通過注射光敏物質至腫瘤組織中，然后暴露在光源下以產生毀壞性的氧自由基，從而殺傷腫瘤細胞，但其局部腫瘤控制和長期生存獲益有待進一步研究。
4.3 放療
2006 年 COMS 的一項研究顯示，在中等大小 UM（2.5 mm<腫瘤最大高度<10.0 mm，和腫瘤最大基底直徑≤16.0 mm）的治療中，碘-125 近距離放療和眼球摘除術有相同的生存結果[53]。基于這項研究，近距離放射性核素敷貼放療在美國成為最常用的治療手段。碘-125 和釕-106 是最常被使用的放射性核素，碘-125 釋放伽馬射線，釕-106 釋放 β 粒子，前者比后者有更強的穿透力，但所致的周圍組織損傷也更重。近距離放療常導致放射性視網膜病變、白內障、新生血管性青光眼和黃斑水腫等并發癥，這些并發癥可發生在治療后 5 年內[54]。因此治療后，需規律進行眼科隨訪檢查。
對于中等到較大體積的 UM 或某些不適合使用近距離放療的病灶，可以采取帶電粒子放射療法。這種放療技術是病灶包繞視盤和中央凹 UM 的首選治療方式。因為帶電粒子的照射劑量可以在照射靶區與正常組織交界處急劇下降，所以周圍正常組織并發癥的發生率相對減少，且腫瘤 15 年的局部控制率在 95% 以上[55]。一項前瞻性隨機試驗采用帶電粒子放療和近距離放療治療中等大小的脈絡膜和睫狀體 UM 的結果顯示，對比近距離敷貼放療，帶電粒子治療可以提高局部控制率、保眼率和無病生存率[56]。
立體定向質子束治療是大體積腫瘤治療的另一種選擇，可能有助于避免眼球摘除和失明，從而使患者有較高的生活質量。
4.4 手術治療
眼球摘除術適合于體積大、有廣泛眼外侵犯和無法保留視力的 UM 患者。但 2006 年 COMS 研究顯示，相較于近距離放療，眼球摘除術并沒有提高 UM 患者的生存獲益[53]。保留眼球的手術方式有 2 種，分別是經視網膜轉位和經鞏膜轉位局部病灶切除術。與近距離放療相比，經鞏膜轉位切除術后的患者有更好的視力，這可能是因為局部病灶切除術沒有放射性視網膜病變和新生血管性青光眼等放療相關的并發癥。但是，經鞏膜切除術的腫瘤局部控制要比近距離放療和眼球摘除術差。
4.5 新型治療方法
4.5.1 ICON-1
組織因子是一種跨膜細胞因子受體，與人凝血因子Ⅶ結合后能啟動外源性凝血反應。有研究顯示組織因子在 UM 細胞中的表達水平高于正常葡萄膜黑色素細胞[57]。ICON-1 是一種由人類凝血因子Ⅶ的結構變異體組成的免疫結合蛋白，它也能與 UM 細胞上過度表達的組織因子結合，從而消除病理性的新生血管形成，并讓腫瘤細胞成為靶點而被免疫系統清除。目前針對 ICON-1 治療 UM 的試驗正在進行中（NCT02771340）。
4.5.2 AU-011
AU-011 是一種病毒納米粒子，采用人類乳頭瘤病毒作為模型，并且能與光動力材料結合。它的作用機制是注射至玻璃體后，由于腫瘤細胞過度表達硫酸肝素蛋白聚糖，病毒偶聯物便會選擇性地與癌細胞結合，再經過激光活化后破壞腫瘤細胞。目前針對 AU-011 治療 UM 的臨床試驗也正在進行中（NCT03052127）。
4.6 輔助治療
迄今為止，尚無系統性的輔助治療能有效降低 UM 遠處轉移風險或改善患者總體生存狀況。有研究顯示，用于轉移性皮膚黑色素瘤標準治療方案的達卡巴嗪和干擾素均未使 UM 患者獲得生存獲益[58-59]。一項聯合達卡巴嗪和干擾素治療 UM 的Ⅱ期臨床研究正在進行，預計在不久的將來會有結果。另一項臨床研究顯示，用福莫司汀進行輔助性肝動脈灌注化學治療（化療）以期減少肝臟轉移的治療方案并未使高風險 UM 患者獲益[60]。
而一些針對 UM 輔助治療的靶向制劑也正在研究中。生長因子受體 c-Met 和 c-Kit 在 UM 中高度表達，分別被酪氨酸激酶抑制劑克唑替尼和舒尼替尼所抑制，在 UM 小鼠模型中，與對照組相比，克唑替尼可顯著降低遠處轉移的發生[61]。一項回顧性研究中，對比未接受舒尼替尼輔助治療組，舒尼替尼組獲得了更高的 5 年生存率（75%vs. 55%）[62]。目前針對 UM 輔助治療的克唑替尼和舒尼替尼的臨床試驗正進行中。
組蛋白脫乙酰化酶抑制劑已被證實可以誘導 UM 細胞的形態學分化，和誘導 UM 基因表達譜從高風險向低風險轉化，從而逆轉 BAP1 缺失的表型效應[63]，基于此機制，丙戊酸和伏立諾他正在被相關臨床試驗進行評估。
5 轉移性 UM 的治療
盡管通過放療等有效治療后，UM 的局部控制率可達 90%，但仍有約 50% 的患者出現遠處轉移，而肝臟為轉移好發部位[6-8]。一項 COMS 的研究發現，93% 的 UM 患者在死亡時發生了肝轉移[64]。目前針對轉移性 UM 還沒有非常標準的治療方案。雖然有許多治療手段在臨床上被應用，比如系統性化療、免疫治療、靶向治療以及肝臟定向治療等，但總體緩解率不到 10%，并且沒有任何一種治療方案能顯著改善總生存期。
5.1 肝臟定向治療
轉移性 UM 的肝臟定向治療方法主要包括局部手術切除、肝動脈灌注化療、肝臟隔離灌注化療、肝動脈栓塞化療、射頻消融術等。
多項回顧性研究顯示，與非手術組相比，手術切除肝轉移灶有更好的生存獲益，但通常而言，進行肝臟病變切除的病例一般是經過高度選擇的，而實際上數據報道的能進行手術切除的肝轉移性 UM 患者低于 10%[65-66]。
一項隨機Ⅲ期臨床試驗比較了采用福莫司汀分別進行靜脈化療和肝動脈灌注化療的療效，結果顯示，相對靜脈化療，動脈灌注化療明顯提高患者中位無疾病進展生存期（progression-free survival，PFS），這可能與肝轉移灶主要由肝動脈供血有關，但兩者之間的總生存期差異無統計學意義[67]。
對比肝動脈灌注化療，肝臟隔離灌注化療通過封閉的循環灌注，使藥物高劑量聚集于肝臟，并較少分布于全身血液循環系統中。肝臟隔離灌注化療操作精密復雜，操作要求高，因此衍生出另一種相對簡單的經皮肝臟灌注化療（percutaneous isolated hepatic perfusion，PHP）。一項Ⅲ期隨機臨床試驗對使用美法侖進行 PHP 和行最佳支持治療的肝轉移 UM 患者進行了比較，結果顯示，相較于最佳支持治療，美法侖 PHP 能顯著提高中位 PFS（245 vs. 49 d）和總體緩解率（34.1% vs. 2%），但沒有觀察到明顯的總體生存獲益，可能是因為部分最佳支持治療的患者因病灶進展最終又進行了 PHP 治療[68]。
肝動脈栓塞化療也是肝臟定向治療方案的一種。通常使用的栓塞劑主要是明膠海綿和非球形聚乙烯醇顆粒，常使用的化療藥物包括順鉑、1, 3-雙（2-膽堿）-1-亞硝基脲等。一項回顧性研究表明，對比系統靜脈化療，肝動脈栓塞化療有更高的客觀緩解率（<1%vs. 36%），但也沒有觀察到明顯的生存獲益[69]。
5.2 化療
轉移性 UM 的化療方案借鑒于皮膚黑色素瘤，如達卡巴嗪、替莫唑胺、順鉑、曲硫凡、福莫司汀以及他們之間的各種組合方案。但總體來說化療緩解率低，且無明顯生存獲益。
5.3 免疫療法
已有研究顯示，針對 T 淋巴細胞相關抗原 4（cytotoxic T lymphocyte-associatedantigen-4，CTLA-4）和程序性細胞死亡-1（programmed cell death-1，PD-1）的免疫抑制劑對進展期皮膚黑色素瘤有明顯的療效。然而，在轉移性 UM 中卻沒有發現類似的臨床獲益。這可能與 UM 低突變負荷及免疫抑制因子表達的上調相關。一些針對抗 CTLA-4 治療的伊匹單抗和曲美母單抗以及抗 PD-1 治療的納武單抗和派姆單抗的臨床研究顯示，抗 CTLA-4 及 PD-1 免疫治療在轉移性 UM 中的緩解率低，生存獲益不佳[70-72]。
因此，一些新的免疫制劑正在被探索。如 IMCgp100，它是由靶向部分和效應部分組成的雙重特異性生物制劑，靶向末端是一種 T 細胞受體，它能識別黑素細胞上的相關抗原糖蛋白 100（gp100），而效應端包含抗 cd3 單鏈片段。在體外，IMCgp100 可以將 T 細胞介導的免疫反應誘導至 gp100 陽性的黑色素瘤細胞，從而殺傷腫瘤細胞。在使用 IMCgp100 治療轉移性 UM 的研究中，相較于之前的免疫制劑，IMCgp100 治療的患者有更高的無疾病進展生存率和總體生存率[73]。
5.4 靶向療法
因大部分 UM 有 GNAQ/GNA11 突變，而此突變可持續激活 MAPK 和磷脂酰肌醇 3-激酶（phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K）信號通路，目前針對這兩條信號通路的 MEK、蛋白激酶 B（protein kinase B，PKB）和 PKC 等效應因子的靶向治療方法正在被探索中。
司美替尼是針對 MEK 的有效抑制劑。一項隨機Ⅱ期臨床試驗表明，對比替莫唑胺化療，司美替尼能延長患者的 PFS（15.9vs. 7 周），但總體生存期的差異無統計學意義[42]。另一項Ⅲ期臨床試驗 SUMIT 比較了司美替尼聯合達卡巴嗪與單藥達卡巴嗪治療轉移性 UM 的療效，結果顯示兩組之間的客觀緩解率和 PFS 差異無統計學意義。
曲美替尼是另一種 MEK 抑制劑。考慮到 GNAQ/GNA11 突變同時激活 MEK 和 PKB，同時抑制這兩種效應因子可能會比較有效。然而，一項Ⅱ期臨床試驗評估曲美替尼聯合或不聯合 PKB 抑制劑（GSK795）治療轉移性 UM 的結果提示，兩種抑制劑的聯合應用并沒有取得更好的生存獲益[74]。
一項針對 PKC 抑制劑（AEB071）治療轉移性 UM 的Ⅰ期臨床試驗顯示，在 153 例患者中，僅有 4 例觀察到部分緩解，中位 PFS 為 3.5 個月[75]。另一項 PKC 抑制劑（AEB071）和 PI3K 抑制劑（BYL719）聯合治療轉移性 UM 的Ⅰ期臨床試驗結果表明，AEB071 和 BYL719 兩藥聯合的耐受性較好，但沒有觀察到客觀緩解，中位 PFS 為 7.6 周[76]。
其他一些靶向藥物如 c-Kit 抑制劑舒尼替尼、針對 c-Met 和 Anexelekto（一種受體型酪氨酸激酶，簡稱 Axl）以及血管內皮生長因子的抑制劑卡博替尼、索拉非尼等在轉移性 UM 中的應用研究均在進行中。
6 預后
在原發性 UM 患者中，大約有 20% 的患者在診斷后的 5 年內死于遠處轉移，45% 的患者在 15 年內死亡[8, 10]。各種臨床、病理和遺傳學特征已被證實可以預測 UM 的遠處轉移風險和患者生存率。基于腫瘤大小、眼外侵犯程度和睫狀體是否受累的美國癌癥聯合委員會分期系統也是有效的風險分層依據[77]。研究證實乳酸脫氫酶升高、不斷增大的肝臟轉移病灶往往預示著較差的無疾病進展生存，男性、美國東部腫瘤協作組行為狀態評分≥1 分、乳酸脫氫酶升高、堿性磷酸酶升高、年紀較大、最大肝臟病灶直徑增大等均是總體生存較差的預后因素[78]。
研究顯示細胞遺傳學的異常也對 UM 有預后意義。3 號染色體單倍體、8q 染色體擴增預示著較高的遠處轉移風險和較低的生存率，而這兩種狀態同時出現則意味著極差的預后。其他預示著高轉移風險的因素還包括 1p、8p、6q 染色體的缺失[79]。此外，UM 基因表達譜目前已經成為預測轉移風險的重要依據，甚至比臨床分期或 3 號染色體狀態更加準確。根據 UM 15 種基因的表達水平，可將遠處轉移風險分為 1A 類（低危）、1B 類（中危）、2 類（高危）3 個層次。數據顯示，1A 類、1B 類和 2 類 UM 患者的 5 年轉移風險分別為 2%、21% 和 72%[20]。
最近，一項包含 389 例 UM 患者的研究顯示，黑色素瘤特異性抗原（preferentially expressed antigen in melanoma，PRAME）是 UM 中獨立的預后生物標志物，PRAME 信使 RNA 的表達是 1 類或 3 號染色體雙倍體 UM 發生遠處轉移風險增加的最顯著預測因子，對于 PRAME（–）/1 類、PRAME（+）/1 類、2 類的患者，5 年遠處轉移發生率分別為 0%、38%、71%[80]。值得注意的是，PRAME 的表達與 1 類 UM 的 SF3B1 突變直接相關，這與 SF3B1 突變腫瘤患者較晚發生遠處轉移的情況相一致。
癌癥基因組圖譜（The Cancer Genome Atlas，TCGA）的罕見腫瘤項目最近對 80 例原發性 UM 進行了綜合性多平臺分析，明確了 4 個不同臨床結果的分子亞型，其中 2 個與預后不良的 3 號染色體單倍體（M3）相關，另外 2 個與預后較好的 3 號染色體雙倍體（D3）相關[81]。
7 結語
UM 是一種罕見的好發于成人的惡性程度較高的眼內腫瘤，它在生物學特征和臨床表現上與皮膚黑色素瘤有明顯的差異。盡管目前的治療在腫瘤局部控制方面比較成功，但近一半的患者仍然會出現轉移復發。基因表達譜讓我們能更精確地判斷預后，TCGA 項目近期的研究發現了新的分子分型，可能會給未來 UM 的治療和預后提供一定的參考，從而制定出更加個體化和更有效的診療方案。皮膚黑色素瘤的治療進展已經給患者帶來了生存獲益，但這些進展在晚期 UM 的治療中并沒有取得類似的效果。隨著對腫瘤生物學行為和免疫特征的不斷了解，相信未來能有適合于 UM 的更有效的治療策略。