隨著 3D 打印技術的發展，關于其在脊柱外科椎間融合材料方面應用的研究越來越多，其應用前景也越來越值得期待。該文結合 3D 打印技術應用于椎間融合的相關研究報道，對脊柱椎間融合領域應用的 3D 打印材料及打印技術進行總結，并對 3D 打印技術在椎間融合領域目前研究及應用中存在的不足進行了分析，最后對其未來發展作出了展望。
引用本文： 王林楠, 楊曦, 宋躍明. 3D 打印技術在椎間融合臨床應用的研究進展. 華西醫學, 2018, 33(9): 1061-1067. doi: 10.7507/1002-0179.201809010 復制
3D 打印技術，又稱增材制造，問世至今已經 20 余年，通過結合三維 CT、計算機輔助設計、計算機輔助制造、數控技術、激光技術以及高分子材料等領域，可快速、精準、個體化地將影像學數據重建成三維結構圖紙，從而打印出所需內植物或模型，目前已廣泛應用于骨科、頜面外科、神經外科、心血管內科等醫學領域[1-2]。3D 打印個體化內植物在骨科領域已逐漸進入臨床應用階段，包括人工關節[3-4]、人工椎體[5]以及椎間融合材料[6]。
脊柱椎間融合技術需通過椎間植入融合材料以重建穩定性，椎間融合材料對于“重建”的臨床效果至關重要。經典的椎間融合材料為固定的中空柱狀外形，外壁通過材料自身強度提供融合所需支撐強度，中空設計可通過填充自體、異體或人工顆粒骨以促進骨融合。與傳統工藝相比，采用 3D 打印技術制造個體化外科植入物的優勢為：① 3D 打印自由成型的特點可精確定制內植入物，克服傳統通用內植入物的形狀與人體不相容及其力學性能不達標的難題[7-8]；② 全程通過計算機輔助，從輸入數據、填裝金屬粉末到產品成形的整個過程可在較短的時間內完成；③ 個性化定制微觀結構尤其是多孔貫通結構，可打印成類似于骨小梁的微孔結構，不僅可滿足特定的理化性能，還可增強生物組織相容性。隨著 3D 打印技術的引入，可通過對患者自身實際情況進行個體化定制，以滿足生物力學、人體工程學等多方面要求[8-10]。
本文現就可用于 3D 打印的脊柱椎間融合材料、3D 打印技術工藝以及存在的問題和展望等作一綜述。
1 可用于 3D 打印的融合器材料
近年來，隨著 3D 打印技術的發展，其在脊柱外科中的應用十分值得期待。目前一般用于科學研究和臨床應用的椎間融合器材料分為金屬類（如鈦及其合金材料、鉭金屬、鎂及其合金材料、鎳鈦合金等）和非金屬類［如聚醚醚酮（polyetheretherketone，PEEK）/聚醚酮酮（polyetherketoneketone，PEKK）、納米羥基磷灰石/聚酰胺（nano-hydroxyapatite/polyamide，n-HA/PA）、可吸收型材料等］[11-12]。
1.1 鈦及其合金材料
鈦具有良好的生物相容性、合適的機械性能和優越的耐腐蝕性，已廣泛作為骨科內植物的材料選擇[13]。其合金材料 Ti-6Al-4V 相較于純鈦有更優的力學強度[14]，同時具有質量輕、生物相容性好、在生理環境中耐腐蝕性強、抗疲勞強度優良與低彈性模量等優點[13]，是目前 3D 打印醫用內植物應用最為廣泛的材料；相較于 PEEK 材料，具有更好促進成骨細胞黏附和分化的能力[15]。目前，通過 3D 打印技術，Ti-6Al-4V 材料已成功應用于人工髖關節置換、半骨盆置換以及脊柱腫瘤患者的人工椎體替代[16-17]。3D 打印可制造多孔鈦及鈦合金內植物，從而實現器械更好的生物力學適配[17-21]。目前臨床上應用的鈦合金椎間融合材料，其彈性模量遠大于接觸面骨組織，在接觸部位會存在應力遮擋效應，不利于骨的融合；隨訪過程中下沉現象也較為常見[22-23]。多孔鈦合金椎間融合材料為成骨細胞提供了黏附的空間，利于其生長和分化，同時降低了彈性模量，但由于傳統生產工藝技術的限制，如何準確控制生物材料內部孔隙率、孔徑以及孔間交通結構成為限制其發展的屏障[24]。3D 打印技術相較既往的多孔鈦合金制造技術，可以制備出均勻連通的多孔支架結構，調控彈性模量，以達到個體化匹配的要求。德國 Joimax 公司、美國 Renovis Surgical Technologies 公司等先后推出以 Ti-6Al-4V 為材料的 3D 打印多孔椎間融合器產品，其效果還有待臨床研究進一步驗證[11]。
1.2 鉭金屬
鉭金屬因為其良好的組織相容性、極強的耐腐蝕性、無細胞毒性等特性，已被越來越多地應用于骨科領域[25-27]。有研究顯示，多孔鉭椎間融合器孔隙率高達 80%，彈性模量可低至 3 GPa，與其他任何金屬假體相比更接近于骨小梁結構，利于帶血管的纖維組織、軟骨和骨組織向內部生長，提高骨愈合率[26-28]。已有研究報道多孔鉭椎間融合器在臨床上的應用，Malloy 等[29]隨訪觀察 50 例應用多孔鉭椎間融合器行腰椎椎間融合術的患者，術后 2 年融合率為 100%。目前關于 3D 打印多孔鉭在臨床上應用的報道很少，但相關實驗已證實 3D 打印多孔鉭結構對其自身特性無影響，相較于多孔 Ti-6Al-4V 結構具有更好的表面細胞增殖能力[30]。
1.3 鎂及其合金
金屬鎂及其合金因其自身良好的安全性、生物相容性及可降解性在脊柱外科領域受到廣泛關注[31]。鎂及其合金具有骨誘導性，在促進骨生長的同時不會發生炎性反應，作為骨科內植物材料有巨大潛力[32]。鎂及其合金的密度與人體骨密度接近，其彈性模量約為 45 GPa，比鈦合金、鉭金屬等金屬植入材料更低[33]。多孔鎂材料的出現，在保留金屬鎂材料本身優勢的情況下，通過模擬骨小梁結構，進一步降低材料彈性模量，更接近人體骨結構，同時利于骨及軟組織的長入[34-35]。有學者利用 3D 打印技術制備鎂金屬內植物，有望在醫療領域中應用[36-37]。但由于鎂金屬力學性能不足，同時在生理溶液中腐蝕較快，不利于承重部位的骨組織生長和骨力學結構的動態平衡重建[38-39]。Daentzer 等[40]將生物可吸收鎂合金椎間融合器植入羊頸椎椎間建立融合模型，評價其生物力學穩定性和組織學特性，結果顯示鎂合金椎間融合器剛度和融合特性較差，尚不適用于臨床應用。目前，鎂作為脊柱內植物材料仍處于探索階段，臨床應用還需更多的實驗數據支持。
1.4 鎳鈦合金
形狀記憶合金是一種經歷合適的熱力過程后能夠恢復到原來形狀的材料[41]。鎳鈦合金作為形態記憶合金中的一種，除了具有形態記憶合金共有的特征外，其良好的生物相容性、耐腐蝕性和耐磨性使其具有巨大的醫用開發潛力[42]。鎳鈦合金內植物目前已應用于創傷骨科，通過產生的回復應力可對骨折端進行持續加壓、撐開及抗旋轉，從而達到良好固定與加速骨折端愈合的目的[43]。在脊柱方面，鎳鈦合金已被用于胸腰椎壓縮性骨折球囊撐開后置入的支架結構，在病椎內可以復張膨脹，起到支撐作用[44]。鎳鈦合金椎間融合器的生物力學研究顯示其具有良好的三維運動穩定性和抗拔出能力[45]，目前尚缺乏相關臨床試驗結果。有研究指出鎳鈦合金粉末的顆粒大小、形狀、粒徑分布以及表面特性對其流變特性有很大的影響，目前 3D 打印技術尚不能制備出理想的鎳鈦合金產品[46]。
1.5 PEEK/PEKK
PEEK/PEKK 是一種熱塑性聚合物，具有高強度、高剛度、耐腐蝕、抗水解等機械性能，而且還有很好的生物相容性。PEEK/PEKK 彈性模量介于皮質骨和松質骨之間，遠低于鈦合金，應力遮擋作用更小。同時，PEEK/PEKK 具有較好的透光性，可以透過 X 射線，便于觀察植骨融合情況。因為存在上述優勢，PEEK/PEKK 椎間融合器在臨床上應用廣泛，且相關文獻顯示其在骨融合和椎間高度及角度維持方面有較好的效果[47-48]。PEEK/PEKK 材料因其在熔融加工條件下有突出的熔體流動性能，是一種理想的 3D 打印材料[49]。近年來，以 PEEK/PEKK 為材料，利用 3D 打印工藝制造骨植入物在國內外成為研究熱點，已有 PEEK 材料 3D 打印的人工椎板應用于臨床的報道[50]。PEEK 材料熔點較高，通常利用激光燒結法進行 3D 打印；并且可以通過添加無機材料或其他聚合物，有效提高 PEEK 的力學性能和耐熱性能[51]。Tan 等[52]應用選擇性激光燒結技術（selective laser sintering，SLS），以 PEEK 和羥基磷灰石（hydroxyapatite，HA）混合粉末制造多孔復合高分子材料支架，評價其孔隙率、微觀結構及生物活性，結果顯示該支架具有可控的微觀結構和較高的穩定性。另有研究應用 SLS 制備 PEEK 和 HA 的混合骨內生支架，微觀結構證實其具有相互連通的孔隙架構及內嵌于支架表面 HA 晶體，能夠提高骨科內植物的固定效果，具有應用于椎間融合領域的前景[53]。
1.6 n-HA/PA
n-HA/PA 是一種有機仿生植骨融合材料。該材料通過將納米 HA 顆粒均勻分散在聚酰胺（polyamide，PA）基質來模擬人體骨組織結構。相關基礎研究顯示，該材料具有與人體皮質骨相似的力學屬性（高力學強度 80 MPa，低彈性模量 5.6 GPa），其植入體內后能夠與相鄰骨組織中的骨磷灰石結構之間形成化學鍵連接，為植骨爬行生長提供“支架”結構，相較于無機材料（PEKK、PEEK 等）擁有更為優異的骨傳導性[54-55]。我們將 n-HA/PA 椎間融合器應用于臨床，隨訪結果顯示，n-HA/PA 椎間融合器力學強度優異，植入人體椎間隙后發生破裂或塌陷的比率非常低（<1/500），重建脊柱效果也較為滿意[56-57]。已有研究通過 3D 打印 HA 樹脂材料支架[58-59]，HA 也作為復合材料與 PEEK 材料、聚乳酸（polylactic acid，PLA）、聚己內酯材料等通過 3D 打印制作成功[51-53]；但由于 HA 和 PA 兩種材料熔點相差過大，國內外尚無 n-HA/PA 復合材料 3D 打印的成功報道。
1.7 可吸收型材料
可吸收型材料具有良好的生物相容性，且在生物體內可被水解或酶解成能被生物所吸收的無毒小分子物質被吸收，甚至繼續利用參與生物代謝[60]。這種材料具備以下特點：有足夠的力學強度能滿足椎間融合器的力學要求，同時擁有與正常骨組織相近的彈性模量；在體內能逐步地降解吸收，吸收的速度與新骨生長的速度相適應；具備良好的生物活性和生物安全性；具有良好的生物相容性，無抗原性及排斥反應[61]。可吸收型材料已被應用于制備椎間融合器，其中最為常見的是 PLA 及其衍生物。以 PLA 及其衍生物為材料的椎間融合器很早就應用于臨床，隨訪結果均顯示較為滿意的骨融合率以及較低的椎間融合器相關并發癥發生率[62-63]。單純的 PLA 材料存在較明顯的性能缺陷，如耐熱性能差、脆性大、功能單一等，這些缺陷限制了 PLA 材料在 3D 打印技術中的應用[64]。而 PLA 復合類材料不僅改善了純 PLA 材料的缺點，而且賦予了 PLA 及其復合材料多功能性、應用性等特點[65]，是目前 PLA 材料 3D 打印的研究熱點。叢銘[66]的研究成功制備了 3D 打印 n-HA/PLA 頸椎椎間融合器，并通過生物力學證實其可提供頸椎椎間植入物所需要的抗壓縮性能，可滿足臨床植入的生物力學要求。目前尚缺乏臨床相關研究。
2 適用于脊柱外科的 3D 打印技術簡介
脊柱椎體是個六面體結構，其四壁為致密的皮質骨層—皮質殼，椎體皮質殼承擔了大部分的軸向負荷；皮質殼內部主體為松質骨，結構較為疏松。由于目前椎間融合器與椎體接觸區域均為松質骨區域，較低的彈性模量使接觸面易產生應力遮擋效應，界面骨質被吸收，出現椎間融合器下沉現象。多孔結構模擬骨小梁，相較于傳統實體植入物，可以有效降低材料的彈性模量至與正常骨組織類似，減輕或避免應力遮擋效應；其內相互聯通的孔隙結構為骨組織生長提供了空間，較傳統實體植入物有更好的骨傳導性和骨整合效果，被視為理想的骨替代物[67-69]。既往傳統工藝如粉末冶金法、自蔓延高溫合成法等，制備出的多孔材料往往孔隙率分布過大、孔徑尺寸不一、孔道連通性差，導致植入物內部營養物質和代謝廢物的流通交換不良，不利于材料內部的骨組織長入[70-73]。而 3D 打印所制備的多孔結構，可使孔結構均勻連通[74-75]；同時，通過結合個體三維 CT，使椎間融合材料向個體化的方向發展。
目前，椎間融合器的 3D 打印技術主要包括 SLS、選擇性激光熔融技術（selective laser melting，SLM）和電子束熔融技術（electron beam melting，EBM）。
SLS 又稱激光選區燒結技術，是 3D 打印技術中發展最快和應用最廣的技術之一，是一種利用分層-疊加的工作原理，直接將粉末材料用激光能量燒結堆積成三維實體零件的技術。整個成形過程主要包括: 建立計算機輔助設計模型、數據處理、鋪粉、燒結以及后處理等[76]。SLS 的特點在于：① 燒結取材寬泛，如 PEEK、PLA、鈦合金、陶瓷等任何激光燒灼后產生相鄰原子黏結的細顆粒材料均可；② 生產周期短，且在生產過程中可隨時修改；③ 成形精度有待提高[77]。
SLM 和 EBM 是制造金屬內植物的打印方法。SLM 采用高精度激光束連續照射金屬粉末，將其定點快速完全熔化，結合快速冷卻凝固技術，分層疊加形成致密零件[78-79]。相較于 EBM，其成型精度高，但是成型速度慢且往往需要二次熱處理，更適用于小型、高精度要求的植入體打印[80]。目前，SLM 制備的鈦及其合金內植物已廣泛應用于骨科手術中[12]。而 EBM 通過數字化控制，應用高能電子束選擇性地對已鋪設的金屬粉末進行選區掃描，使選定區域內的金屬粉末瞬間高溫熔化融合，短時間內制造出任意形狀金屬零件。EBM 成型精度略差，但成型效率高，能抽真空除雜質，保留材料優異性能，高溫下一次成型，無需二次熱處理，短時間內可制造出任意形狀的金屬零件[81]。
3D 打印椎間融合器的一項重要工藝是表面粗糙技術。相關研究顯示，成骨細胞的黏附、增生與分化情況與椎間融合器表面的粗糙程度相關，表面粗糙的內植物較表面光滑的內植物能更好地促進骨生長[82-83]。有學者利用 EBM 熔融 Ti-6Al-4V 粉末使光滑的螺釘表面粗糙，并與原光滑螺釘比較，結果顯示表面粗糙螺釘與周圍骨組織有更多的融合，展現了表面粗糙植入物的潛力[84]。
3 3D 打印椎間融合器存在的問題
3D 打印目前仍是各相關學科的研究熱點，相較于傳統工藝，3D 打印通過個體化定制，使內植物能夠滿足特殊高難度手術的要求，在脊柱外科個體化治療領域有較大潛力。但在現今的科學水平以及社會環境下，3D 打印技術應用于制備椎間融合器仍存在幾點限制。
首先，作為椎間融合器材料，在剛度、抗疲勞性、耐腐蝕性、生物相容性及安全性方面有著嚴格的限制。而 3D 打印椎間融合器除了其自身所特有的精準性外，目前尚無相關臨床隨訪資料能夠證實其安全性。并且由于 3D 打印椎間融合器是新興技術，其植入后所可能產生的相關并發癥、與傳統椎間融合器促進骨融合的效果比較以及其經濟-效益分析等問題，仍有待更多的基礎研究及大樣本量的臨床長期隨訪觀察結果證實。
其次，3D 打印個體化定制的原始數據源于 CT 或 MRI 資料，影像學數據的精確度對 3D 打印成果影響很大。有研究指出，3D 打印原始數據來源的設備較差或分辨率較低會使打印出的成體材料的精準度出現偏差，這限制了很多地區的臨床應用[85]。以目前的 3D 打印技術，其精確性與人體結構仍存在一定差距。相關研究顯示混合材料可彌補單一材料某些方面的不足，但以目前的 3D 打印技術，混合材料打印往往難以得到理想的成品。
另外，在國外多種采用 3D 打印技術制造的脊柱內植物已獲得食品藥物監督管理局的市場準入許可，在臨床上也逐漸開始應用[11]。但在我國，3D 技術制造的椎間融合器的相關政策法規正待完善，3D 打印椎間融合器從基礎向臨床應用的轉化還需假以時日。
最后，相較于傳統椎間融合器，3D 打印椎間融合器的創新性在于其個體化定制理念。為達到匹配患者解剖學數據以及手術需求，3D 打印椎間融合器的生產模式為“醫院-工廠-醫院”，相較于傳統椎間融合器“工廠-醫院”的生產模式，3D 打印椎間融合器制造產品的周期更長，存在延長手術等待時間的可能性。
4 展望
3D 打印制造個體化內植物，可根據患者個體情況，定制最合適的內植物，在傳統工藝制造的標準化內植物無法滿足患者的治療需求時，可達到最佳的治療效果。對于 3D 打印椎間融合器而言，隨著 3D 打印技術的研究深入，未來在打印材料及工藝上必將有所突破，生物材料、混合材料的應用，可以使椎間融合器更趨于理想化。
3D 打印技術，又稱增材制造，問世至今已經 20 余年，通過結合三維 CT、計算機輔助設計、計算機輔助制造、數控技術、激光技術以及高分子材料等領域，可快速、精準、個體化地將影像學數據重建成三維結構圖紙，從而打印出所需內植物或模型，目前已廣泛應用于骨科、頜面外科、神經外科、心血管內科等醫學領域[1-2]。3D 打印個體化內植物在骨科領域已逐漸進入臨床應用階段，包括人工關節[3-4]、人工椎體[5]以及椎間融合材料[6]。
脊柱椎間融合技術需通過椎間植入融合材料以重建穩定性，椎間融合材料對于“重建”的臨床效果至關重要。經典的椎間融合材料為固定的中空柱狀外形，外壁通過材料自身強度提供融合所需支撐強度，中空設計可通過填充自體、異體或人工顆粒骨以促進骨融合。與傳統工藝相比，采用 3D 打印技術制造個體化外科植入物的優勢為：① 3D 打印自由成型的特點可精確定制內植入物，克服傳統通用內植入物的形狀與人體不相容及其力學性能不達標的難題[7-8]；② 全程通過計算機輔助，從輸入數據、填裝金屬粉末到產品成形的整個過程可在較短的時間內完成；③ 個性化定制微觀結構尤其是多孔貫通結構，可打印成類似于骨小梁的微孔結構，不僅可滿足特定的理化性能，還可增強生物組織相容性。隨著 3D 打印技術的引入，可通過對患者自身實際情況進行個體化定制，以滿足生物力學、人體工程學等多方面要求[8-10]。
本文現就可用于 3D 打印的脊柱椎間融合材料、3D 打印技術工藝以及存在的問題和展望等作一綜述。
1 可用于 3D 打印的融合器材料
近年來，隨著 3D 打印技術的發展，其在脊柱外科中的應用十分值得期待。目前一般用于科學研究和臨床應用的椎間融合器材料分為金屬類（如鈦及其合金材料、鉭金屬、鎂及其合金材料、鎳鈦合金等）和非金屬類［如聚醚醚酮（polyetheretherketone，PEEK）/聚醚酮酮（polyetherketoneketone，PEKK）、納米羥基磷灰石/聚酰胺（nano-hydroxyapatite/polyamide，n-HA/PA）、可吸收型材料等］[11-12]。
1.1 鈦及其合金材料
鈦具有良好的生物相容性、合適的機械性能和優越的耐腐蝕性，已廣泛作為骨科內植物的材料選擇[13]。其合金材料 Ti-6Al-4V 相較于純鈦有更優的力學強度[14]，同時具有質量輕、生物相容性好、在生理環境中耐腐蝕性強、抗疲勞強度優良與低彈性模量等優點[13]，是目前 3D 打印醫用內植物應用最為廣泛的材料；相較于 PEEK 材料，具有更好促進成骨細胞黏附和分化的能力[15]。目前，通過 3D 打印技術，Ti-6Al-4V 材料已成功應用于人工髖關節置換、半骨盆置換以及脊柱腫瘤患者的人工椎體替代[16-17]。3D 打印可制造多孔鈦及鈦合金內植物，從而實現器械更好的生物力學適配[17-21]。目前臨床上應用的鈦合金椎間融合材料，其彈性模量遠大于接觸面骨組織，在接觸部位會存在應力遮擋效應，不利于骨的融合；隨訪過程中下沉現象也較為常見[22-23]。多孔鈦合金椎間融合材料為成骨細胞提供了黏附的空間，利于其生長和分化，同時降低了彈性模量，但由于傳統生產工藝技術的限制，如何準確控制生物材料內部孔隙率、孔徑以及孔間交通結構成為限制其發展的屏障[24]。3D 打印技術相較既往的多孔鈦合金制造技術，可以制備出均勻連通的多孔支架結構，調控彈性模量，以達到個體化匹配的要求。德國 Joimax 公司、美國 Renovis Surgical Technologies 公司等先后推出以 Ti-6Al-4V 為材料的 3D 打印多孔椎間融合器產品，其效果還有待臨床研究進一步驗證[11]。
1.2 鉭金屬
鉭金屬因為其良好的組織相容性、極強的耐腐蝕性、無細胞毒性等特性，已被越來越多地應用于骨科領域[25-27]。有研究顯示，多孔鉭椎間融合器孔隙率高達 80%，彈性模量可低至 3 GPa，與其他任何金屬假體相比更接近于骨小梁結構，利于帶血管的纖維組織、軟骨和骨組織向內部生長，提高骨愈合率[26-28]。已有研究報道多孔鉭椎間融合器在臨床上的應用，Malloy 等[29]隨訪觀察 50 例應用多孔鉭椎間融合器行腰椎椎間融合術的患者，術后 2 年融合率為 100%。目前關于 3D 打印多孔鉭在臨床上應用的報道很少，但相關實驗已證實 3D 打印多孔鉭結構對其自身特性無影響，相較于多孔 Ti-6Al-4V 結構具有更好的表面細胞增殖能力[30]。
1.3 鎂及其合金
金屬鎂及其合金因其自身良好的安全性、生物相容性及可降解性在脊柱外科領域受到廣泛關注[31]。鎂及其合金具有骨誘導性，在促進骨生長的同時不會發生炎性反應，作為骨科內植物材料有巨大潛力[32]。鎂及其合金的密度與人體骨密度接近，其彈性模量約為 45 GPa，比鈦合金、鉭金屬等金屬植入材料更低[33]。多孔鎂材料的出現，在保留金屬鎂材料本身優勢的情況下，通過模擬骨小梁結構，進一步降低材料彈性模量，更接近人體骨結構，同時利于骨及軟組織的長入[34-35]。有學者利用 3D 打印技術制備鎂金屬內植物，有望在醫療領域中應用[36-37]。但由于鎂金屬力學性能不足，同時在生理溶液中腐蝕較快，不利于承重部位的骨組織生長和骨力學結構的動態平衡重建[38-39]。Daentzer 等[40]將生物可吸收鎂合金椎間融合器植入羊頸椎椎間建立融合模型，評價其生物力學穩定性和組織學特性，結果顯示鎂合金椎間融合器剛度和融合特性較差，尚不適用于臨床應用。目前，鎂作為脊柱內植物材料仍處于探索階段，臨床應用還需更多的實驗數據支持。
1.4 鎳鈦合金
形狀記憶合金是一種經歷合適的熱力過程后能夠恢復到原來形狀的材料[41]。鎳鈦合金作為形態記憶合金中的一種，除了具有形態記憶合金共有的特征外，其良好的生物相容性、耐腐蝕性和耐磨性使其具有巨大的醫用開發潛力[42]。鎳鈦合金內植物目前已應用于創傷骨科，通過產生的回復應力可對骨折端進行持續加壓、撐開及抗旋轉，從而達到良好固定與加速骨折端愈合的目的[43]。在脊柱方面，鎳鈦合金已被用于胸腰椎壓縮性骨折球囊撐開后置入的支架結構，在病椎內可以復張膨脹，起到支撐作用[44]。鎳鈦合金椎間融合器的生物力學研究顯示其具有良好的三維運動穩定性和抗拔出能力[45]，目前尚缺乏相關臨床試驗結果。有研究指出鎳鈦合金粉末的顆粒大小、形狀、粒徑分布以及表面特性對其流變特性有很大的影響，目前 3D 打印技術尚不能制備出理想的鎳鈦合金產品[46]。
1.5 PEEK/PEKK
PEEK/PEKK 是一種熱塑性聚合物，具有高強度、高剛度、耐腐蝕、抗水解等機械性能，而且還有很好的生物相容性。PEEK/PEKK 彈性模量介于皮質骨和松質骨之間，遠低于鈦合金，應力遮擋作用更小。同時，PEEK/PEKK 具有較好的透光性，可以透過 X 射線，便于觀察植骨融合情況。因為存在上述優勢，PEEK/PEKK 椎間融合器在臨床上應用廣泛，且相關文獻顯示其在骨融合和椎間高度及角度維持方面有較好的效果[47-48]。PEEK/PEKK 材料因其在熔融加工條件下有突出的熔體流動性能，是一種理想的 3D 打印材料[49]。近年來，以 PEEK/PEKK 為材料，利用 3D 打印工藝制造骨植入物在國內外成為研究熱點，已有 PEEK 材料 3D 打印的人工椎板應用于臨床的報道[50]。PEEK 材料熔點較高，通常利用激光燒結法進行 3D 打印；并且可以通過添加無機材料或其他聚合物，有效提高 PEEK 的力學性能和耐熱性能[51]。Tan 等[52]應用選擇性激光燒結技術（selective laser sintering，SLS），以 PEEK 和羥基磷灰石（hydroxyapatite，HA）混合粉末制造多孔復合高分子材料支架，評價其孔隙率、微觀結構及生物活性，結果顯示該支架具有可控的微觀結構和較高的穩定性。另有研究應用 SLS 制備 PEEK 和 HA 的混合骨內生支架，微觀結構證實其具有相互連通的孔隙架構及內嵌于支架表面 HA 晶體，能夠提高骨科內植物的固定效果，具有應用于椎間融合領域的前景[53]。
1.6 n-HA/PA
n-HA/PA 是一種有機仿生植骨融合材料。該材料通過將納米 HA 顆粒均勻分散在聚酰胺（polyamide，PA）基質來模擬人體骨組織結構。相關基礎研究顯示，該材料具有與人體皮質骨相似的力學屬性（高力學強度 80 MPa，低彈性模量 5.6 GPa），其植入體內后能夠與相鄰骨組織中的骨磷灰石結構之間形成化學鍵連接，為植骨爬行生長提供“支架”結構，相較于無機材料（PEKK、PEEK 等）擁有更為優異的骨傳導性[54-55]。我們將 n-HA/PA 椎間融合器應用于臨床，隨訪結果顯示，n-HA/PA 椎間融合器力學強度優異，植入人體椎間隙后發生破裂或塌陷的比率非常低（<1/500），重建脊柱效果也較為滿意[56-57]。已有研究通過 3D 打印 HA 樹脂材料支架[58-59]，HA 也作為復合材料與 PEEK 材料、聚乳酸（polylactic acid，PLA）、聚己內酯材料等通過 3D 打印制作成功[51-53]；但由于 HA 和 PA 兩種材料熔點相差過大，國內外尚無 n-HA/PA 復合材料 3D 打印的成功報道。
1.7 可吸收型材料
可吸收型材料具有良好的生物相容性，且在生物體內可被水解或酶解成能被生物所吸收的無毒小分子物質被吸收，甚至繼續利用參與生物代謝[60]。這種材料具備以下特點：有足夠的力學強度能滿足椎間融合器的力學要求，同時擁有與正常骨組織相近的彈性模量；在體內能逐步地降解吸收，吸收的速度與新骨生長的速度相適應；具備良好的生物活性和生物安全性；具有良好的生物相容性，無抗原性及排斥反應[61]。可吸收型材料已被應用于制備椎間融合器，其中最為常見的是 PLA 及其衍生物。以 PLA 及其衍生物為材料的椎間融合器很早就應用于臨床，隨訪結果均顯示較為滿意的骨融合率以及較低的椎間融合器相關并發癥發生率[62-63]。單純的 PLA 材料存在較明顯的性能缺陷，如耐熱性能差、脆性大、功能單一等，這些缺陷限制了 PLA 材料在 3D 打印技術中的應用[64]。而 PLA 復合類材料不僅改善了純 PLA 材料的缺點，而且賦予了 PLA 及其復合材料多功能性、應用性等特點[65]，是目前 PLA 材料 3D 打印的研究熱點。叢銘[66]的研究成功制備了 3D 打印 n-HA/PLA 頸椎椎間融合器，并通過生物力學證實其可提供頸椎椎間植入物所需要的抗壓縮性能，可滿足臨床植入的生物力學要求。目前尚缺乏臨床相關研究。
2 適用于脊柱外科的 3D 打印技術簡介
脊柱椎體是個六面體結構，其四壁為致密的皮質骨層—皮質殼，椎體皮質殼承擔了大部分的軸向負荷；皮質殼內部主體為松質骨，結構較為疏松。由于目前椎間融合器與椎體接觸區域均為松質骨區域，較低的彈性模量使接觸面易產生應力遮擋效應，界面骨質被吸收，出現椎間融合器下沉現象。多孔結構模擬骨小梁，相較于傳統實體植入物，可以有效降低材料的彈性模量至與正常骨組織類似，減輕或避免應力遮擋效應；其內相互聯通的孔隙結構為骨組織生長提供了空間，較傳統實體植入物有更好的骨傳導性和骨整合效果，被視為理想的骨替代物[67-69]。既往傳統工藝如粉末冶金法、自蔓延高溫合成法等，制備出的多孔材料往往孔隙率分布過大、孔徑尺寸不一、孔道連通性差，導致植入物內部營養物質和代謝廢物的流通交換不良，不利于材料內部的骨組織長入[70-73]。而 3D 打印所制備的多孔結構，可使孔結構均勻連通[74-75]；同時，通過結合個體三維 CT，使椎間融合材料向個體化的方向發展。
目前，椎間融合器的 3D 打印技術主要包括 SLS、選擇性激光熔融技術（selective laser melting，SLM）和電子束熔融技術（electron beam melting，EBM）。
SLS 又稱激光選區燒結技術，是 3D 打印技術中發展最快和應用最廣的技術之一，是一種利用分層-疊加的工作原理，直接將粉末材料用激光能量燒結堆積成三維實體零件的技術。整個成形過程主要包括: 建立計算機輔助設計模型、數據處理、鋪粉、燒結以及后處理等[76]。SLS 的特點在于：① 燒結取材寬泛，如 PEEK、PLA、鈦合金、陶瓷等任何激光燒灼后產生相鄰原子黏結的細顆粒材料均可；② 生產周期短，且在生產過程中可隨時修改；③ 成形精度有待提高[77]。
SLM 和 EBM 是制造金屬內植物的打印方法。SLM 采用高精度激光束連續照射金屬粉末，將其定點快速完全熔化，結合快速冷卻凝固技術，分層疊加形成致密零件[78-79]。相較于 EBM，其成型精度高，但是成型速度慢且往往需要二次熱處理，更適用于小型、高精度要求的植入體打印[80]。目前，SLM 制備的鈦及其合金內植物已廣泛應用于骨科手術中[12]。而 EBM 通過數字化控制，應用高能電子束選擇性地對已鋪設的金屬粉末進行選區掃描，使選定區域內的金屬粉末瞬間高溫熔化融合，短時間內制造出任意形狀金屬零件。EBM 成型精度略差，但成型效率高，能抽真空除雜質，保留材料優異性能，高溫下一次成型，無需二次熱處理，短時間內可制造出任意形狀的金屬零件[81]。
3D 打印椎間融合器的一項重要工藝是表面粗糙技術。相關研究顯示，成骨細胞的黏附、增生與分化情況與椎間融合器表面的粗糙程度相關，表面粗糙的內植物較表面光滑的內植物能更好地促進骨生長[82-83]。有學者利用 EBM 熔融 Ti-6Al-4V 粉末使光滑的螺釘表面粗糙，并與原光滑螺釘比較，結果顯示表面粗糙螺釘與周圍骨組織有更多的融合，展現了表面粗糙植入物的潛力[84]。
3 3D 打印椎間融合器存在的問題
3D 打印目前仍是各相關學科的研究熱點，相較于傳統工藝，3D 打印通過個體化定制，使內植物能夠滿足特殊高難度手術的要求，在脊柱外科個體化治療領域有較大潛力。但在現今的科學水平以及社會環境下，3D 打印技術應用于制備椎間融合器仍存在幾點限制。
首先，作為椎間融合器材料，在剛度、抗疲勞性、耐腐蝕性、生物相容性及安全性方面有著嚴格的限制。而 3D 打印椎間融合器除了其自身所特有的精準性外，目前尚無相關臨床隨訪資料能夠證實其安全性。并且由于 3D 打印椎間融合器是新興技術，其植入后所可能產生的相關并發癥、與傳統椎間融合器促進骨融合的效果比較以及其經濟-效益分析等問題，仍有待更多的基礎研究及大樣本量的臨床長期隨訪觀察結果證實。
其次，3D 打印個體化定制的原始數據源于 CT 或 MRI 資料，影像學數據的精確度對 3D 打印成果影響很大。有研究指出，3D 打印原始數據來源的設備較差或分辨率較低會使打印出的成體材料的精準度出現偏差，這限制了很多地區的臨床應用[85]。以目前的 3D 打印技術，其精確性與人體結構仍存在一定差距。相關研究顯示混合材料可彌補單一材料某些方面的不足，但以目前的 3D 打印技術，混合材料打印往往難以得到理想的成品。
另外，在國外多種采用 3D 打印技術制造的脊柱內植物已獲得食品藥物監督管理局的市場準入許可，在臨床上也逐漸開始應用[11]。但在我國，3D 技術制造的椎間融合器的相關政策法規正待完善，3D 打印椎間融合器從基礎向臨床應用的轉化還需假以時日。
最后，相較于傳統椎間融合器，3D 打印椎間融合器的創新性在于其個體化定制理念。為達到匹配患者解剖學數據以及手術需求，3D 打印椎間融合器的生產模式為“醫院-工廠-醫院”，相較于傳統椎間融合器“工廠-醫院”的生產模式，3D 打印椎間融合器制造產品的周期更長，存在延長手術等待時間的可能性。
4 展望
3D 打印制造個體化內植物，可根據患者個體情況，定制最合適的內植物，在傳統工藝制造的標準化內植物無法滿足患者的治療需求時，可達到最佳的治療效果。對于 3D 打印椎間融合器而言，隨著 3D 打印技術的研究深入，未來在打印材料及工藝上必將有所突破，生物材料、混合材料的應用，可以使椎間融合器更趨于理想化。