視神經脊髓炎譜系疾病（neuromyelitis optica spectrum disorders，NMOSD）是一組主要累及視神經和脊髓以免疫介導的脫髓鞘和軸突損傷為特征的中樞神經系統炎癥性疾病，其中視神經脊髓炎相關性視神經炎（neuromyelitis optica related neuritis，NMO-ON）是引起患者視力嚴重下降的常見神經眼科疾病。水通道蛋白 4 抗體的發現，證實視神經脊髓炎是一種不同于多發性硬化的獨立疾病實體。NMO-ON 治療的 2 個主要目標是控制急性炎癥和預防復發。隨著對 NMOSD 發病機制的深入研究，針對疾病發生過程中不同靶點的新的治療方法不斷出現。該文就 NMO-ON 的治療現狀和免疫治療策略進行了綜述。
引用本文： 宋宏魯, 魏世輝. 視神經脊髓炎相關性視神經炎的治療策略. 華西醫學, 2018, 33(11): 1339-1343. doi: 10.7507/1002-0179.201810054 復制
視神經炎泛指累及視神經的各種炎性病變，是中青年人最容易罹患的致盲性視神經疾病。視神經炎可以孤立存在，也可以作為視神經脊髓炎（neuromyelitis optica，NMO）和多發性硬化的首發表現。NMO 是一種主要選擇性累及視神經和脊髓的中樞神經系統炎性脫髓鞘疾病。2004 年，Lennon 教授[1]首次在患者血清中分離出視神經脊髓炎抗體（NMO-IgG），證實為水通道蛋白 4 抗體（aquaporin-4 antibodies，AQP4-Ab），認為 NMO 是不同于多發性硬化的獨立疾病實體。大約 50% 的 NMO 患者以視神經炎作為首發表現，即視神經脊髓炎相關性視神經炎（NMO related optic neuritis，NMO-ON）[2]，主要表現為雙眼同時或相繼出現迅速而嚴重的視力下降，眼痛相對少見；部分患者出現視乳頭水腫、視網膜靜脈紆曲、擴張及視乳頭周圍滲出；視功能恢復較差，多數患者會遺留雙眼或至少一只眼的嚴重視力障礙（最終矯正視力低于 0.1）。NMO 急性脊髓損害可于視力下降的前、后甚至同時發生，二者可間隔數天、數周、數月甚至數年，表現為截癱、感覺及括約肌功能障礙，重者可致呼吸肌麻痹。
隨著深入研究發現，NMO 臨床特征更廣泛，包括一些非視神經和脊髓表現。2015 年國際 NMO 診斷小組（International Panel for NMO Diagnosis，IPND）制定了視神經脊髓炎譜系疾病（NMO spectrum disorders，NMOSD）診斷標準[3]，取消 NMO 的單獨定義，將其整合入更廣義的 NMOSD 疾病范疇中，該共識一經推出，就在學術界得到了廣泛的應用。IPND 將 NMOSD 的診斷分為了 AQP4-Ab 陽性和陰性 2 類情況，列出了 6 項核心臨床癥狀（視神經炎、急性脊髓炎、極后區綜合征、急性腦干綜合征、急性間腦綜合征、大腦綜合征），NMO-ON 亦屬于 NMOSD 的疾病范疇。伴隨著 NMOSD 發病機制的深入研究，針對疾病發生過程中不同致病靶點新的治療方法不斷涌現。本述評將結合 NMOSD 的發病機制，闡述 NMO-ON 的治療現狀和免疫治療策略，以推動我國視神經炎診斷和治療的規范化和標準化。
1 NMO-ON 發病機制
目前，NMO-ON 和 NMOSD 的確切病因及發病機制尚不明確，其被普遍認為是一組自身抗體介導、體液免疫為主、多種免疫細胞和因子參與的自身免疫性疾病。大約 70% 的患者血清 AQP4-Ab 陽性，水通道蛋白 4 是一種Ⅲ型跨膜蛋白，位于構成血腦屏障的星形膠質細胞足突上，大量分布于視神經和脊髓，亦見于小腦及下丘腦、腦室旁及導水管周圍，調節腦、腦脊液和血液之間水的轉運[4]。漿母細胞分泌 AOP4-Ab，進入中樞神經系統，通過內皮細胞的胞轉作用或血腦屏障通透性增高區域，選擇性地結合星形膠質細胞突觸表面 AOP4-Ab，激活補體途徑，引起補體依賴的細胞毒性作用[5]，導致血腦屏障破壞，誘導大量炎性細胞通過血腦屏障浸潤到腦組織中，直接導致星形膠質細胞損傷及繼發脫髓鞘病變[6]。此外，伴隨血腦屏障破壞，大量的淋巴細胞、巨噬細胞和炎性細胞因子進入中樞神經系統，造成二次病理損傷[7]。另外，15%～20% 的患者髓鞘少突膠質細胞糖蛋白抗體（MOG-Ab）陽性，在 AQP4-Ab 陰性患者中產生獨特的臨床特征，可能是這些異質性患者重要的致病抗體[8]。目前在研的免疫性致病靶點還包括膠質纖維酸性蛋白、S100 蛋白、基質金屬蛋白酶-9、血管內皮生長因子 A、細胞間黏附分子-1、血管細胞黏附分子-1 [9-10]。隨著對神經免疫學的不斷深入研究，期待對 NMOSD 發病機制認識更加明確，為臨床治療提供新的治療靶點。
2 NMO-ON 的治療
目前，國內外尚缺乏大樣本的臨床試驗為 NMO-ON 的治療提供證據級別較高的依據。我們結合國內患者的臨床特點，參考中國視神經炎診斷和治療專家共識[2]、歐洲神經病學學會[11]、中國 NMOSD 診斷與治療指南[12]以及國外關于 NMOSD 治療的最新進展[10]，同時借鑒參考其他自身免疫性疾病治療經驗，將 NMO-ON 的治療分為急性期治療和緩解期治療。前者治療目的是最大程度挽救視功能，同時防止或減輕、延緩進一步發生神經系統損害；后者治療主要是降低復發率，減輕患者致盲、致殘的嚴重程度。
2.1 急性期治療
2.1.1 糖皮質激素（以下簡稱激素）
① 激素治療是急性發作期首選治療方法。治療原則：大劑量沖擊，緩慢階梯減量，小劑量長期維持。② 建議采用以下治療方案：首選甲潑尼龍靜脈滴注 1 g/d、連用 3 d，然后按體重口服潑尼松 1 mg/（kg·d），并逐漸減量，口服序貫治療應維持 4～6 個月；假如視功能損害嚴重且合并 AQP4-Ab 陽性，或者反復發作、激素依賴，可予甲潑尼龍靜脈滴注 1 g/d、連用 3～5 d，其后酌情將劑量階梯依次減半，每個劑量 2～3 d，至 120 mg 以下，改為按體重口服潑尼松片 1 mg/（kg·d），并逐漸緩慢減量，維持總療程 6～12 個月。③ 注意事項：部分 NMO-ON 患者對激素有一定依賴性，在減量過程中病情再次加重，對激素依賴性患者，激素減量過程要慢，可每 1～2 周減 5～10 mg，至維持量（5～15 mg/d），與免疫抑制劑長期聯合使用。注意在激素治療中預防性補鉀補鈣，口服維生素 D，長時間應用激素時可加用二膦酸鹽；應用質子泵抑制劑預防上消化道出血。
2.1.2 血漿置換（plasma exchange，PE）
PE 可作為部分對激素療效不佳 NMO-ON 患者的另一種選擇方案，PE 可聯合激素治療[13]。部分重癥 NMO-ON 或老年患者對大劑量激素沖擊療法反應差或不能耐受的，用 PE 治療可能有效；對 AQP4-Ab 陽性或陰性 NMO-ON 患者均有一定療效，特別是早期應用。一般推薦置換 5～7 次，每次用血漿 1～2 L；若患者出現嚴重的脊髓或視神經受累癥狀，開始也可 1 次/d，經 2～3 次 PE 治療病情穩定后再改為隔日 1 次[14]。需要注意的是：PE 應在具有成熟經驗的專業醫療團隊和具備重癥監護病房的綜合性醫院開展；應有嚴格會診及管理程序；對 NMO-ON 患者是否應用 PE 進行治療，要經由神經眼科和輸血科有相關資質的醫師共同判定和實施。
2.1.3 靜脈注射大劑量免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIG）
對大劑量激素沖擊療法反應差的患者，可選用 IVIG 治療。臨床上 IVIG 常和激素聯合應用。其作用機制是中和血液中的抗體、補體、細胞因子，進而發揮免疫增強作用。一般推薦免疫球蛋白用量為 0.4 g/（kg·d），靜脈滴注，連續 5 d 為 1 個療程。
2.2 緩解期治療
緩解期預防復發的一線藥物包括激素、硫唑嘌呤、嗎替麥考酚酯、利妥昔單抗。適應證：對于 AQP4-Ab 陽性的 NMO-ON 及 AQP4-Ab 陰性的復發型 NMO-ON 應早期預防治療。臨床應謹慎評估，目前尚無有效手段區分單時相及多時相 NMO-ON；將單時相 AQP4-Ab 陰性的 NMO-ON 行過度免疫干預也是不必要的。
2.2.1 小劑量口服激素
應權宜利弊個體化治療，多推薦與其他免疫抑制劑（硫唑嘌呤、環磷酰胺、嗎替麥考酚酯等）的聯合使用，以防止復發。常用劑量和方法為口服潑尼松 5～30 mg，1 次/d。長期口服激素的副作用有感染、水電解質紊亂、血糖升高、血壓升高、股骨頭無菌性壞死、上消化道出血等，需要臨床醫師密切關注和適時處理。
2.2.2 硫唑嘌呤
① 推薦用法：按體重 2～3 mg/（kg·d）單用或聯合口服潑尼松，通常在硫唑嘌呤起效以后（3～6 個月）將潑尼松漸減量至小劑量長期維持。② 注意事項：由于部分患者用硫唑嘌呤可引起白細胞降低、肝功能損害、惡心嘔吐等胃腸道副反應，應注意定期監測血常規和肝腎功能。有條件的醫院在應用硫唑嘌呤前建議患者測定硫代嘌呤甲基轉移酶活性或相關基因檢測，避免發生嚴重不良反應。
2.2.3 嗎替麥考酚酯
① 推薦用法：750～3 000 mg/d，口服。② 注意事項：起效比硫唑嘌呤快，白細胞減少和肝功能損害等副作用較硫唑嘌呤少。副作用主要為胃腸道癥狀和增加感染機會。
2.2.4 利妥昔單抗
利妥昔單抗是一種針對B細胞表面 CD20 的單克隆抗體，臨床試驗結果顯示B細胞消減治療能減少 NMOSD 復發和減緩神經功能障礙進展，療效顯著[15]。① 國際推薦用法：按體表面積按 375 mg/m2，靜脈滴注，1 次/周，連用 4 周；或 1 000 mg 靜脈滴注，共用 2 次（間隔 2 周）。國內研究表明，中等或小劑量應用利妥昔單抗對預防 NMOSD 仍有效，且副反應小，花費相對較少[16]。用法為：單次 500 mg 靜脈滴注，6～12 個月后重復應用；或 100 mg 靜脈滴注，1 次/周，連用 4 周，6～12 個月后重復應用。目前利妥昔單抗治療 NMOSD 的治療劑量仍然各有不同，尚需進一步研究證實其最佳的有效合理劑量，這有待于設計嚴謹的大樣本量臨床試驗證實。② 注意事項：為預防靜脈滴注的副反應，治療前可用對乙酰氨基酚、潑尼松；利妥昔單抗靜脈滴注速度要慢，并進行心電監測。大部分患者治療后可維持B淋巴細胞消減 6 個月，可根據 CD19/CD20 陽性細胞或 CD27+記憶細胞監測B淋巴細胞，若B淋巴細胞再募集可行第 2 療程治療。
2.2.5 緩解期預防復發治療的二線藥物
目前用于緩解期預防復發治療的二線用藥包括：環磷酰胺、甲氨蝶呤、米托蒽醌、他克莫司、環孢素 A 等。疾病修正治療對 NMOSD 患者無效，且其可能對 NMOSD 患者有害[10]，這類藥物包括：芬戈莫德、那他珠單抗、阿倫單抗、β 干擾素。
3 NMO-ON 免疫治療新策略
NMO-ON 與 NMOSD 在生物學特性上無明顯差異，免疫治療策略目前也完全相同。隨著對 NMOSD 發病機制的不斷探究，探索 NMOSD 免疫網絡變化，尋找新的有效治療靶點，是神經內科和神經眼科醫師將共同面臨的挑戰。值得注意的是，那他珠單抗和阿倫單抗臨床試驗失敗，提示 NMOSD 發病機制復雜，應更深入結合臨床研究基礎理論、探索合適的治療靶點。目前，多種針對臨床表現嚴重和激素不敏感的 NMOSD 患者特異性免疫靶向的新型藥物正在研究過程中，現歸納總結如下。
托珠單抗是針對白細胞介素-6 受體的人源化單克隆抗體，廣泛用于治療類風濕關節炎、幼年特發性關節炎。托珠單抗能抑制漿母細胞存活，減少 AQP4-Ab 產生，改善 AQP4-Ab 陽性 NMOSD 預后。臨床研究發現托珠單抗能降低 NMOSD 患者年復發率[17-18]；還有正在進行的 Ⅲ 期臨床試驗（NCT02073279 和 NCT02028884），期待較大樣本量的臨床數據和有效性證據。
依庫珠單抗是一種針對 C5 的人源化單克隆抗體，能阻止 C5 裂解成 C5b 和 C5a，抑制 C5bC9 膜攻擊復合物的形成，抑制中樞神經系統補體級聯激活反應。近期一項開放標簽的前瞻性臨床研究結果表明依庫珠單抗能減少 NMOSD 患者復發率和降低患者的擴展殘疾狀況評分量表評分[19]。目前正在進行一項多中心隨機雙盲安慰劑對照的Ⅲ期臨床試驗（NCT01892345）。
水通道蛋白 4 單抗是一種重組人單克隆抗體，包含一個 Fc 片段緊密結合水通道蛋白 4，和突變的 Fc 片段阻斷補體級聯反應的激活，減少細胞損傷。Tradtrantip 等[20]的研究表明水通道蛋白 4 單抗可抑制 NMO 小鼠模型腦部病變的進展。這種藥物將是一個非常有趣的新藥，有望成為免疫治療 NMOSD 藥物的新生代力量。
西維來司他，已在日本用于治療急性呼吸窘迫綜合征，是一種參與中性粒細胞遷移和吞噬作用的分子。NMOSD 患者中性粒細胞彈性蛋白酶和其他 Th17 細胞因子升高；西維來司他可以減少小鼠 AQP4-Ab 暴露，有效減輕 NMO 模型動物脊髓和視神經的炎癥反應程度 [21] 。
抗組胺藥（如西替利嗪）治療腦內注射 AQP4-Ab 模型小鼠，可以減輕 AQP4-Ab 介導和嗜酸性粒細胞浸潤的病灶[22]。改善 NMOSD 預后的臨床試驗尚需開展，以確認抗組胺藥或其他針對嗜酸性粒細胞的藥物的有效性。目前有 1 型抗胰蛋白酶抑制劑（NCT02087813） 和西替利嗪（NCT02865018）的兩項臨床試驗正在開展中，具體的用藥劑量、用藥時機和相關不良反應還有待進一步明確。
C1 是補體經典激活途徑中的重要分子，最近有一項小樣本量的急性期 NMOSDⅠ臨床試驗顯示 C1 脂酶抑制劑能顯著降低患者的擴展殘疾狀況評分量表評分，并且是安全的[23]，而在動物模型中大劑量治療急性病變是無效的[24]。相比之下，C1q 靶點單克隆抗體[25]能有效抑制離體、體外和體內 AQP4-Ab 介導補體依賴的細胞毒性作用。由于有限的中樞神經系統滲透性、大量的靶蛋白和鞘內補體成分的生成，應用補體抑制劑治療 NMOSD 急性復發可能面臨特有的治療挑戰。
最后，還一些潛在的 NMOSD 免疫治療策略[26]包括恢復免疫耐受的 DNA 疫苗、T 細胞疫苗、樹突狀細胞和肽耦合策略，到目前為止沒有確切的臨床證據報告。我們相信越來越多的具有 NMOSD 特異性的免疫治療藥物將會不斷涌現。
4 展望
目前，NMO-ON 的治療方法是以激素為基礎，以減少急性發作的嚴重程度，聯合免疫抑制劑，則是以減少復發的頻率。雖然免疫治療藥物在預防 NMOSD 復發上已取得進展，但仍將面臨價格昂貴、對特定人群可能存在嚴重不良反應等困難。未來 NMO-ON 診治要理論與實踐并重，對神經眼科專科醫師開展規范化培訓，使 NMO-ON 的治療規范化、標準化；開展我國自己的隊列研究，提供中國人自己的循證醫學證據遠比機械性地盲從國外指南更為重要；建立和完善適合我國 NMO-ON 的診斷標準，加大診療規范推廣力度。
視神經炎泛指累及視神經的各種炎性病變，是中青年人最容易罹患的致盲性視神經疾病。視神經炎可以孤立存在，也可以作為視神經脊髓炎（neuromyelitis optica，NMO）和多發性硬化的首發表現。NMO 是一種主要選擇性累及視神經和脊髓的中樞神經系統炎性脫髓鞘疾病。2004 年，Lennon 教授[1]首次在患者血清中分離出視神經脊髓炎抗體（NMO-IgG），證實為水通道蛋白 4 抗體（aquaporin-4 antibodies，AQP4-Ab），認為 NMO 是不同于多發性硬化的獨立疾病實體。大約 50% 的 NMO 患者以視神經炎作為首發表現，即視神經脊髓炎相關性視神經炎（NMO related optic neuritis，NMO-ON）[2]，主要表現為雙眼同時或相繼出現迅速而嚴重的視力下降，眼痛相對少見；部分患者出現視乳頭水腫、視網膜靜脈紆曲、擴張及視乳頭周圍滲出；視功能恢復較差，多數患者會遺留雙眼或至少一只眼的嚴重視力障礙（最終矯正視力低于 0.1）。NMO 急性脊髓損害可于視力下降的前、后甚至同時發生，二者可間隔數天、數周、數月甚至數年，表現為截癱、感覺及括約肌功能障礙，重者可致呼吸肌麻痹。
隨著深入研究發現，NMO 臨床特征更廣泛，包括一些非視神經和脊髓表現。2015 年國際 NMO 診斷小組（International Panel for NMO Diagnosis，IPND）制定了視神經脊髓炎譜系疾病（NMO spectrum disorders，NMOSD）診斷標準[3]，取消 NMO 的單獨定義，將其整合入更廣義的 NMOSD 疾病范疇中，該共識一經推出，就在學術界得到了廣泛的應用。IPND 將 NMOSD 的診斷分為了 AQP4-Ab 陽性和陰性 2 類情況，列出了 6 項核心臨床癥狀（視神經炎、急性脊髓炎、極后區綜合征、急性腦干綜合征、急性間腦綜合征、大腦綜合征），NMO-ON 亦屬于 NMOSD 的疾病范疇。伴隨著 NMOSD 發病機制的深入研究，針對疾病發生過程中不同致病靶點新的治療方法不斷涌現。本述評將結合 NMOSD 的發病機制，闡述 NMO-ON 的治療現狀和免疫治療策略，以推動我國視神經炎診斷和治療的規范化和標準化。
1 NMO-ON 發病機制
目前，NMO-ON 和 NMOSD 的確切病因及發病機制尚不明確，其被普遍認為是一組自身抗體介導、體液免疫為主、多種免疫細胞和因子參與的自身免疫性疾病。大約 70% 的患者血清 AQP4-Ab 陽性，水通道蛋白 4 是一種Ⅲ型跨膜蛋白，位于構成血腦屏障的星形膠質細胞足突上，大量分布于視神經和脊髓，亦見于小腦及下丘腦、腦室旁及導水管周圍，調節腦、腦脊液和血液之間水的轉運[4]。漿母細胞分泌 AOP4-Ab，進入中樞神經系統，通過內皮細胞的胞轉作用或血腦屏障通透性增高區域，選擇性地結合星形膠質細胞突觸表面 AOP4-Ab，激活補體途徑，引起補體依賴的細胞毒性作用[5]，導致血腦屏障破壞，誘導大量炎性細胞通過血腦屏障浸潤到腦組織中，直接導致星形膠質細胞損傷及繼發脫髓鞘病變[6]。此外，伴隨血腦屏障破壞，大量的淋巴細胞、巨噬細胞和炎性細胞因子進入中樞神經系統，造成二次病理損傷[7]。另外，15%～20% 的患者髓鞘少突膠質細胞糖蛋白抗體（MOG-Ab）陽性，在 AQP4-Ab 陰性患者中產生獨特的臨床特征，可能是這些異質性患者重要的致病抗體[8]。目前在研的免疫性致病靶點還包括膠質纖維酸性蛋白、S100 蛋白、基質金屬蛋白酶-9、血管內皮生長因子 A、細胞間黏附分子-1、血管細胞黏附分子-1 [9-10]。隨著對神經免疫學的不斷深入研究，期待對 NMOSD 發病機制認識更加明確，為臨床治療提供新的治療靶點。
2 NMO-ON 的治療
目前，國內外尚缺乏大樣本的臨床試驗為 NMO-ON 的治療提供證據級別較高的依據。我們結合國內患者的臨床特點，參考中國視神經炎診斷和治療專家共識[2]、歐洲神經病學學會[11]、中國 NMOSD 診斷與治療指南[12]以及國外關于 NMOSD 治療的最新進展[10]，同時借鑒參考其他自身免疫性疾病治療經驗，將 NMO-ON 的治療分為急性期治療和緩解期治療。前者治療目的是最大程度挽救視功能，同時防止或減輕、延緩進一步發生神經系統損害；后者治療主要是降低復發率，減輕患者致盲、致殘的嚴重程度。
2.1 急性期治療
2.1.1 糖皮質激素（以下簡稱激素）
① 激素治療是急性發作期首選治療方法。治療原則：大劑量沖擊，緩慢階梯減量，小劑量長期維持。② 建議采用以下治療方案：首選甲潑尼龍靜脈滴注 1 g/d、連用 3 d，然后按體重口服潑尼松 1 mg/（kg·d），并逐漸減量，口服序貫治療應維持 4～6 個月；假如視功能損害嚴重且合并 AQP4-Ab 陽性，或者反復發作、激素依賴，可予甲潑尼龍靜脈滴注 1 g/d、連用 3～5 d，其后酌情將劑量階梯依次減半，每個劑量 2～3 d，至 120 mg 以下，改為按體重口服潑尼松片 1 mg/（kg·d），并逐漸緩慢減量，維持總療程 6～12 個月。③ 注意事項：部分 NMO-ON 患者對激素有一定依賴性，在減量過程中病情再次加重，對激素依賴性患者，激素減量過程要慢，可每 1～2 周減 5～10 mg，至維持量（5～15 mg/d），與免疫抑制劑長期聯合使用。注意在激素治療中預防性補鉀補鈣，口服維生素 D，長時間應用激素時可加用二膦酸鹽；應用質子泵抑制劑預防上消化道出血。
2.1.2 血漿置換（plasma exchange，PE）
PE 可作為部分對激素療效不佳 NMO-ON 患者的另一種選擇方案，PE 可聯合激素治療[13]。部分重癥 NMO-ON 或老年患者對大劑量激素沖擊療法反應差或不能耐受的，用 PE 治療可能有效；對 AQP4-Ab 陽性或陰性 NMO-ON 患者均有一定療效，特別是早期應用。一般推薦置換 5～7 次，每次用血漿 1～2 L；若患者出現嚴重的脊髓或視神經受累癥狀，開始也可 1 次/d，經 2～3 次 PE 治療病情穩定后再改為隔日 1 次[14]。需要注意的是：PE 應在具有成熟經驗的專業醫療團隊和具備重癥監護病房的綜合性醫院開展；應有嚴格會診及管理程序；對 NMO-ON 患者是否應用 PE 進行治療，要經由神經眼科和輸血科有相關資質的醫師共同判定和實施。
2.1.3 靜脈注射大劑量免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIG）
對大劑量激素沖擊療法反應差的患者，可選用 IVIG 治療。臨床上 IVIG 常和激素聯合應用。其作用機制是中和血液中的抗體、補體、細胞因子，進而發揮免疫增強作用。一般推薦免疫球蛋白用量為 0.4 g/（kg·d），靜脈滴注，連續 5 d 為 1 個療程。
2.2 緩解期治療
緩解期預防復發的一線藥物包括激素、硫唑嘌呤、嗎替麥考酚酯、利妥昔單抗。適應證：對于 AQP4-Ab 陽性的 NMO-ON 及 AQP4-Ab 陰性的復發型 NMO-ON 應早期預防治療。臨床應謹慎評估，目前尚無有效手段區分單時相及多時相 NMO-ON；將單時相 AQP4-Ab 陰性的 NMO-ON 行過度免疫干預也是不必要的。
2.2.1 小劑量口服激素
應權宜利弊個體化治療，多推薦與其他免疫抑制劑（硫唑嘌呤、環磷酰胺、嗎替麥考酚酯等）的聯合使用，以防止復發。常用劑量和方法為口服潑尼松 5～30 mg，1 次/d。長期口服激素的副作用有感染、水電解質紊亂、血糖升高、血壓升高、股骨頭無菌性壞死、上消化道出血等，需要臨床醫師密切關注和適時處理。
2.2.2 硫唑嘌呤
① 推薦用法：按體重 2～3 mg/（kg·d）單用或聯合口服潑尼松，通常在硫唑嘌呤起效以后（3～6 個月）將潑尼松漸減量至小劑量長期維持。② 注意事項：由于部分患者用硫唑嘌呤可引起白細胞降低、肝功能損害、惡心嘔吐等胃腸道副反應，應注意定期監測血常規和肝腎功能。有條件的醫院在應用硫唑嘌呤前建議患者測定硫代嘌呤甲基轉移酶活性或相關基因檢測，避免發生嚴重不良反應。
2.2.3 嗎替麥考酚酯
① 推薦用法：750～3 000 mg/d，口服。② 注意事項：起效比硫唑嘌呤快，白細胞減少和肝功能損害等副作用較硫唑嘌呤少。副作用主要為胃腸道癥狀和增加感染機會。
2.2.4 利妥昔單抗
利妥昔單抗是一種針對B細胞表面 CD20 的單克隆抗體，臨床試驗結果顯示B細胞消減治療能減少 NMOSD 復發和減緩神經功能障礙進展，療效顯著[15]。① 國際推薦用法：按體表面積按 375 mg/m2，靜脈滴注，1 次/周，連用 4 周；或 1 000 mg 靜脈滴注，共用 2 次（間隔 2 周）。國內研究表明，中等或小劑量應用利妥昔單抗對預防 NMOSD 仍有效，且副反應小，花費相對較少[16]。用法為：單次 500 mg 靜脈滴注，6～12 個月后重復應用；或 100 mg 靜脈滴注，1 次/周，連用 4 周，6～12 個月后重復應用。目前利妥昔單抗治療 NMOSD 的治療劑量仍然各有不同，尚需進一步研究證實其最佳的有效合理劑量，這有待于設計嚴謹的大樣本量臨床試驗證實。② 注意事項：為預防靜脈滴注的副反應，治療前可用對乙酰氨基酚、潑尼松；利妥昔單抗靜脈滴注速度要慢，并進行心電監測。大部分患者治療后可維持B淋巴細胞消減 6 個月，可根據 CD19/CD20 陽性細胞或 CD27+記憶細胞監測B淋巴細胞，若B淋巴細胞再募集可行第 2 療程治療。
2.2.5 緩解期預防復發治療的二線藥物
目前用于緩解期預防復發治療的二線用藥包括：環磷酰胺、甲氨蝶呤、米托蒽醌、他克莫司、環孢素 A 等。疾病修正治療對 NMOSD 患者無效，且其可能對 NMOSD 患者有害[10]，這類藥物包括：芬戈莫德、那他珠單抗、阿倫單抗、β 干擾素。
3 NMO-ON 免疫治療新策略
NMO-ON 與 NMOSD 在生物學特性上無明顯差異，免疫治療策略目前也完全相同。隨著對 NMOSD 發病機制的不斷探究，探索 NMOSD 免疫網絡變化，尋找新的有效治療靶點，是神經內科和神經眼科醫師將共同面臨的挑戰。值得注意的是，那他珠單抗和阿倫單抗臨床試驗失敗，提示 NMOSD 發病機制復雜，應更深入結合臨床研究基礎理論、探索合適的治療靶點。目前，多種針對臨床表現嚴重和激素不敏感的 NMOSD 患者特異性免疫靶向的新型藥物正在研究過程中，現歸納總結如下。
托珠單抗是針對白細胞介素-6 受體的人源化單克隆抗體，廣泛用于治療類風濕關節炎、幼年特發性關節炎。托珠單抗能抑制漿母細胞存活，減少 AQP4-Ab 產生，改善 AQP4-Ab 陽性 NMOSD 預后。臨床研究發現托珠單抗能降低 NMOSD 患者年復發率[17-18]；還有正在進行的 Ⅲ 期臨床試驗（NCT02073279 和 NCT02028884），期待較大樣本量的臨床數據和有效性證據。
依庫珠單抗是一種針對 C5 的人源化單克隆抗體，能阻止 C5 裂解成 C5b 和 C5a，抑制 C5bC9 膜攻擊復合物的形成，抑制中樞神經系統補體級聯激活反應。近期一項開放標簽的前瞻性臨床研究結果表明依庫珠單抗能減少 NMOSD 患者復發率和降低患者的擴展殘疾狀況評分量表評分[19]。目前正在進行一項多中心隨機雙盲安慰劑對照的Ⅲ期臨床試驗（NCT01892345）。
水通道蛋白 4 單抗是一種重組人單克隆抗體，包含一個 Fc 片段緊密結合水通道蛋白 4，和突變的 Fc 片段阻斷補體級聯反應的激活，減少細胞損傷。Tradtrantip 等[20]的研究表明水通道蛋白 4 單抗可抑制 NMO 小鼠模型腦部病變的進展。這種藥物將是一個非常有趣的新藥，有望成為免疫治療 NMOSD 藥物的新生代力量。
西維來司他，已在日本用于治療急性呼吸窘迫綜合征，是一種參與中性粒細胞遷移和吞噬作用的分子。NMOSD 患者中性粒細胞彈性蛋白酶和其他 Th17 細胞因子升高；西維來司他可以減少小鼠 AQP4-Ab 暴露，有效減輕 NMO 模型動物脊髓和視神經的炎癥反應程度 [21] 。
抗組胺藥（如西替利嗪）治療腦內注射 AQP4-Ab 模型小鼠，可以減輕 AQP4-Ab 介導和嗜酸性粒細胞浸潤的病灶[22]。改善 NMOSD 預后的臨床試驗尚需開展，以確認抗組胺藥或其他針對嗜酸性粒細胞的藥物的有效性。目前有 1 型抗胰蛋白酶抑制劑（NCT02087813） 和西替利嗪（NCT02865018）的兩項臨床試驗正在開展中，具體的用藥劑量、用藥時機和相關不良反應還有待進一步明確。
C1 是補體經典激活途徑中的重要分子，最近有一項小樣本量的急性期 NMOSDⅠ臨床試驗顯示 C1 脂酶抑制劑能顯著降低患者的擴展殘疾狀況評分量表評分，并且是安全的[23]，而在動物模型中大劑量治療急性病變是無效的[24]。相比之下，C1q 靶點單克隆抗體[25]能有效抑制離體、體外和體內 AQP4-Ab 介導補體依賴的細胞毒性作用。由于有限的中樞神經系統滲透性、大量的靶蛋白和鞘內補體成分的生成，應用補體抑制劑治療 NMOSD 急性復發可能面臨特有的治療挑戰。
最后，還一些潛在的 NMOSD 免疫治療策略[26]包括恢復免疫耐受的 DNA 疫苗、T 細胞疫苗、樹突狀細胞和肽耦合策略，到目前為止沒有確切的臨床證據報告。我們相信越來越多的具有 NMOSD 特異性的免疫治療藥物將會不斷涌現。
4 展望
目前，NMO-ON 的治療方法是以激素為基礎，以減少急性發作的嚴重程度，聯合免疫抑制劑，則是以減少復發的頻率。雖然免疫治療藥物在預防 NMOSD 復發上已取得進展，但仍將面臨價格昂貴、對特定人群可能存在嚴重不良反應等困難。未來 NMO-ON 診治要理論與實踐并重，對神經眼科專科醫師開展規范化培訓，使 NMO-ON 的治療規范化、標準化；開展我國自己的隊列研究，提供中國人自己的循證醫學證據遠比機械性地盲從國外指南更為重要；建立和完善適合我國 NMO-ON 的診斷標準，加大診療規范推廣力度。