顳淺動脈（superficial temporal arter，STA）-大腦中動脈（middle cerebral artery，MCA）搭橋術已廣泛用于治療煙霧病患者，而在癥狀性頸內動脈（internal carotid artery，ICA）/MCA 狹窄/閉塞性疾病中的應用價值尚有爭議。隨著影像學的發展、顯微器械的發展、手術技術的成熟以及對疾病認識的加深，需要對 STA-MCA 搭橋手術在治療癥狀性 ICA/MCA 狹窄/閉塞性疾病的有效性進一步進行研究。該文梳理了該術式發展演變的過程，以及既往在 ICA/MCA 治療方面的數個隨機對照試驗研究的意義與不足，展望了未來研究的可改進之處，為進一步的隨機對照研究理清了思路。
引用本文： 馬衛朝, 甘奇, 劉翼. 為與不為——顳淺動脈-大腦中動脈搭橋手術治療癥狀性頸內動脈/大腦中動脈狹窄/閉塞性疾病. 華西醫學, 2018, 33(6): 655-659. doi: 10.7507/1002-0179.201806017 復制
隨著全球社會老齡化和城市化進程加快，腦血管病已成為人類死亡、殘疾的首要原因。根據《中國心血管病報告 2017》，我國腦卒中現患人群 1 300 萬，腦血管病已位列居民死亡原因首位，2015 我國農村與城市腦血管病死亡率分別為 144.79/10 萬和 128.23/10 萬，當年住院費用合計約 756.3 億元，造成嚴重的社會疾病負擔[1]。80% 的腦血管病為缺血性腦血管病，從發病機制可以將其分為 2 類：大部分缺血性腦卒中源于血栓栓子事件，可以造成相應腦血管急性閉塞，血流中斷，進而引起相應臨床后果；另一類是由于一些慢性病理過程（以粥樣硬化病變最為典型）導致腦血流進行性減少，最終側支循環和腦血流動力學儲備耗竭時，引起缺血事件[2]。
近年來，隨著研究的不斷深入，對于腦血管急性閉塞的病例，只要在相應的時間窗內，可有靜脈溶栓、動脈溶栓、機械性溶栓取栓等多種治療方案，形成了以藥物和血管內介入治療為主的現狀[3-5]。而對于第二類缺血性腦血管病，無論是顱外段頸內動脈（internal carotid artery，ICA）閉塞還是顱內粥樣硬化等原因引起的大血管閉塞或狹窄，通過外科手術方式實施顱外-顱內血管搭橋跨過病變區域，改善病變遠端血管供血，對于降低卒中風險和增強局部腦組織神經功能，可能會有積極的作用。這樣的一種源于邏輯推理的科學假說和設想很早就存在于神經外科學界之間。
1 顱內外血管搭橋手術的歷史發端與早期臨床應用
顯微神經外科之父 Yasargil 從土耳其安卡拉大學畢業后，到美國東北部的 Vermont 大學，師從加拿大人 Raymond M. Donaghy。Donaghy 于 1948 年在 Vermont 大學創立神經外科，并建立了一個小型實驗室，1958 年，他最早用顯微鏡開始研究小動物的動脈血管痙攣和小血管重建。Yasargil 在 1965 年加入 Donaghy 的實驗室，開始嘗試在動物上實施顱內外血管搭橋手術。1966 年底，Yasargil 完成了 30 只狗的顳淺動脈（superficial temporal artery，STA）-大腦中動脈（middle cerebral artery，MCA）搭橋實驗并取得成功。1967 年 10 月 30 日，Yasargil 為一例 MCA 閉塞的馬凡綜合征患者實施了人類歷史上第一臺 STA-MCA 搭橋手術[6]。僅僅 10 多個小時后，Donaghy 也完成了一例患者的搭橋手術。隨后，1970—1980 年代，顱內外血管搭橋手術得到了推廣。1985 年，Sundt 等[7]回顧性地分析了 8 年共 415 例缺血性腦血管病患者進行 STA-MCA 搭橋手術的資料，通過數字減影血管造影和經顱多普勒證實，通暢率達到 99%。同一團隊對 157 例顱外段 ICA 完全閉塞患者實施搭橋，通暢率達到 96%[8]。這一系列回顧性研究有力地證實了這一術式安全性和有效性。越來越多的中心和醫生逐漸關注并開展這一術式，并開始探索其適應證。而搭橋術用于治療缺血性腦血管病，逐漸成為這一領域的焦點之一。
2 IEIBS——STA-MCA 搭橋術治療缺血性腦血管病的第一個臨床多中心隨機對照研究
1977 年，一項由美國國立衛生研究院資助的國際多中心隨機對照研究 IEIBS（International EC-IC Bypass Study）在北美、歐洲、遠東等地區正式開展[9]，研究目的在于驗證顱內外血管搭橋術是否可以降低缺血性腦血管病患者的再卒中率。研究主要納入 3 個月內發生過短暫性腦缺血發作（transient ischemic attack，TIA）或完全性小卒中，且造成癥狀的腦血管存在 3 種粥樣硬化病變情況（① MCA 主干狹窄或閉塞；② 頸 2 椎體水平以上的 ICA 狹窄；③ ICA 閉塞）的患者。截至 1982 年 9 月，研究最終納入 1 377 例患者，714 例隨機進入藥物治療組，663 例進入手術治療組。所有病例無一失訪或退出，所有存活患者平均隨訪時間 55.8 個月，期間藥物治療組有 29% 患者發生 1 次以上卒中，而手術組為 31%，致死性卒中和非致死性卒中的發生率在兩組間差異無統計學意義。手術組架橋血管通暢率為 96%，30 d 圍手術期卒中率為 12.2%，嚴重卒中率為 4.5%，圍手術期病死率為 1.1%。最終，研究組宣布該研究失敗，未能證實顱內外血管搭橋可以有效降低缺血性卒中復發率[10]。隨后，顱內外搭橋術在治療缺血性腦血管病方面的應用進入了一個低谷。
3 后 IEIBS 時代的思考與新嘗試
但學界針對 IEIBS 討論并未停止。在各種針對研究的設計和實施環節的批評中，最為尖銳而關鍵的批評在于：該研究未能制定具體策略對患者腦血流動力學狀態進行評估，從而未能篩選出那些最可能從血運重建手術中獲益的高疾病風險的患者[11]。考慮到對于一名具體患者而言，由于側支循環等代償機制的存在，ICA 閉塞并不一定總是會造成腦血流動力學障礙，因此，對患者血流動力學狀態進行評價，并作為是否需要干預的指征之一就成為了相關研究的關鍵問題。
基于上述考慮，Grubb 等[12]提出了一個假說：癥狀性顱外段 ICA 閉塞以遠腦血管 StageⅡ血流動力學障礙［正電子發射計算機斷層成像（positron emission tomography，PET）檢測提示氧攝取指數（oxygen extraction fraction，OEF）升高］是藥物治療患者繼發缺血性卒中的獨立危險因素。為了驗證這一假說，1992 年，Grubb 團隊進行了一個前瞻性盲法的縱向隊列研究 STLCOS，4 年共納入 81 例癥狀性 ICA 閉塞患者，結果提示 OEF 升高者所有卒中及同側卒中的發生率高于 OEF 正常者，OEF 升高帶來的所有卒中和同側卒中的相對風險分別為 6.0 和 7.3，針對患者眾多基線危險因素的單一變量和多變量分析均證實其獨立相關性性[12]。STLCOS 研究[12]結論性地證明顱外段 ICA 閉塞的癥狀性患者存在更高的后續缺血性卒中的風險，其中 OEF 升高患者風險尤高。而之前一些研究已經證實，顱內-顱外（extracranial-intracranial，EC-IC）搭橋術可以降低 StageⅡ患者半球的 OEF 比例到正常水平[13-14]，因此，對于這樣的高風險患者理論上可能可以從血管搭橋手術中獲益。
對于那些堅信搭橋手術治療缺血性腦血管病的內在邏輯合理性的研究者而言，這些研究結果帶來了一些積極的信號——篩選出存在血流動力學明顯障礙的高風險患者接受顱內外血管搭橋手術，可能是一個很有前景的切入方向。而影像學技術的發展，使得對 ICA/MCA 狹窄或閉塞患者腦血流動力學狀態進行評估成為可能。其中同位素15O 標記的 PET 通過對腦組織 OEF 的檢測，被認為是目前評價腦血流動力學敏感性和特異性最高的方法。
4 COSS 與 JET——搭橋術治療缺血性腦血管病探索的再出發
2002 年，美國國立衛生研究院再次資助了一個評估 EC-IC 搭橋術對于血流動力學性腦缺血患者的卒中預防作用的雄心勃勃的臨床多中心隨機對照研究——COSS（Carotid Occlusion Surgery Study）[15]。研究組在方案設計時，與先前研究納入標準最大的不同在于，COSS 研究不僅要求患者在入組前 120 d 內有 TIA 或者缺血性卒中事件發生，還必須通過 PET 檢查證實閉塞的 ICA 同側半球與對側半球的 OEF 比率>1.13。期待通過 PET 篩選出存在腦血流動力學障礙的患者，通過 STA-MCA 搭橋手術治療受益。根據之前 IEIBS 和 STLCOS 研究結果計算預計納入 372 例患者，主要終點事件（術后或隨機化后 30 d 內所有發生死亡、卒中以及 2 年內同側缺血性卒中）發生率在手術聯合藥物組和藥物組分別為 24% 和 40%。然而，令人失望的是，在納入 194 例患者后的第 2 次中期分析中，兩組間數據比較更傾向非手術治療，COSS 研究數據與安全監管委員會宣布研究提前終止。最終 COSS 研究的結果提示，在預防卒中復發方面，搭橋未能提供超過藥物治療的獲益：研究共納入 195 例患者，97 例隨機進入手術組，98 例進入藥物組；手術或隨機化后 2 年的主要終點事件發生率在手術組和藥物組分別為 21.0% 和 22.7%；術后或隨機化后 30 d 同側缺血性卒中的發生率在手術組和藥物組分別為 14.4%和 2.0%。
幾乎同期，日本厚生省在日本資助了一個多中心隨機對照研究 JET（Japanese EC-IC Bypass Trial），以期驗證 ICA/MCA 慢性閉塞性導致近期癥狀性血流動力學性腦缺血患者通過 STA-MCA 搭橋術聯合藥物治療可以顯著降低后續缺血事件發生率的學術假說。與 COSS 研究不同的是，JET 研究采用 3D 定量血流技術（PET、單光子發射計算機斷層成像術、氙增強的計算機斷層攝影術等）對靜息態和乙酰唑胺激發后的 MCA 灌注情況進行評估，進而完成血流動力學性腦缺血的診斷。患者隨機入組后，還將根據激發試驗的結果進行分層分析。根據 JET 研究的中期分析，共納入 196 例患者，98 例隨機入組接受藥物聯合搭橋手術，98 例單純藥物治療。196 例患者中，104 例中度、92 例重度血流動力學障礙。手術組主要終點事件（術后 2 年重大卒中和死亡）發生率與單純藥物組（平均隨訪 15 個月）相比有明顯降低（5.1% vs. 14.3%）。遺憾的是，這個獲得陽性結果的研究，未能將其最終結果撰文發表，因而極大地影響了該研究的影響力。
總的來看，經過這兩個隨機對照研究，STA-MCA 搭橋治療癥狀性 ICA/MCA 狹窄/閉塞性疾病再次逐漸進入了一個低谷。然而，針對這一話題熱烈、尖銳而深入的討論一直延續至今。
5 做還是不做？——后 COSS 時代學界的爭論與思辨
一方面，源于較為高質量的研究方式框架的搭建，COSS 研究結果可以提供高級別的研究證據，包括研究組成員在內的一些學者認為：① COSS 研究術后 30 d 不良事件率 15% 與 1985 年 IEIBS 研究的 12% 幾乎一樣，可見手術療效較為恒定；② 尤其橋血管的高通暢率（術后 30 d 98%，最終隨訪時 96%）一定程度體現出手術實施的高質量；③ 患者接受搭橋手術后，血流動力學指標 OEF 確有改善；④ 如果只計算從術后第 2 天之后隨訪 2 年的同側缺血性卒中發生率，手術組僅為 9%，遠低于藥物組的 22.7%[16]；⑤ 在 COSS 研究方案設計時，依據既往研究設定藥物組卒中發生率 40%，而藥物治療進步帶來卒中發生率的顯著降低，導致原有研究方案出現偏差，才造成 COSS 研究的失敗。
同時，也有眾多學者提出了十分激烈的批評意見。在試驗方案設計方面，由于患者納入時機[17-18]和 PET 檢查納入標準[19]的問題，未能篩選出缺血潛在危險最高的患者；而一些僅僅經過 2 d 培訓或之前完成不足 10 臺搭橋手術的外科醫生也被允許進入研究，可能帶來圍手術期不良事件發生率的異常升高。而 COSS 研究的實施質量，則是最為人所詬病的地方。COSS 數據反映出來的圍手術期后搭橋手術帶來的卒中再發率的明顯降低，完全被圍手術期奇高的缺血性卒中發生率所抵消掉。Reynolds 等[20]對 COSS 研究中發生同側圍手術期缺血性卒中的患者進行了析因分析，發現 86% 的卒中與搭橋手術技術無關，這提示麻醉、圍手術期重癥監護及護理策略的影響超過了手術技術層面的影響。此外，單是 COSS 研究中不良事件發生率與 IEIBS 研究基本相同的事實就帶來一些批評，因為畢竟兩項研究間存在 25 年的時間跨度，這期間搭橋手術的效果和安全性應該有所進步，是符合大多數人的預期的合理判斷。因此，將 COSS 研究的結論廣泛應用于該領域的臨床決策，是較為草率的。
6 調整思路再啟征程——探索未曾停歇
盡管后續 TIA 甚至卒中發作是 ICA/MCA 的閉塞或狹窄造成的血流動力學障礙性腦缺血可能的嚴重后果，但是，絕不會是唯一嚴重的后果。Bauer 等[21]通過對一例癥狀性右側 ICA 閉塞接受藥物治療的患者隨訪，在完全沒有新發臨床卒中事件的情況下，隨訪至 5 個月后患者出現右側半球大面積梗死軟化，進而指出，COSS 等大型卒中臨床試驗的終點事件設置存在嚴重的缺陷——研究者僅僅將嚴重的卒中作為終點事件，但未能把長期低灌注或反復缺血事件（如 TIA）下生活的后果給予同等的重視考量。而現有研究已經證實，長期慢性低灌注可能造成患者腦軟化、神經元數量減少、腦體積縮小、語言障礙、認知功能降低等多種不良影響[22-24]。因此，關于此類患者是否可以從搭橋手術中獲益，接下來的研究不僅應關注腦卒中的復發率，還應將認知功能等其他與患者生活質量密切相關的內容作為重要研究指標[25]。
隨著手術技術的不斷發展和外科綜合治療能力的不斷提升，顱內外血管搭橋手術不斷推廣，在煙霧病治療中的效果日益提高，將該技術用于治療 ICA/MCA 狹窄/閉塞性疾病的呼聲又逐漸升高。以 CMOSS 研究（carotid and middle cerebral artery occlusion surgery study）[26]為代表，為使研究結果更為真實可靠，新的多中心隨機對照研究將從以下幾方面改進研究方案：① 選擇更為適宜的影像學手段對患者的腦血流動力學狀態進行更準確的評價；② 建立更為細致的納入標準，以便更準確地挑選出適合并更容易從手術治療中獲益的患者；③ 制定包括認知、情緒、視力視野、腦體積等多種與患者生活質量密切相關，并可以更準確反映病情以及療效的指標作為研究的終點事件。
隨著全球社會老齡化和城市化進程加快，腦血管病已成為人類死亡、殘疾的首要原因。根據《中國心血管病報告 2017》，我國腦卒中現患人群 1 300 萬，腦血管病已位列居民死亡原因首位，2015 我國農村與城市腦血管病死亡率分別為 144.79/10 萬和 128.23/10 萬，當年住院費用合計約 756.3 億元，造成嚴重的社會疾病負擔[1]。80% 的腦血管病為缺血性腦血管病，從發病機制可以將其分為 2 類：大部分缺血性腦卒中源于血栓栓子事件，可以造成相應腦血管急性閉塞，血流中斷，進而引起相應臨床后果；另一類是由于一些慢性病理過程（以粥樣硬化病變最為典型）導致腦血流進行性減少，最終側支循環和腦血流動力學儲備耗竭時，引起缺血事件[2]。
近年來，隨著研究的不斷深入，對于腦血管急性閉塞的病例，只要在相應的時間窗內，可有靜脈溶栓、動脈溶栓、機械性溶栓取栓等多種治療方案，形成了以藥物和血管內介入治療為主的現狀[3-5]。而對于第二類缺血性腦血管病，無論是顱外段頸內動脈（internal carotid artery，ICA）閉塞還是顱內粥樣硬化等原因引起的大血管閉塞或狹窄，通過外科手術方式實施顱外-顱內血管搭橋跨過病變區域，改善病變遠端血管供血，對于降低卒中風險和增強局部腦組織神經功能，可能會有積極的作用。這樣的一種源于邏輯推理的科學假說和設想很早就存在于神經外科學界之間。
1 顱內外血管搭橋手術的歷史發端與早期臨床應用
顯微神經外科之父 Yasargil 從土耳其安卡拉大學畢業后，到美國東北部的 Vermont 大學，師從加拿大人 Raymond M. Donaghy。Donaghy 于 1948 年在 Vermont 大學創立神經外科，并建立了一個小型實驗室，1958 年，他最早用顯微鏡開始研究小動物的動脈血管痙攣和小血管重建。Yasargil 在 1965 年加入 Donaghy 的實驗室，開始嘗試在動物上實施顱內外血管搭橋手術。1966 年底，Yasargil 完成了 30 只狗的顳淺動脈（superficial temporal artery，STA）-大腦中動脈（middle cerebral artery，MCA）搭橋實驗并取得成功。1967 年 10 月 30 日，Yasargil 為一例 MCA 閉塞的馬凡綜合征患者實施了人類歷史上第一臺 STA-MCA 搭橋手術[6]。僅僅 10 多個小時后，Donaghy 也完成了一例患者的搭橋手術。隨后，1970—1980 年代，顱內外血管搭橋手術得到了推廣。1985 年，Sundt 等[7]回顧性地分析了 8 年共 415 例缺血性腦血管病患者進行 STA-MCA 搭橋手術的資料，通過數字減影血管造影和經顱多普勒證實，通暢率達到 99%。同一團隊對 157 例顱外段 ICA 完全閉塞患者實施搭橋，通暢率達到 96%[8]。這一系列回顧性研究有力地證實了這一術式安全性和有效性。越來越多的中心和醫生逐漸關注并開展這一術式，并開始探索其適應證。而搭橋術用于治療缺血性腦血管病，逐漸成為這一領域的焦點之一。
2 IEIBS——STA-MCA 搭橋術治療缺血性腦血管病的第一個臨床多中心隨機對照研究
1977 年，一項由美國國立衛生研究院資助的國際多中心隨機對照研究 IEIBS（International EC-IC Bypass Study）在北美、歐洲、遠東等地區正式開展[9]，研究目的在于驗證顱內外血管搭橋術是否可以降低缺血性腦血管病患者的再卒中率。研究主要納入 3 個月內發生過短暫性腦缺血發作（transient ischemic attack，TIA）或完全性小卒中，且造成癥狀的腦血管存在 3 種粥樣硬化病變情況（① MCA 主干狹窄或閉塞；② 頸 2 椎體水平以上的 ICA 狹窄；③ ICA 閉塞）的患者。截至 1982 年 9 月，研究最終納入 1 377 例患者，714 例隨機進入藥物治療組，663 例進入手術治療組。所有病例無一失訪或退出，所有存活患者平均隨訪時間 55.8 個月，期間藥物治療組有 29% 患者發生 1 次以上卒中，而手術組為 31%，致死性卒中和非致死性卒中的發生率在兩組間差異無統計學意義。手術組架橋血管通暢率為 96%，30 d 圍手術期卒中率為 12.2%，嚴重卒中率為 4.5%，圍手術期病死率為 1.1%。最終，研究組宣布該研究失敗，未能證實顱內外血管搭橋可以有效降低缺血性卒中復發率[10]。隨后，顱內外搭橋術在治療缺血性腦血管病方面的應用進入了一個低谷。
3 后 IEIBS 時代的思考與新嘗試
但學界針對 IEIBS 討論并未停止。在各種針對研究的設計和實施環節的批評中，最為尖銳而關鍵的批評在于：該研究未能制定具體策略對患者腦血流動力學狀態進行評估，從而未能篩選出那些最可能從血運重建手術中獲益的高疾病風險的患者[11]。考慮到對于一名具體患者而言，由于側支循環等代償機制的存在，ICA 閉塞并不一定總是會造成腦血流動力學障礙，因此，對患者血流動力學狀態進行評價，并作為是否需要干預的指征之一就成為了相關研究的關鍵問題。
基于上述考慮，Grubb 等[12]提出了一個假說：癥狀性顱外段 ICA 閉塞以遠腦血管 StageⅡ血流動力學障礙［正電子發射計算機斷層成像（positron emission tomography，PET）檢測提示氧攝取指數（oxygen extraction fraction，OEF）升高］是藥物治療患者繼發缺血性卒中的獨立危險因素。為了驗證這一假說，1992 年，Grubb 團隊進行了一個前瞻性盲法的縱向隊列研究 STLCOS，4 年共納入 81 例癥狀性 ICA 閉塞患者，結果提示 OEF 升高者所有卒中及同側卒中的發生率高于 OEF 正常者，OEF 升高帶來的所有卒中和同側卒中的相對風險分別為 6.0 和 7.3，針對患者眾多基線危險因素的單一變量和多變量分析均證實其獨立相關性性[12]。STLCOS 研究[12]結論性地證明顱外段 ICA 閉塞的癥狀性患者存在更高的后續缺血性卒中的風險，其中 OEF 升高患者風險尤高。而之前一些研究已經證實，顱內-顱外（extracranial-intracranial，EC-IC）搭橋術可以降低 StageⅡ患者半球的 OEF 比例到正常水平[13-14]，因此，對于這樣的高風險患者理論上可能可以從血管搭橋手術中獲益。
對于那些堅信搭橋手術治療缺血性腦血管病的內在邏輯合理性的研究者而言，這些研究結果帶來了一些積極的信號——篩選出存在血流動力學明顯障礙的高風險患者接受顱內外血管搭橋手術，可能是一個很有前景的切入方向。而影像學技術的發展，使得對 ICA/MCA 狹窄或閉塞患者腦血流動力學狀態進行評估成為可能。其中同位素15O 標記的 PET 通過對腦組織 OEF 的檢測，被認為是目前評價腦血流動力學敏感性和特異性最高的方法。
4 COSS 與 JET——搭橋術治療缺血性腦血管病探索的再出發
2002 年，美國國立衛生研究院再次資助了一個評估 EC-IC 搭橋術對于血流動力學性腦缺血患者的卒中預防作用的雄心勃勃的臨床多中心隨機對照研究——COSS（Carotid Occlusion Surgery Study）[15]。研究組在方案設計時，與先前研究納入標準最大的不同在于，COSS 研究不僅要求患者在入組前 120 d 內有 TIA 或者缺血性卒中事件發生，還必須通過 PET 檢查證實閉塞的 ICA 同側半球與對側半球的 OEF 比率>1.13。期待通過 PET 篩選出存在腦血流動力學障礙的患者，通過 STA-MCA 搭橋手術治療受益。根據之前 IEIBS 和 STLCOS 研究結果計算預計納入 372 例患者，主要終點事件（術后或隨機化后 30 d 內所有發生死亡、卒中以及 2 年內同側缺血性卒中）發生率在手術聯合藥物組和藥物組分別為 24% 和 40%。然而，令人失望的是，在納入 194 例患者后的第 2 次中期分析中，兩組間數據比較更傾向非手術治療，COSS 研究數據與安全監管委員會宣布研究提前終止。最終 COSS 研究的結果提示，在預防卒中復發方面，搭橋未能提供超過藥物治療的獲益：研究共納入 195 例患者，97 例隨機進入手術組，98 例進入藥物組；手術或隨機化后 2 年的主要終點事件發生率在手術組和藥物組分別為 21.0% 和 22.7%；術后或隨機化后 30 d 同側缺血性卒中的發生率在手術組和藥物組分別為 14.4%和 2.0%。
幾乎同期，日本厚生省在日本資助了一個多中心隨機對照研究 JET（Japanese EC-IC Bypass Trial），以期驗證 ICA/MCA 慢性閉塞性導致近期癥狀性血流動力學性腦缺血患者通過 STA-MCA 搭橋術聯合藥物治療可以顯著降低后續缺血事件發生率的學術假說。與 COSS 研究不同的是，JET 研究采用 3D 定量血流技術（PET、單光子發射計算機斷層成像術、氙增強的計算機斷層攝影術等）對靜息態和乙酰唑胺激發后的 MCA 灌注情況進行評估，進而完成血流動力學性腦缺血的診斷。患者隨機入組后，還將根據激發試驗的結果進行分層分析。根據 JET 研究的中期分析，共納入 196 例患者，98 例隨機入組接受藥物聯合搭橋手術，98 例單純藥物治療。196 例患者中，104 例中度、92 例重度血流動力學障礙。手術組主要終點事件（術后 2 年重大卒中和死亡）發生率與單純藥物組（平均隨訪 15 個月）相比有明顯降低（5.1% vs. 14.3%）。遺憾的是，這個獲得陽性結果的研究，未能將其最終結果撰文發表，因而極大地影響了該研究的影響力。
總的來看，經過這兩個隨機對照研究，STA-MCA 搭橋治療癥狀性 ICA/MCA 狹窄/閉塞性疾病再次逐漸進入了一個低谷。然而，針對這一話題熱烈、尖銳而深入的討論一直延續至今。
5 做還是不做？——后 COSS 時代學界的爭論與思辨
一方面，源于較為高質量的研究方式框架的搭建，COSS 研究結果可以提供高級別的研究證據，包括研究組成員在內的一些學者認為：① COSS 研究術后 30 d 不良事件率 15% 與 1985 年 IEIBS 研究的 12% 幾乎一樣，可見手術療效較為恒定；② 尤其橋血管的高通暢率（術后 30 d 98%，最終隨訪時 96%）一定程度體現出手術實施的高質量；③ 患者接受搭橋手術后，血流動力學指標 OEF 確有改善；④ 如果只計算從術后第 2 天之后隨訪 2 年的同側缺血性卒中發生率，手術組僅為 9%，遠低于藥物組的 22.7%[16]；⑤ 在 COSS 研究方案設計時，依據既往研究設定藥物組卒中發生率 40%，而藥物治療進步帶來卒中發生率的顯著降低，導致原有研究方案出現偏差，才造成 COSS 研究的失敗。
同時，也有眾多學者提出了十分激烈的批評意見。在試驗方案設計方面，由于患者納入時機[17-18]和 PET 檢查納入標準[19]的問題，未能篩選出缺血潛在危險最高的患者；而一些僅僅經過 2 d 培訓或之前完成不足 10 臺搭橋手術的外科醫生也被允許進入研究，可能帶來圍手術期不良事件發生率的異常升高。而 COSS 研究的實施質量，則是最為人所詬病的地方。COSS 數據反映出來的圍手術期后搭橋手術帶來的卒中再發率的明顯降低，完全被圍手術期奇高的缺血性卒中發生率所抵消掉。Reynolds 等[20]對 COSS 研究中發生同側圍手術期缺血性卒中的患者進行了析因分析，發現 86% 的卒中與搭橋手術技術無關，這提示麻醉、圍手術期重癥監護及護理策略的影響超過了手術技術層面的影響。此外，單是 COSS 研究中不良事件發生率與 IEIBS 研究基本相同的事實就帶來一些批評，因為畢竟兩項研究間存在 25 年的時間跨度，這期間搭橋手術的效果和安全性應該有所進步，是符合大多數人的預期的合理判斷。因此，將 COSS 研究的結論廣泛應用于該領域的臨床決策，是較為草率的。
6 調整思路再啟征程——探索未曾停歇
盡管后續 TIA 甚至卒中發作是 ICA/MCA 的閉塞或狹窄造成的血流動力學障礙性腦缺血可能的嚴重后果，但是，絕不會是唯一嚴重的后果。Bauer 等[21]通過對一例癥狀性右側 ICA 閉塞接受藥物治療的患者隨訪，在完全沒有新發臨床卒中事件的情況下，隨訪至 5 個月后患者出現右側半球大面積梗死軟化，進而指出，COSS 等大型卒中臨床試驗的終點事件設置存在嚴重的缺陷——研究者僅僅將嚴重的卒中作為終點事件，但未能把長期低灌注或反復缺血事件（如 TIA）下生活的后果給予同等的重視考量。而現有研究已經證實，長期慢性低灌注可能造成患者腦軟化、神經元數量減少、腦體積縮小、語言障礙、認知功能降低等多種不良影響[22-24]。因此，關于此類患者是否可以從搭橋手術中獲益，接下來的研究不僅應關注腦卒中的復發率，還應將認知功能等其他與患者生活質量密切相關的內容作為重要研究指標[25]。
隨著手術技術的不斷發展和外科綜合治療能力的不斷提升，顱內外血管搭橋手術不斷推廣，在煙霧病治療中的效果日益提高，將該技術用于治療 ICA/MCA 狹窄/閉塞性疾病的呼聲又逐漸升高。以 CMOSS 研究（carotid and middle cerebral artery occlusion surgery study）[26]為代表，為使研究結果更為真實可靠，新的多中心隨機對照研究將從以下幾方面改進研究方案：① 選擇更為適宜的影像學手段對患者的腦血流動力學狀態進行更準確的評價；② 建立更為細致的納入標準，以便更準確地挑選出適合并更容易從手術治療中獲益的患者；③ 制定包括認知、情緒、視力視野、腦體積等多種與患者生活質量密切相關，并可以更準確反映病情以及療效的指標作為研究的終點事件。