對潛伏結核感染（latent tuberculosis infection，LTBI）的患者進行結核風險的預測和藥物干預，對于達到消滅結核病的目標具有重要作用。目前LTBI的診斷方法仍存在一定缺陷，不能預測結核感染后的發病風險。該文從基因組學、轉錄組學、蛋白組學及代謝組學4個方面對LTBI進展到活動性結核病的研究進展進行了全面總結，并對LTBI進展到活動性結核病的預測標簽的研究方向進行了展望。
引用本文： 賀建清, 張苗苗, 吳壽全. 結核潛伏感染進展到活動性結核病的組學進展. 華西醫學, 2018, 33(8): 1028-1032. doi: 10.7507/1002-0179.201808022 復制
當前我國控制結核的主要措施是發現肺結核及控制其引起的傳播。然而，為完成世界衛生組織（World Health Organization，WHO）提出的 2050 年消滅結核病的目標，還需要對潛伏結核感染（latent tuberculosis infection，LTBI）患者進行干預[1]。LTBI 是指感染者體內潛伏結核分枝桿菌，但無任何結核活躍的癥狀及影像學表現[2]。國際上無診斷 LTBI 的金標準，目前公認的 LTBI 的診斷需依靠結核菌素皮試（tuberculin skin test，TST）及 γ-干擾素釋放試驗（interferon-γ release assay，IGRA）[2]。然而這兩個試驗檢測的是被結核菌抗原致敏的 T 淋巴細胞，其陽性并不能代表體內仍然存在結核菌感染；并且以這兩種方法診斷的 LTBI 也只有 10% 最終會進展到活動性結核病[3-4]。LTBI 人數眾多，高達 1/3 的人群體內有潛伏隱性感染的結核菌[5]，如不對 LTBI 進行治療，2 年內發展到活動性結核病的機會為 5%，還有 5%～10% 可在感染 2 年后任何時間發病[5]。而抗結核藥物有較大副作用，故不太可能、亦沒有必要對所有 LTBI 患者進行干預。因此，很有必要找到能預測 LTBI 向活動性結核病進展的檢測或標記。在此我們對 LTBI 進展到活動性結核病的基因組、轉錄組、蛋白組及代謝組學研究進行簡要介紹。
1 LTBI 進展到活動性結核病的基因組學研究
目前關于 LTBI 與活動性結核病的關聯研究相對較少，如表 1 中所示[6-19]。一項 2016 年的全基因組關聯研究表明，在冰島人群中，將 3 686 例肺結核患者與 6 562 例 LTBI 患者的基因分型結果進行比較，得到了一個位于基因 HLA-DQA1 和 HLA-DRB1 之間的位點 rs9271378 與 LTBI 進展到肺結核有關［比值比（odds ratio，OR）=0.83，95% 置信區間（confidence interval，CI）（0.77，0.90），P=3.7×10–6］[6]。另外一項納入 24 例肺外結核患者和 57 例 LTBI 患者的全基因組關聯研究表明基因 PDE11A 上的位點 rs4893980、基因 KCND2 上的位點 rs10488286、基因 PCDH15 上的位點 rs2026414 和基因間的位點 rs10487416 與 LTBI 進展到肺外結核病有關（P 值分別為 0.000 7、0.000 9、0.000 9 和 0.000 7）[7]。
5 項在中國漢族人群中進行的關聯研究表明，與 LTBI 患者比較，TOLLIP（rs5743899 和 rs5743867）、INFγ（CA repeats 12）、IL2–330（T/G）、IL10–1082（A/G）、TLR9（rs352139 和 rs352140）與結核易感性增加有關，FOXO3（rs12212067）、IRGM（rs10065172 和 rs10051924）、IFNG（rs1861494）與結核易感性降低有關[8-12]。2017 年在埃塞俄比亞人群中的研究表明，FMO2 上位于 chr1:171181877 和 chr1:171165749 的兩個新位點與 LTBI 進展到結核的易感性增加有關[13]。2015 年的研究表明，烏干達人群中的 IL1B（rs1143643）、TICAM2（rs746566）與 LTBI 進展到結核的易感性增加有關[14]，加拿大人群中的 KIR2DL5、KIR2DL5B 和 KIR2DS3 的基因頻率與 LTBI 進展到結核的易感性減少有關[15]。研究表明，希臘人群中的位點 INT4-NRAMP1、葡萄牙人群中的位點 HLA-DRB1*14、土耳其人群中的位點 TLR2 （Arg753Gln）、墨西哥和秘魯人群中的位點-2518 MCP-1 和-1607 MCP-1 與 LTBI 進展到結核的易感性增加有關[16-19]。
表1
LTBI 進展到活動性結核病的基因組學研究
2 LTBI 進展到活動性結核病的轉錄組學研究
近年來，對全基因組 mRNA 表達譜的比較分析，成功發現了不少 LTBI 進展到活動性結核病的分子標記[20-23]。其中研究得最為系統深入的是 2010 年 Berry 等[21]的研究，研究者首先篩選出了由 393 個轉錄子構成的基因標簽用于鑒別活動性結核病與 LTBI 及未感染者，隨后用 2 組獨立的病例驗證了其可靠性[21]。Kaforou 等[24]分析 584 例患者的外周血表達芯片，發現由 27 個轉錄子組成的標簽可以用于區分活動性結核病與 LTBI，初篩組及驗證組的靈敏度分別為 95%、95%，特異度分別為 90%、94%。Maertzdorf 等[25]從數據庫中選擇了 200 個轉錄子，對 200 例印度患者（活動性結核病 120 例，LTBI 及健康對照 80 例）進行檢測，結果發現由 4 個基因組成的標簽（DIAG4，含 GBP1、IFITM3、P2RY14 和 ID3），用于鑒別活動性結核病與 LTBI 的靈敏度與特異度分別為 88% 和 75%。Sweeney 等[26]分析了 10 個國家的 16 組共 2 572 例表達譜芯片數據，發現 3 個基因的標簽（DIAG3，含 GBP5、DUSP3 和 KLF2）可用于鑒別 LTBI 與活動性結核病。Zak 等[27]2016 年報道了一個前瞻性研究的結果，對 6 363 例南非青少年 LTBI 隨訪 2 年，每半年采取全血，對 46 例進展為活動性結核病者及 107 例未進展者進行 RNA 測序，12 個月時的測序結果初篩出一個由 16 個基因組成的標簽（ACS COR）可用于預測 LTBI 進展到活動性結核病，靈敏度和特異度分別為 66.1% 和 80.6%；研究者又用獨立的 2 個隊列（1 197 例南非、1 948 例贊比亞 LTBI 患者）進行驗證，隨訪 2 年，分別有 43 例及 30 例進展為活動性結核病，12 個月時該 16 個基因的表達譜用于預測 LTBI 進展到活動性結核病的靈敏度（95%CI）及特異度（95%CI）分別為 53.7%（42.6%，64.3%）和 82.8%（76.7%，86%）。該篇文章的作者利用 2 個隊列進行驗證，另外加上 818 例埃塞俄比亞、499 例烏干達 LTBI 病例，對這些 LTBI 均隨訪 2 年；結果發現在結核發病的前 2 年，4 個基因的標簽（RISK4，包括 CD1C、BLK、GAS6 及 SEP4）可用于預測 LTBI 進展到活動性結核病[28]。作者利用該研究的樣本，分別與 Maertzdorf 等[25]的 4 個基因的標簽（DIAG4）、Sweeney 等[26]的 3 個基因標簽（DIAG3）及其前期發表的 16 個基因標簽（ACS COR）進行比較，發現該 3 個基因標簽（DIAG4、DIAG3 和 ACS COR）預測 LTBI 進展的準確性與 RISK4 相當；然而，當分別利用南非、贊比亞及埃塞俄比亞的病例進行分析時，這 4 種基因標簽在不同人群中預測 LTBI 進展的準確性不同，RISK4 均可適用于這 3 個國家人群[28]。這表明用于預測 LTBI 進展的基因標簽具有地區差異。
3 LTBI 進展到活動性結核病的蛋白組學研究
通過 DNA 的轉錄即 RNA 的翻譯作用而產生的蛋白質是最終進行生命活動的分子，結核桿菌的入侵及對人體宿主的致病機制取決于蛋白質或蛋白質-核酸相互作用。這些結核病相關蛋白質可用作潛在的診斷標志物用于區分 LTBI 和活動性結核病。高通量蛋白質檢測技術的發展為結核病生物標志物的發現提供了有力工具。然而。目前使用蛋白組學技術探索 LTBI 進展到活動性結核病的標記的研究極少。2017 年 De Groote 等[29]采用多重 SOMAscan 蛋白檢測技術，比較 13 例 TST、2 種 IGRA 方法（QuantiFERON TB-GIT 和 T-SPOT.TB）均陽性的 LTBI 及 26 例三者均陰性的健康人的 QFT-GIT 試驗后的上清液，發現在抗原刺激后的上清液中，有 6 個蛋白質表達有差異；非刺激者的上清液中，有 4 個蛋白質表達有差異。然而，作者并未對該結果進行驗證[29]。2017 年 9 月，Li 等[30]比較 19 例兒童結核病患者及 16 例兒童 LTBI 蛋白表達的差異，4 個蛋白被篩選出來，并用實時定量基因擴增熒光檢測及蛋白質印跡進行了驗證，該研究同樣沒有進行獨立標本的驗證。2018 年 6 月，北京胸科醫院 Sun 等[31]對活動性結核病、LTBI 及健康對照各 15 例，進行非標記定量蛋白組學研究，篩選出 8 個蛋白質，在 240 例患者中用酶聯免疫吸附試驗進行驗證，建立了由 α-1-抗胰凝乳蛋白酶、α-1-酸性糖蛋白 1 和 E-鈣黏蛋白 3 個蛋白組成的診斷模型，用于區分肺結核的靈敏度為 81.2%（69/85），特異度為 95.2%（80/84）；作者再用 113 例研究對象對該模型進行驗證，結果發現用于區分肺結核與 LTBI 的靈敏度為 75.0%，特異度為 96.1%。
4 LTBI 進展到活動性結核病的代謝組學研究
一般來說，代謝組是基因組、轉錄組和蛋白質組的最終下游產物。機體在病理刺激、基因組改變、蛋白組改變等情況下，代謝物會發生相應改變，而代謝組學則采用各種分析、計算、統計、數學方法鑒定相應生物標志物是否變化[32]。目前為止，代謝組學用于 LTBI 進展為活動性結核病的研究相對較少。僅有 1 篇文獻采用代謝組學方法區分 LTBI、健康者、結核病[33]。該研究納入 44 例結核病患者、46 例 LTBI 患者、46 例 TST 陰性健康人，采集所有納入者外周血清，采用氣相色譜-質譜法對樣品進行分析。他們發現在活動性結核病患者中，炎癥相關指標發生改變：磷脂酶活性降低，吲哚胺 2,3-雙加氧酶 1 活性增強，腺苷代謝產物總量增加；此外，20 種代謝產物也可能具有診斷價值[33]。在未來，我們需要更多的代謝組學研究來揭示結核病進展病因，并且能夠為臨床診治服務。
5 組學研究 LTBI 進展到活動性結核病標簽的評估
綜上所述，基因組學研究雖然獲得幾個與 LTBI 進展到活動性結核病有關的單核苷酸多態性位點，但缺乏驗證組，在不同研究中研究結果未得到重復；蛋白組學研究只有最近發表的 1 篇文章，由 3 個蛋白組成的標簽，區分肺結核與 LTBI 的特異度高達 96.1%，但靈敏度稍低，為 75.0%，該結果目前缺乏重復研究[31]；代謝組學研究只有 1 篇文章發表，且該研究沒有獨立樣本進行驗證；轉錄組學研究得最多，經過反復重復，獲得了重要的預測 LTBI 進展到活動性結核病的標簽，然而，其靈敏度和特異度尚有待提高。根據 WHO 2015 年制定的 LTBI 進展到活動性結核病的理想目標產品的特征是陽性預測值>95%（理想目標產品特征的初稿詳見網址 www.finddx.org/wp-content/uploads/ 2016/05/TPP-LTBIprogression.pdf），目前比較現實的目標是要求檢測項目的靈敏度和特異度均達到 90%[34]。如果由 LTBI 進展到活動性結核病的 2 年累計發生率為 2%，異煙肼預防的有效率為 50%，達到最佳目標的檢測，需要治療的患者（number of patients needed to treat，NNT）的數量將是 13，達到現實目標的 NNT 是 40，NNT 均遠遠低于 TST 及 IGRA 的 85 及 250[34]。上述的 16 個基因的標簽，其 NNT 為 37；目前使用該標簽，納入 LTBI 患者進行預防性治療的研究已經在南非啟動。
6 結語
我國作為結核大國，篩選 LTBI 中的高風險人群，及時進行藥物干預，對減少結核的發病、減輕結核的疾病負擔有重要作用。我們期待可用于疾病風險預測的標簽早日被發現并應用于臨床實踐中。總的來說，對 LTBI 進展到活動性結核病的研究，僅在轉錄組學的領域有一定的成果，在其他幾個領域，我們仍知之甚少。今后對于 LTBI 進展到活動性結核病評估標簽的研究方向可從如下幾個方面著手：開發易于操作，可在社區進行檢測的項目；進一步提高檢測標簽的靈敏度和特異度；在不同人群中，檢測標簽的靈敏度和特異度可能不同，需要進一步在不同人群中分別進行探究和驗證。針對提高檢測標簽的可操作性，Zak 等[27]將初始發現的 16 個基因構成的標簽進行優化得到 4 個基因構成的標簽，并對這一標簽可能適用人群進行說明，對這一標簽檢測的臨床推廣起到了重要作用。針對轉錄組學研究得到的標簽存在的靈敏度和特異度等方面的不足，或許可以通過組合其他組學的結果來進行優化。同時，從不同組學方面對 LTBI 進展到活動性結核病進行深入研究，對明確疾病發展的具體機制也有一定的必要性。
當前我國控制結核的主要措施是發現肺結核及控制其引起的傳播。然而，為完成世界衛生組織（World Health Organization，WHO）提出的 2050 年消滅結核病的目標，還需要對潛伏結核感染（latent tuberculosis infection，LTBI）患者進行干預[1]。LTBI 是指感染者體內潛伏結核分枝桿菌，但無任何結核活躍的癥狀及影像學表現[2]。國際上無診斷 LTBI 的金標準，目前公認的 LTBI 的診斷需依靠結核菌素皮試（tuberculin skin test，TST）及 γ-干擾素釋放試驗（interferon-γ release assay，IGRA）[2]。然而這兩個試驗檢測的是被結核菌抗原致敏的 T 淋巴細胞，其陽性并不能代表體內仍然存在結核菌感染；并且以這兩種方法診斷的 LTBI 也只有 10% 最終會進展到活動性結核病[3-4]。LTBI 人數眾多，高達 1/3 的人群體內有潛伏隱性感染的結核菌[5]，如不對 LTBI 進行治療，2 年內發展到活動性結核病的機會為 5%，還有 5%～10% 可在感染 2 年后任何時間發病[5]。而抗結核藥物有較大副作用，故不太可能、亦沒有必要對所有 LTBI 患者進行干預。因此，很有必要找到能預測 LTBI 向活動性結核病進展的檢測或標記。在此我們對 LTBI 進展到活動性結核病的基因組、轉錄組、蛋白組及代謝組學研究進行簡要介紹。
1 LTBI 進展到活動性結核病的基因組學研究
目前關于 LTBI 與活動性結核病的關聯研究相對較少，如表 1 中所示[6-19]。一項 2016 年的全基因組關聯研究表明，在冰島人群中，將 3 686 例肺結核患者與 6 562 例 LTBI 患者的基因分型結果進行比較，得到了一個位于基因 HLA-DQA1 和 HLA-DRB1 之間的位點 rs9271378 與 LTBI 進展到肺結核有關［比值比（odds ratio，OR）=0.83，95% 置信區間（confidence interval，CI）（0.77，0.90），P=3.7×10–6］[6]。另外一項納入 24 例肺外結核患者和 57 例 LTBI 患者的全基因組關聯研究表明基因 PDE11A 上的位點 rs4893980、基因 KCND2 上的位點 rs10488286、基因 PCDH15 上的位點 rs2026414 和基因間的位點 rs10487416 與 LTBI 進展到肺外結核病有關（P 值分別為 0.000 7、0.000 9、0.000 9 和 0.000 7）[7]。
5 項在中國漢族人群中進行的關聯研究表明，與 LTBI 患者比較，TOLLIP（rs5743899 和 rs5743867）、INFγ（CA repeats 12）、IL2–330（T/G）、IL10–1082（A/G）、TLR9（rs352139 和 rs352140）與結核易感性增加有關，FOXO3（rs12212067）、IRGM（rs10065172 和 rs10051924）、IFNG（rs1861494）與結核易感性降低有關[8-12]。2017 年在埃塞俄比亞人群中的研究表明，FMO2 上位于 chr1:171181877 和 chr1:171165749 的兩個新位點與 LTBI 進展到結核的易感性增加有關[13]。2015 年的研究表明，烏干達人群中的 IL1B（rs1143643）、TICAM2（rs746566）與 LTBI 進展到結核的易感性增加有關[14]，加拿大人群中的 KIR2DL5、KIR2DL5B 和 KIR2DS3 的基因頻率與 LTBI 進展到結核的易感性減少有關[15]。研究表明，希臘人群中的位點 INT4-NRAMP1、葡萄牙人群中的位點 HLA-DRB1*14、土耳其人群中的位點 TLR2 （Arg753Gln）、墨西哥和秘魯人群中的位點-2518 MCP-1 和-1607 MCP-1 與 LTBI 進展到結核的易感性增加有關[16-19]。
表1
LTBI 進展到活動性結核病的基因組學研究
2 LTBI 進展到活動性結核病的轉錄組學研究
近年來，對全基因組 mRNA 表達譜的比較分析，成功發現了不少 LTBI 進展到活動性結核病的分子標記[20-23]。其中研究得最為系統深入的是 2010 年 Berry 等[21]的研究，研究者首先篩選出了由 393 個轉錄子構成的基因標簽用于鑒別活動性結核病與 LTBI 及未感染者，隨后用 2 組獨立的病例驗證了其可靠性[21]。Kaforou 等[24]分析 584 例患者的外周血表達芯片，發現由 27 個轉錄子組成的標簽可以用于區分活動性結核病與 LTBI，初篩組及驗證組的靈敏度分別為 95%、95%，特異度分別為 90%、94%。Maertzdorf 等[25]從數據庫中選擇了 200 個轉錄子，對 200 例印度患者（活動性結核病 120 例，LTBI 及健康對照 80 例）進行檢測，結果發現由 4 個基因組成的標簽（DIAG4，含 GBP1、IFITM3、P2RY14 和 ID3），用于鑒別活動性結核病與 LTBI 的靈敏度與特異度分別為 88% 和 75%。Sweeney 等[26]分析了 10 個國家的 16 組共 2 572 例表達譜芯片數據，發現 3 個基因的標簽（DIAG3，含 GBP5、DUSP3 和 KLF2）可用于鑒別 LTBI 與活動性結核病。Zak 等[27]2016 年報道了一個前瞻性研究的結果，對 6 363 例南非青少年 LTBI 隨訪 2 年，每半年采取全血，對 46 例進展為活動性結核病者及 107 例未進展者進行 RNA 測序，12 個月時的測序結果初篩出一個由 16 個基因組成的標簽（ACS COR）可用于預測 LTBI 進展到活動性結核病，靈敏度和特異度分別為 66.1% 和 80.6%；研究者又用獨立的 2 個隊列（1 197 例南非、1 948 例贊比亞 LTBI 患者）進行驗證，隨訪 2 年，分別有 43 例及 30 例進展為活動性結核病，12 個月時該 16 個基因的表達譜用于預測 LTBI 進展到活動性結核病的靈敏度（95%CI）及特異度（95%CI）分別為 53.7%（42.6%，64.3%）和 82.8%（76.7%，86%）。該篇文章的作者利用 2 個隊列進行驗證，另外加上 818 例埃塞俄比亞、499 例烏干達 LTBI 病例，對這些 LTBI 均隨訪 2 年；結果發現在結核發病的前 2 年，4 個基因的標簽（RISK4，包括 CD1C、BLK、GAS6 及 SEP4）可用于預測 LTBI 進展到活動性結核病[28]。作者利用該研究的樣本，分別與 Maertzdorf 等[25]的 4 個基因的標簽（DIAG4）、Sweeney 等[26]的 3 個基因標簽（DIAG3）及其前期發表的 16 個基因標簽（ACS COR）進行比較，發現該 3 個基因標簽（DIAG4、DIAG3 和 ACS COR）預測 LTBI 進展的準確性與 RISK4 相當；然而，當分別利用南非、贊比亞及埃塞俄比亞的病例進行分析時，這 4 種基因標簽在不同人群中預測 LTBI 進展的準確性不同，RISK4 均可適用于這 3 個國家人群[28]。這表明用于預測 LTBI 進展的基因標簽具有地區差異。
3 LTBI 進展到活動性結核病的蛋白組學研究
通過 DNA 的轉錄即 RNA 的翻譯作用而產生的蛋白質是最終進行生命活動的分子，結核桿菌的入侵及對人體宿主的致病機制取決于蛋白質或蛋白質-核酸相互作用。這些結核病相關蛋白質可用作潛在的診斷標志物用于區分 LTBI 和活動性結核病。高通量蛋白質檢測技術的發展為結核病生物標志物的發現提供了有力工具。然而。目前使用蛋白組學技術探索 LTBI 進展到活動性結核病的標記的研究極少。2017 年 De Groote 等[29]采用多重 SOMAscan 蛋白檢測技術，比較 13 例 TST、2 種 IGRA 方法（QuantiFERON TB-GIT 和 T-SPOT.TB）均陽性的 LTBI 及 26 例三者均陰性的健康人的 QFT-GIT 試驗后的上清液，發現在抗原刺激后的上清液中，有 6 個蛋白質表達有差異；非刺激者的上清液中，有 4 個蛋白質表達有差異。然而，作者并未對該結果進行驗證[29]。2017 年 9 月，Li 等[30]比較 19 例兒童結核病患者及 16 例兒童 LTBI 蛋白表達的差異，4 個蛋白被篩選出來，并用實時定量基因擴增熒光檢測及蛋白質印跡進行了驗證，該研究同樣沒有進行獨立標本的驗證。2018 年 6 月，北京胸科醫院 Sun 等[31]對活動性結核病、LTBI 及健康對照各 15 例，進行非標記定量蛋白組學研究，篩選出 8 個蛋白質，在 240 例患者中用酶聯免疫吸附試驗進行驗證，建立了由 α-1-抗胰凝乳蛋白酶、α-1-酸性糖蛋白 1 和 E-鈣黏蛋白 3 個蛋白組成的診斷模型，用于區分肺結核的靈敏度為 81.2%（69/85），特異度為 95.2%（80/84）；作者再用 113 例研究對象對該模型進行驗證，結果發現用于區分肺結核與 LTBI 的靈敏度為 75.0%，特異度為 96.1%。
4 LTBI 進展到活動性結核病的代謝組學研究
一般來說，代謝組是基因組、轉錄組和蛋白質組的最終下游產物。機體在病理刺激、基因組改變、蛋白組改變等情況下，代謝物會發生相應改變，而代謝組學則采用各種分析、計算、統計、數學方法鑒定相應生物標志物是否變化[32]。目前為止，代謝組學用于 LTBI 進展為活動性結核病的研究相對較少。僅有 1 篇文獻采用代謝組學方法區分 LTBI、健康者、結核病[33]。該研究納入 44 例結核病患者、46 例 LTBI 患者、46 例 TST 陰性健康人，采集所有納入者外周血清，采用氣相色譜-質譜法對樣品進行分析。他們發現在活動性結核病患者中，炎癥相關指標發生改變：磷脂酶活性降低，吲哚胺 2,3-雙加氧酶 1 活性增強，腺苷代謝產物總量增加；此外，20 種代謝產物也可能具有診斷價值[33]。在未來，我們需要更多的代謝組學研究來揭示結核病進展病因，并且能夠為臨床診治服務。
5 組學研究 LTBI 進展到活動性結核病標簽的評估
綜上所述，基因組學研究雖然獲得幾個與 LTBI 進展到活動性結核病有關的單核苷酸多態性位點，但缺乏驗證組，在不同研究中研究結果未得到重復；蛋白組學研究只有最近發表的 1 篇文章，由 3 個蛋白組成的標簽，區分肺結核與 LTBI 的特異度高達 96.1%，但靈敏度稍低，為 75.0%，該結果目前缺乏重復研究[31]；代謝組學研究只有 1 篇文章發表，且該研究沒有獨立樣本進行驗證；轉錄組學研究得最多，經過反復重復，獲得了重要的預測 LTBI 進展到活動性結核病的標簽，然而，其靈敏度和特異度尚有待提高。根據 WHO 2015 年制定的 LTBI 進展到活動性結核病的理想目標產品的特征是陽性預測值>95%（理想目標產品特征的初稿詳見網址 www.finddx.org/wp-content/uploads/ 2016/05/TPP-LTBIprogression.pdf），目前比較現實的目標是要求檢測項目的靈敏度和特異度均達到 90%[34]。如果由 LTBI 進展到活動性結核病的 2 年累計發生率為 2%，異煙肼預防的有效率為 50%，達到最佳目標的檢測，需要治療的患者（number of patients needed to treat，NNT）的數量將是 13，達到現實目標的 NNT 是 40，NNT 均遠遠低于 TST 及 IGRA 的 85 及 250[34]。上述的 16 個基因的標簽，其 NNT 為 37；目前使用該標簽，納入 LTBI 患者進行預防性治療的研究已經在南非啟動。
6 結語
我國作為結核大國，篩選 LTBI 中的高風險人群，及時進行藥物干預，對減少結核的發病、減輕結核的疾病負擔有重要作用。我們期待可用于疾病風險預測的標簽早日被發現并應用于臨床實踐中。總的來說，對 LTBI 進展到活動性結核病的研究，僅在轉錄組學的領域有一定的成果，在其他幾個領域，我們仍知之甚少。今后對于 LTBI 進展到活動性結核病評估標簽的研究方向可從如下幾個方面著手：開發易于操作，可在社區進行檢測的項目；進一步提高檢測標簽的靈敏度和特異度；在不同人群中，檢測標簽的靈敏度和特異度可能不同，需要進一步在不同人群中分別進行探究和驗證。針對提高檢測標簽的可操作性，Zak 等[27]將初始發現的 16 個基因構成的標簽進行優化得到 4 個基因構成的標簽，并對這一標簽可能適用人群進行說明，對這一標簽檢測的臨床推廣起到了重要作用。針對轉錄組學研究得到的標簽存在的靈敏度和特異度等方面的不足，或許可以通過組合其他組學的結果來進行優化。同時，從不同組學方面對 LTBI 進展到活動性結核病進行深入研究，對明確疾病發展的具體機制也有一定的必要性。
