特發性炎性肌病是一類以橫紋肌非化膿性炎癥為特征的結締組織病。目前臨床上主要沿用 Bohan 和 Peter 于 1976 年提出的多發性肌炎/皮肌炎分類診斷標準。炎性肌病不僅累及皮膚和肌肉，也累及全身多個系統，其中累及肺部導致的間質性肺疾病（interstitial lung diseases，ILD）占據了重要部分，同時 ILD 也是炎性肌病患者死亡的重要原因。對特發性炎性肌病患者需盡早行胸部高分辨率 CT 檢查，提高 ILD 的檢出率，盡早進行干預治療。因為肌炎患者血清中肌炎特異性抗體的不同，臨床表現不一，部分肌炎特異性抗體可提示患者合并 ILD，并且預測患者疾病發展過程。如抗合成酶抗體陽性的患者，其 ILD 的發病率較高，抗黑素瘤分化相關基因 5 抗體則與快速進展、預后差的 ILD 明顯相關。及時篩查出肌炎特異性抗體陽性的 ILD 患者，可以對患者整個疾病的診治過程有所幫助。
引用本文： 胡譯丹, 劉鋼, 謝其冰. 特發性炎性肌病相關的間質性肺疾病. 華西醫學, 2018, 33(12): 1544-1548. doi: 10.7507/1002-0179.201805070 復制
間質性肺疾病（interstitial lung diseases，ILD）作為結締組織疾病的臨床表現之一，不僅具有較高的發病率，而且其急緩程度常關系到患者的生存質量及預后。合并 ILD 的炎性肌病患者常表現為彌漫性 ILD，病理變化以慢性炎癥和纖維化為主，高分辨率 CT 下可見磨玻璃樣改變，肺功能檢查常可見限制性通氣障礙，實驗室檢查可以發現肌炎特異性抗體的存在，其中部分肌炎特異性抗體可提示合并 ILD 的肌炎患者預后及病程變化。臨床實踐中應更加關注那些肺部表現不明顯的肌炎患者，以便盡早識別肌炎相關性 ILD，給予適當治療，延緩疾病進展。肌炎特異性抗體、高分辨率 CT 和肺功能檢查有助于 ILD 合并炎性肌病患者的檢出，有利于對疾病進行個性化評估及對患者制定個體化治療方案。本文旨在對近年來肌炎特異性抗體相關 ILD 的研究進展作一綜述。
1 特發性炎性肌病（idiopathic inflammatory myopathies，IIM）
IIM 是以橫紋肌非化膿性炎癥為特征的一種結締組織疾病。其臨床表現復雜多樣，主要在于雙側對稱的漸進的近端肌肉無力，以肩胛肌及骨盆帶肌受累較為常見。除皮膚肌肉外，各系統均可受累，其中肺部受累常見，可作為炎性肌病患者的首發癥狀，且肺部受累為影響預后的重要因素。目前臨床上存在有 2 種分類方法，一種分為皮肌炎和多發性肌炎兩大類，另一種分為多發性肌炎、皮肌炎、包涵體肌炎、非特異性肌炎和免疫介導的壞死性肌炎。肌炎特異性抗體特異性地存在于炎性肌病患者的血清中，包括多種抗體亞型，雖然各亞型之間一般相互排斥、獨立存在，但也有報道檢測出肌炎特異性抗體可以共存于同一患者血清。Marie 等[1]在一項對 348 例多發性肌炎/皮肌炎患者的回顧性研究中發現，IIM 合并 ILD 的患者有近 1/3。他們觀察到肌炎合并 ILD 的患者病死率高，且反復發作的急性 ILD 可能會比一般的肺間質病變患者更早需要額外的氧支持，所以他們建議合并有 ILD 的 IIM 患者在檢測出具有不良預后的肌炎特異性抗體存在時，應該盡早開始免疫抑制治療[1]。IIM 患者在疾病過程中出現呼吸困難或胸悶癥狀，可能為肺部受累的表現，包括呼吸肌無力、吸入性肺炎、間質性肺病、感染和藥物性肺炎。
2 ILD
ILD，也稱為彌漫性實質性肺疾病，是一組以累及肺間質和肺泡腔為主，致使肺泡毛細血管功能單位喪失的彌漫性肺疾病的總稱。臨床主要表現為進行性加重的呼吸困難、通氣功能障礙伴彌散功能降低、低氧血癥和影像學上的雙肺彌漫性病變[2]。肺間質由于富含結締組織及毛細血管而成為結締組織病侵犯的主要器官之一，常見于類風濕、干燥綜合征、炎性肌病及系統性硬化癥等自身免疫性疾病的患者。目前，ILD 的發病機制尚不清楚，傳統上認為該病主要是因為炎癥所致的肺實質損傷和纖維化，大量免疫效應細胞在肺間質聚集，誘發肺泡壁血管、氣道損傷和修復重塑，進而導致肺實質的不可逆改變，出現氣體交換功能障礙。現有研究已經表明，肌炎特異性抗體和 ILD 之間有密切聯系，肌炎特異性抗體可提供肌炎合并 ILD 的患者疾病發展及預后等信息[3]。臨床醫師在面對炎性肌病患者合并 ILD 時，需考慮肌炎特異性抗體的存在并考慮相關篩查。
3 肌炎相關的 ILD
3.1 臨床表現
在 IIM 患者中可常見 ILD。ILD 可以發生在肌炎之前、之后或同時發生。炎性肌病合并 ILD 的患者相比單純的肌炎患者更容易發生肺部感染，并且伴有活動耐量下降。治療過程中需要定期檢測胸部高分辨 CT 和肺功能，治療上也需要額外的呼吸系統藥物。ILD 帶給患者較差的生活質量的同時，也是 IIM 患者死亡的重要原因。IIM 相關的肺間質病變臨床表現一般為限制性通氣功能障礙（用力肺活量或總肺容量小于 80% 預期值）和一氧化碳彌散能力的下降，當用力肺活量小于 60% 時，患者臨床預后較差[1]。有學者指出皮肌炎合并 ILD 患者的預后較多發性肌炎合并 ILD 患者的預后差，分析其原因可能是因為后者較前者對糖皮質激素治療反應良好；同時也指出可能是在組織學方面，彌漫性肺泡損害在皮肌炎合并 ILD 中比在多發性肌炎合并 ILD 中更常見，所以前者預后較差[4]。
3.2 輔助檢查
ILD 病變主要位于雙下肺，高分辨率 CT 下的 ILD 表現可有小葉間隔增厚、小葉內間質增生、磨玻璃樣影、支氣管血管束周圍間質出現增厚、牽引性支氣管擴張以及蜂窩狀影。IIM 相關的肺間質病變的穿刺活檢報告顯示，患者大多數為非特異性間質性肺炎，也可見隱源性機化性肺炎、彌漫性肺泡損害、淋巴細胞性間質性肺炎，可導致估計超過 40% 的炎性肌病患者死亡。現有的多項研究已經證實了肺功能測定和高分辨率 CT 掃描肺部是診斷 ILD 的有效輔助檢查，同時也有學者指出降低的用力肺活量和彌散功能值是肌炎相關肺間質病變患者預后不良的重要提示[5]。
3.3 肌炎特異性抗體
目前已可臨床檢測的肌炎特異性抗體主要有抗合成酶抗體（anti-synthetase antibody，ASAb）、抗信號識別顆粒（signal recognition particle，SRP）抗體、抗黑素瘤分化相關基因 5（melanoma differentiation associated gene 5，MDA-5）抗體、抗轉錄中介因子 1-γ（transcriptional intermediary factor 1-γ，TIF1-γ）抗體、抗 Mi-2 抗體等。雖然肌炎特異性抗體被認為是相互排斥的，但也有少量案例報道說明部分肌炎特異性抗體是可以于同一患者血清中被檢測出的[6]。不同的肌炎特異性抗體臨床表現差異較大，有的肌炎抗體比如抗 Mi-2 抗體，被認為是對激素治療反應較好、預后較好的類型。也有部分肌炎抗體提示臨床預后不佳、合并腫瘤發生率增高、治療反應差、病死率高的特點，比如抗 MDA-5 抗體。與肺部受累相關的肌炎抗體主要有 ASAb、抗 MDA-5 抗體和抗 SRP 抗體。
3.3.1 ASAb
抗合成酶綜合征是指肌炎患者有抗 Jo-1 或其他 ASAb 陽性，具有一系列特征性臨床表現，比如肺間質病變、關節炎、雷諾現象、技工手、面部毛細血管擴張和干燥癥等。抗合成酶綜合征患者有較高的 ILD 發病率，遠高于 ASAb 陰性者。肺部表現作為抗合成酶綜合征整個疾病發展過程中一個重要特征，可作為首發癥狀出現。
ASAb 是針對氨酰基轉移 RNA（tRNA）合成酶產生的免疫球蛋白 G 抗體，和抗合成酶綜合征密切相關，抗氨酰轉移 RNA 合成酶抗體的種類可以用于推測患者對于治療的反應及預后。目前發現的有針對組氨酸（Jo-1）、蘇氨酸（PL-7）、丙氨酸（PL-12）、甘氨酸（EJ）、天冬氨酸（KS）等氨酰基合成酶的 ASAb 抗體 10 余種，其中抗 Jo-1 抗體最常見也最具臨床意義（見于 20%～30% 的多發性肌炎/皮肌炎患者）[7]。目前，有研究提出抗 Jo-1、抗 PL-7 和 PL-12 抗體都是 ILD 的標志性抗體，且肺間質病變的患者較抗 Jo-1 抗體陽性的患者肺部損害更明顯，病死率較高，預后不佳，推測原因可能為其余抗體檢出率不高、臨床表現較少容易延誤診斷[8]。抗 Jo-1 陽性的患者更常發生嚴重的肌炎和關節表現，也更可能出現腫瘤，特別是消化道和婦科相關的腫瘤。一直以來，抗 Jo-1 肌炎患者被認為屬于皮肌炎的一個亞型，但 Mescam-Mancini 等[9]研究發現，含有抗 Jo-1 抗體的患者肌肉活檢病理表現是以束周壞死為主，而皮肌炎的特異性病理表現主要為束周萎縮，從而他們認為應該將抗 Jo-1 血清陽性的患者從皮肌炎或多發性肌炎中作為一個獨立亞型而區分開來。Marie 等[10]的另一項研究提出，抗 PL-7 和抗 PL-12 抗體陽性的患者肺間質病變的表現出現更早、更重，并且有突出的消化道癥狀比如吞咽困難和腸梗阻，但是肌炎癥狀和關節炎表現相對較輕。雖然抗 PL-12 抗體陽性和 ASAb 陽性臨床表現有相似之處，但 Kalluri 等[11]認為抗 PL-12 抗體與特發性 ILD 的相關性比其他抗體更大，并且較少出現嚴重的關節炎和肌炎癥狀。他們甚至推測，抗 PL-12 抗體不一定是肌炎特異性抗體。在特發性 ILD 中，也有部分關于特發性 ILD 患者血清中查見 ASAb 陽性的案例，但因臨床上尚未大范圍普及對特發性 ILD 患者進行肌炎特異性抗體的篩查，故特發性 ILD 患者血清中肌炎特異性抗體是否參與了 ILD 整個疾病過程尚待進一步研究。
3.3.2 抗 MDA-5 抗體
近年來的研究發現部分合并 ILD 的臨床無肌病性皮肌炎患者血清中存在抗 MDA-5 抗體。病毒感染皮膚或肺上皮細胞，可觸發抗 MDA-5 抗體產生，導致自身抗體依賴的細胞毒作用對組織造成損傷[12]。抗 MDA-5 抗體陽性的臨床無肌病性皮肌炎患者以快速進展的 ILD 為主要臨床表現，同時合并有惡性腫瘤發生率增高的風險，但是因為肌炎和皮膚癥狀較少而容易被延誤診斷。這類患者可與抗合成酶綜合征患者有相似的臨床表現，比如雷諾現象、機械手和 ILD，但臨床和組織病理學證據表明抗 MDA-5 抗體血清學陽性的患者常伴有更嚴重的皮膚血管病變，且具有抗 MDA-5 抗體陽性的患者比抗合成酶綜合征的患者 ILD 進展快，對免疫抑制治療效果普遍不佳。大多數報道描述抗 MDA-5 抗體對皮肌炎具有特異性，且當皮肌炎患者合并快速進展的 ILD 常提示預后不良。香港一項對 20 例 IIM 患者的研究表明，抗 MDA-5 抗體陽性的患者只見于皮肌炎，男性更多見，治療過程中觀察到快速進展的肺功能惡化，并且有更多的指尖潰瘍，同時也指出抗體滴度和臨床表現的關系需要進一步確認[13]。Palterer 等[14]研究指出，抗 MDA-5 抗體陽性的患者皮膚改變較一般的皮肌炎患者嚴重，通常為壞死性潰瘍，還可能具有反復的不能愈合的口腔潰瘍。不同的是，他們認為抗 MDA-5 自身抗體滴度似乎與疾病活性和對治療的反應相關。
3.3.3 抗 SRP 抗體
抗 SRP 抗體是免疫介導的壞死性肌炎的標志性抗體。抗 SRP 抗體陽性的肌炎患者以臨床表現為四肢近端肌無力、實驗室檢查查見肌酸磷酸激酶的顯著升高為主要特征。其病理特點類似于成人發病的肌營養不良，表現為肌纖維的壞死再生，而極少炎性細胞浸潤，所以兩者常需測定抗 SRP 抗體加以鑒別。Hengstman 等[15]的研究回顧了 23 例抗 SRP 抗體陽性的患者，發現接近一半的患者有胸部 X 線的表現異常，并且有 1/4 的患者經高分辨率 CT 檢查后診斷為 ILD。但從發病率上來看，抗 SRP 抗體陽性合并 ILD 的患者和多發性肌炎/皮肌炎合并 ILD 的患者發病率沒有明顯區別。同時也有研究報道顯示抗 SRP 抗體陽性合并有 ILD 的患者病理活檢可見機化性肺炎，所以這可能是抗 SRP 抗體陽性患者預后不佳的原因之一[16]。但 Suzuki 等[17]提出，抗 SRP 抗體陽性的 IIM 患者合并 ILD 時，肺部癥狀比抗 Jo-1 陽性的 IIM 合并 ILD 患者輕。雖然抗 SRP 抗體陽性的患者可見肺部纖維化，但其肌無力的癥狀更加突出，該研究者認為肺部癥狀主要是由于呼吸肌受累導致肌無力引起。
3.3.4 其他
抗 Mi-2 抗體、抗 TIF1-γ 抗體等其余肌炎特異性抗體陽性的患者發生 ILD 的概率較低。抗 Mi-2 抗體，目前被認為是一種與皮肌炎高度相關的肌炎特異性抗體，在血清檢測中陽性率較低。既往文獻報道抗 Mi-2 抗體陽性的 IIM 患者 ILD 發生率較低，但是也有學者認為抗 Mi-2α－抗 Mi-2β+陽性的患者合并 ILD 發生率較高[18-19]。抗 TIF1-γ 抗體陽性的 IIM 患者容易發生銀屑樣損害及過度角化，抗核基質蛋白 2（nuclear matrix protein 2，NXP-2）抗體是近來研究較多并被普遍認為是一種與皮下鈣質沉積相關的抗體，以上兩種抗體被認為是皮肌炎合并腫瘤敏感和特異的血清學指標[20]。中日友好醫院對 709 例炎性肌病患者進行了抗 NXP-2 抗體檢測，其中 56 例抗 NXP-2 抗體陽性患者中有 33 例出現皮下鈣質沉積，同時也發現此類抗體陽性的患者較少合并 ILD[21]。抗 3-羥基 3-甲基戊二酰輔酶 A 還原酶（3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase，HMGCR）抗體是近年來發現的和壞死性肌病相關的肌炎特異性抗體，此種特異性抗體的檢出率低，臨床表現和肌營養不良類似，一般通過檢測特異性抗體來區分這兩種疾病[22]。抗小泛素樣修飾酶（small ubiquitin-like modifier activating enzyme，SAE）抗體被普遍認為和嚴重的吞咽困難相關，有研究整理了 427 例 IIM 患者后發現，抗 NXP-2 抗體及抗 SAE 抗體陽性是皮肌炎患者發生吞咽障礙的獨立危險因素[19]。抗 HMGCR 抗體和抗 SAE 抗體這兩種抗體和 ILD 的關系目前尚少有報道。
4 治療
2002 年美國胸科協會和歐洲呼吸學會將 ILD 分為 4 類：① 已知原因的 ILD；② 特發性 ILD；③ 肉芽腫性 ILD；④ 其他罕見 ILD。大多數 ILD 病理表現主要包括彌漫性肺泡炎、肺實質炎癥和肺間質纖維化。臨床表型可分為 2 類：炎癥表型和纖維化表型，因此抗炎和抗纖維化為 ILD 的主要治療方式。對于炎癥表型常常使用激素治療，對于纖維化型可采用抗纖維化治療，嚴重者可考慮肺移植治療。臨床治療 IIM 以改善肌力、抑制炎癥為主要目的。糖皮質激素作為 IIM 的一線治療用藥，甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、霉酚酸酯和鈣調磷酸酶抑制劑等免疫抑制藥物也可用于治療 IIM 患者皮膚及肌肉病變，靜脈注射免疫球蛋白可用于進展迅速、對免疫抑制反應較差的患者[23]。糖皮質激素是治療 ILD 的傳統藥物，但目前不推薦單藥使用，常與免疫抑制劑如硫唑嘌呤、環磷酰胺聯合使用。值得一提的是，雖然甲氨蝶呤在臨床中可用于 IIM 的治療，但是在合并肺間質病變的 IIM 患者中，需考慮甲氨蝶呤引起的藥物性肺炎的不良反應，因此不推薦合并肺間質病變的 IIM 患者使用甲氨蝶呤。有研究通過對比 78 例 IIM 患者治療前后肺功能指標、肺活量占預計值百分比、一氧化碳彌散量及血清轉化生長因子 β、血管內皮生長因子水平，指出使用大劑量乙酰半胱氨酸聯合糖皮質激素治療肺間質纖維化，可有效改善患者肺功能，降低血清轉化生長因子-β、血管內皮生長因子水平[24]。秋水仙堿具有抑制中性粒細胞趨化、纖連蛋白和膠原合成的作用，是傳統的抗纖維化治療藥物。近年來吡啡尼酮和孟魯司特在抗肺間質纖維化中表現出巨大潛力，目前已用于臨床治療。2014 年美國胸科協會會議提出了抗纖維治療的新藥物尼達尼布。一項1 066 例特發性肺間質纖維化患者參加的研究顯示：尼達尼布組患者的肺功能下降率明顯延緩，急性加重發生率有所減少，生活質量評分改善[25]。較少有報道生物制劑相關的研究，但是也有推薦利妥昔單抗可以用于急性重型合并肺間質病變的 IIM 患者。有研究提出，對一種及以上免疫抑制藥不耐受或者反應差的患者使用利妥昔單抗可改善肌力，改善實驗室指標[8, 26]。近來器官移植成為研究熱點，少量案例報告說明了肺移植在快速進展或合并嚴重肺動脈高壓的 IIM 患者的可行性[27]。
5 結語
IIM 是一組罕見的難治性自身免疫性疾病。隨著近期檢測技術的發展，新的肌炎特異性抗體體現出對于 IIM 患者的治療反應和預后具有良好的預測價值，對疾病的發生發展可能具有關鍵作用。隨著對這些新生物標志物的更深入了解，我們可以相信它們有很大的潛力被廣泛用于臨床，對疾病的分型和治療策略有所幫助，并為患者提供更好的管理。ILD 對 IIM 的病死率有重大影響，免疫抑制和抗纖維化治療可能會改變肺部疾病的進程，所以應該在疾病早期使用高分辨率 CT 和肺功能檢查以及肌炎特異性抗體來尋找這些患者，并盡可能查找肺部病變原因。對于獨立的特發性 ILD 患者，應對其擴大自身抗體的檢測。這些新的抗體在未來臨床實踐中將有助于作出更早、更準確的診斷，降低 IIM 的發病率和死亡率[28]。
間質性肺疾病（interstitial lung diseases，ILD）作為結締組織疾病的臨床表現之一，不僅具有較高的發病率，而且其急緩程度常關系到患者的生存質量及預后。合并 ILD 的炎性肌病患者常表現為彌漫性 ILD，病理變化以慢性炎癥和纖維化為主，高分辨率 CT 下可見磨玻璃樣改變，肺功能檢查常可見限制性通氣障礙，實驗室檢查可以發現肌炎特異性抗體的存在，其中部分肌炎特異性抗體可提示合并 ILD 的肌炎患者預后及病程變化。臨床實踐中應更加關注那些肺部表現不明顯的肌炎患者，以便盡早識別肌炎相關性 ILD，給予適當治療，延緩疾病進展。肌炎特異性抗體、高分辨率 CT 和肺功能檢查有助于 ILD 合并炎性肌病患者的檢出，有利于對疾病進行個性化評估及對患者制定個體化治療方案。本文旨在對近年來肌炎特異性抗體相關 ILD 的研究進展作一綜述。
1 特發性炎性肌病（idiopathic inflammatory myopathies，IIM）
IIM 是以橫紋肌非化膿性炎癥為特征的一種結締組織疾病。其臨床表現復雜多樣，主要在于雙側對稱的漸進的近端肌肉無力，以肩胛肌及骨盆帶肌受累較為常見。除皮膚肌肉外，各系統均可受累，其中肺部受累常見，可作為炎性肌病患者的首發癥狀，且肺部受累為影響預后的重要因素。目前臨床上存在有 2 種分類方法，一種分為皮肌炎和多發性肌炎兩大類，另一種分為多發性肌炎、皮肌炎、包涵體肌炎、非特異性肌炎和免疫介導的壞死性肌炎。肌炎特異性抗體特異性地存在于炎性肌病患者的血清中，包括多種抗體亞型，雖然各亞型之間一般相互排斥、獨立存在，但也有報道檢測出肌炎特異性抗體可以共存于同一患者血清。Marie 等[1]在一項對 348 例多發性肌炎/皮肌炎患者的回顧性研究中發現，IIM 合并 ILD 的患者有近 1/3。他們觀察到肌炎合并 ILD 的患者病死率高，且反復發作的急性 ILD 可能會比一般的肺間質病變患者更早需要額外的氧支持，所以他們建議合并有 ILD 的 IIM 患者在檢測出具有不良預后的肌炎特異性抗體存在時，應該盡早開始免疫抑制治療[1]。IIM 患者在疾病過程中出現呼吸困難或胸悶癥狀，可能為肺部受累的表現，包括呼吸肌無力、吸入性肺炎、間質性肺病、感染和藥物性肺炎。
2 ILD
ILD，也稱為彌漫性實質性肺疾病，是一組以累及肺間質和肺泡腔為主，致使肺泡毛細血管功能單位喪失的彌漫性肺疾病的總稱。臨床主要表現為進行性加重的呼吸困難、通氣功能障礙伴彌散功能降低、低氧血癥和影像學上的雙肺彌漫性病變[2]。肺間質由于富含結締組織及毛細血管而成為結締組織病侵犯的主要器官之一，常見于類風濕、干燥綜合征、炎性肌病及系統性硬化癥等自身免疫性疾病的患者。目前，ILD 的發病機制尚不清楚，傳統上認為該病主要是因為炎癥所致的肺實質損傷和纖維化，大量免疫效應細胞在肺間質聚集，誘發肺泡壁血管、氣道損傷和修復重塑，進而導致肺實質的不可逆改變，出現氣體交換功能障礙。現有研究已經表明，肌炎特異性抗體和 ILD 之間有密切聯系，肌炎特異性抗體可提供肌炎合并 ILD 的患者疾病發展及預后等信息[3]。臨床醫師在面對炎性肌病患者合并 ILD 時，需考慮肌炎特異性抗體的存在并考慮相關篩查。
3 肌炎相關的 ILD
3.1 臨床表現
在 IIM 患者中可常見 ILD。ILD 可以發生在肌炎之前、之后或同時發生。炎性肌病合并 ILD 的患者相比單純的肌炎患者更容易發生肺部感染，并且伴有活動耐量下降。治療過程中需要定期檢測胸部高分辨 CT 和肺功能，治療上也需要額外的呼吸系統藥物。ILD 帶給患者較差的生活質量的同時，也是 IIM 患者死亡的重要原因。IIM 相關的肺間質病變臨床表現一般為限制性通氣功能障礙（用力肺活量或總肺容量小于 80% 預期值）和一氧化碳彌散能力的下降，當用力肺活量小于 60% 時，患者臨床預后較差[1]。有學者指出皮肌炎合并 ILD 患者的預后較多發性肌炎合并 ILD 患者的預后差，分析其原因可能是因為后者較前者對糖皮質激素治療反應良好；同時也指出可能是在組織學方面，彌漫性肺泡損害在皮肌炎合并 ILD 中比在多發性肌炎合并 ILD 中更常見，所以前者預后較差[4]。
3.2 輔助檢查
ILD 病變主要位于雙下肺，高分辨率 CT 下的 ILD 表現可有小葉間隔增厚、小葉內間質增生、磨玻璃樣影、支氣管血管束周圍間質出現增厚、牽引性支氣管擴張以及蜂窩狀影。IIM 相關的肺間質病變的穿刺活檢報告顯示，患者大多數為非特異性間質性肺炎，也可見隱源性機化性肺炎、彌漫性肺泡損害、淋巴細胞性間質性肺炎，可導致估計超過 40% 的炎性肌病患者死亡。現有的多項研究已經證實了肺功能測定和高分辨率 CT 掃描肺部是診斷 ILD 的有效輔助檢查，同時也有學者指出降低的用力肺活量和彌散功能值是肌炎相關肺間質病變患者預后不良的重要提示[5]。
3.3 肌炎特異性抗體
目前已可臨床檢測的肌炎特異性抗體主要有抗合成酶抗體（anti-synthetase antibody，ASAb）、抗信號識別顆粒（signal recognition particle，SRP）抗體、抗黑素瘤分化相關基因 5（melanoma differentiation associated gene 5，MDA-5）抗體、抗轉錄中介因子 1-γ（transcriptional intermediary factor 1-γ，TIF1-γ）抗體、抗 Mi-2 抗體等。雖然肌炎特異性抗體被認為是相互排斥的，但也有少量案例報道說明部分肌炎特異性抗體是可以于同一患者血清中被檢測出的[6]。不同的肌炎特異性抗體臨床表現差異較大，有的肌炎抗體比如抗 Mi-2 抗體，被認為是對激素治療反應較好、預后較好的類型。也有部分肌炎抗體提示臨床預后不佳、合并腫瘤發生率增高、治療反應差、病死率高的特點，比如抗 MDA-5 抗體。與肺部受累相關的肌炎抗體主要有 ASAb、抗 MDA-5 抗體和抗 SRP 抗體。
3.3.1 ASAb
抗合成酶綜合征是指肌炎患者有抗 Jo-1 或其他 ASAb 陽性，具有一系列特征性臨床表現，比如肺間質病變、關節炎、雷諾現象、技工手、面部毛細血管擴張和干燥癥等。抗合成酶綜合征患者有較高的 ILD 發病率，遠高于 ASAb 陰性者。肺部表現作為抗合成酶綜合征整個疾病發展過程中一個重要特征，可作為首發癥狀出現。
ASAb 是針對氨酰基轉移 RNA（tRNA）合成酶產生的免疫球蛋白 G 抗體，和抗合成酶綜合征密切相關，抗氨酰轉移 RNA 合成酶抗體的種類可以用于推測患者對于治療的反應及預后。目前發現的有針對組氨酸（Jo-1）、蘇氨酸（PL-7）、丙氨酸（PL-12）、甘氨酸（EJ）、天冬氨酸（KS）等氨酰基合成酶的 ASAb 抗體 10 余種，其中抗 Jo-1 抗體最常見也最具臨床意義（見于 20%～30% 的多發性肌炎/皮肌炎患者）[7]。目前，有研究提出抗 Jo-1、抗 PL-7 和 PL-12 抗體都是 ILD 的標志性抗體，且肺間質病變的患者較抗 Jo-1 抗體陽性的患者肺部損害更明顯，病死率較高，預后不佳，推測原因可能為其余抗體檢出率不高、臨床表現較少容易延誤診斷[8]。抗 Jo-1 陽性的患者更常發生嚴重的肌炎和關節表現，也更可能出現腫瘤，特別是消化道和婦科相關的腫瘤。一直以來，抗 Jo-1 肌炎患者被認為屬于皮肌炎的一個亞型，但 Mescam-Mancini 等[9]研究發現，含有抗 Jo-1 抗體的患者肌肉活檢病理表現是以束周壞死為主，而皮肌炎的特異性病理表現主要為束周萎縮，從而他們認為應該將抗 Jo-1 血清陽性的患者從皮肌炎或多發性肌炎中作為一個獨立亞型而區分開來。Marie 等[10]的另一項研究提出，抗 PL-7 和抗 PL-12 抗體陽性的患者肺間質病變的表現出現更早、更重，并且有突出的消化道癥狀比如吞咽困難和腸梗阻，但是肌炎癥狀和關節炎表現相對較輕。雖然抗 PL-12 抗體陽性和 ASAb 陽性臨床表現有相似之處，但 Kalluri 等[11]認為抗 PL-12 抗體與特發性 ILD 的相關性比其他抗體更大，并且較少出現嚴重的關節炎和肌炎癥狀。他們甚至推測，抗 PL-12 抗體不一定是肌炎特異性抗體。在特發性 ILD 中，也有部分關于特發性 ILD 患者血清中查見 ASAb 陽性的案例，但因臨床上尚未大范圍普及對特發性 ILD 患者進行肌炎特異性抗體的篩查，故特發性 ILD 患者血清中肌炎特異性抗體是否參與了 ILD 整個疾病過程尚待進一步研究。
3.3.2 抗 MDA-5 抗體
近年來的研究發現部分合并 ILD 的臨床無肌病性皮肌炎患者血清中存在抗 MDA-5 抗體。病毒感染皮膚或肺上皮細胞，可觸發抗 MDA-5 抗體產生，導致自身抗體依賴的細胞毒作用對組織造成損傷[12]。抗 MDA-5 抗體陽性的臨床無肌病性皮肌炎患者以快速進展的 ILD 為主要臨床表現，同時合并有惡性腫瘤發生率增高的風險，但是因為肌炎和皮膚癥狀較少而容易被延誤診斷。這類患者可與抗合成酶綜合征患者有相似的臨床表現，比如雷諾現象、機械手和 ILD，但臨床和組織病理學證據表明抗 MDA-5 抗體血清學陽性的患者常伴有更嚴重的皮膚血管病變，且具有抗 MDA-5 抗體陽性的患者比抗合成酶綜合征的患者 ILD 進展快，對免疫抑制治療效果普遍不佳。大多數報道描述抗 MDA-5 抗體對皮肌炎具有特異性，且當皮肌炎患者合并快速進展的 ILD 常提示預后不良。香港一項對 20 例 IIM 患者的研究表明，抗 MDA-5 抗體陽性的患者只見于皮肌炎，男性更多見，治療過程中觀察到快速進展的肺功能惡化，并且有更多的指尖潰瘍，同時也指出抗體滴度和臨床表現的關系需要進一步確認[13]。Palterer 等[14]研究指出，抗 MDA-5 抗體陽性的患者皮膚改變較一般的皮肌炎患者嚴重，通常為壞死性潰瘍，還可能具有反復的不能愈合的口腔潰瘍。不同的是，他們認為抗 MDA-5 自身抗體滴度似乎與疾病活性和對治療的反應相關。
3.3.3 抗 SRP 抗體
抗 SRP 抗體是免疫介導的壞死性肌炎的標志性抗體。抗 SRP 抗體陽性的肌炎患者以臨床表現為四肢近端肌無力、實驗室檢查查見肌酸磷酸激酶的顯著升高為主要特征。其病理特點類似于成人發病的肌營養不良，表現為肌纖維的壞死再生，而極少炎性細胞浸潤，所以兩者常需測定抗 SRP 抗體加以鑒別。Hengstman 等[15]的研究回顧了 23 例抗 SRP 抗體陽性的患者，發現接近一半的患者有胸部 X 線的表現異常，并且有 1/4 的患者經高分辨率 CT 檢查后診斷為 ILD。但從發病率上來看，抗 SRP 抗體陽性合并 ILD 的患者和多發性肌炎/皮肌炎合并 ILD 的患者發病率沒有明顯區別。同時也有研究報道顯示抗 SRP 抗體陽性合并有 ILD 的患者病理活檢可見機化性肺炎，所以這可能是抗 SRP 抗體陽性患者預后不佳的原因之一[16]。但 Suzuki 等[17]提出，抗 SRP 抗體陽性的 IIM 患者合并 ILD 時，肺部癥狀比抗 Jo-1 陽性的 IIM 合并 ILD 患者輕。雖然抗 SRP 抗體陽性的患者可見肺部纖維化，但其肌無力的癥狀更加突出，該研究者認為肺部癥狀主要是由于呼吸肌受累導致肌無力引起。
3.3.4 其他
抗 Mi-2 抗體、抗 TIF1-γ 抗體等其余肌炎特異性抗體陽性的患者發生 ILD 的概率較低。抗 Mi-2 抗體，目前被認為是一種與皮肌炎高度相關的肌炎特異性抗體，在血清檢測中陽性率較低。既往文獻報道抗 Mi-2 抗體陽性的 IIM 患者 ILD 發生率較低，但是也有學者認為抗 Mi-2α－抗 Mi-2β+陽性的患者合并 ILD 發生率較高[18-19]。抗 TIF1-γ 抗體陽性的 IIM 患者容易發生銀屑樣損害及過度角化，抗核基質蛋白 2（nuclear matrix protein 2，NXP-2）抗體是近來研究較多并被普遍認為是一種與皮下鈣質沉積相關的抗體，以上兩種抗體被認為是皮肌炎合并腫瘤敏感和特異的血清學指標[20]。中日友好醫院對 709 例炎性肌病患者進行了抗 NXP-2 抗體檢測，其中 56 例抗 NXP-2 抗體陽性患者中有 33 例出現皮下鈣質沉積，同時也發現此類抗體陽性的患者較少合并 ILD[21]。抗 3-羥基 3-甲基戊二酰輔酶 A 還原酶（3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase，HMGCR）抗體是近年來發現的和壞死性肌病相關的肌炎特異性抗體，此種特異性抗體的檢出率低，臨床表現和肌營養不良類似，一般通過檢測特異性抗體來區分這兩種疾病[22]。抗小泛素樣修飾酶（small ubiquitin-like modifier activating enzyme，SAE）抗體被普遍認為和嚴重的吞咽困難相關，有研究整理了 427 例 IIM 患者后發現，抗 NXP-2 抗體及抗 SAE 抗體陽性是皮肌炎患者發生吞咽障礙的獨立危險因素[19]。抗 HMGCR 抗體和抗 SAE 抗體這兩種抗體和 ILD 的關系目前尚少有報道。
4 治療
2002 年美國胸科協會和歐洲呼吸學會將 ILD 分為 4 類：① 已知原因的 ILD；② 特發性 ILD；③ 肉芽腫性 ILD；④ 其他罕見 ILD。大多數 ILD 病理表現主要包括彌漫性肺泡炎、肺實質炎癥和肺間質纖維化。臨床表型可分為 2 類：炎癥表型和纖維化表型，因此抗炎和抗纖維化為 ILD 的主要治療方式。對于炎癥表型常常使用激素治療，對于纖維化型可采用抗纖維化治療，嚴重者可考慮肺移植治療。臨床治療 IIM 以改善肌力、抑制炎癥為主要目的。糖皮質激素作為 IIM 的一線治療用藥，甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、霉酚酸酯和鈣調磷酸酶抑制劑等免疫抑制藥物也可用于治療 IIM 患者皮膚及肌肉病變，靜脈注射免疫球蛋白可用于進展迅速、對免疫抑制反應較差的患者[23]。糖皮質激素是治療 ILD 的傳統藥物，但目前不推薦單藥使用，常與免疫抑制劑如硫唑嘌呤、環磷酰胺聯合使用。值得一提的是，雖然甲氨蝶呤在臨床中可用于 IIM 的治療，但是在合并肺間質病變的 IIM 患者中，需考慮甲氨蝶呤引起的藥物性肺炎的不良反應，因此不推薦合并肺間質病變的 IIM 患者使用甲氨蝶呤。有研究通過對比 78 例 IIM 患者治療前后肺功能指標、肺活量占預計值百分比、一氧化碳彌散量及血清轉化生長因子 β、血管內皮生長因子水平，指出使用大劑量乙酰半胱氨酸聯合糖皮質激素治療肺間質纖維化，可有效改善患者肺功能，降低血清轉化生長因子-β、血管內皮生長因子水平[24]。秋水仙堿具有抑制中性粒細胞趨化、纖連蛋白和膠原合成的作用，是傳統的抗纖維化治療藥物。近年來吡啡尼酮和孟魯司特在抗肺間質纖維化中表現出巨大潛力，目前已用于臨床治療。2014 年美國胸科協會會議提出了抗纖維治療的新藥物尼達尼布。一項1 066 例特發性肺間質纖維化患者參加的研究顯示：尼達尼布組患者的肺功能下降率明顯延緩，急性加重發生率有所減少，生活質量評分改善[25]。較少有報道生物制劑相關的研究，但是也有推薦利妥昔單抗可以用于急性重型合并肺間質病變的 IIM 患者。有研究提出，對一種及以上免疫抑制藥不耐受或者反應差的患者使用利妥昔單抗可改善肌力，改善實驗室指標[8, 26]。近來器官移植成為研究熱點，少量案例報告說明了肺移植在快速進展或合并嚴重肺動脈高壓的 IIM 患者的可行性[27]。
5 結語
IIM 是一組罕見的難治性自身免疫性疾病。隨著近期檢測技術的發展，新的肌炎特異性抗體體現出對于 IIM 患者的治療反應和預后具有良好的預測價值，對疾病的發生發展可能具有關鍵作用。隨著對這些新生物標志物的更深入了解，我們可以相信它們有很大的潛力被廣泛用于臨床，對疾病的分型和治療策略有所幫助，并為患者提供更好的管理。ILD 對 IIM 的病死率有重大影響，免疫抑制和抗纖維化治療可能會改變肺部疾病的進程，所以應該在疾病早期使用高分辨率 CT 和肺功能檢查以及肌炎特異性抗體來尋找這些患者，并盡可能查找肺部病變原因。對于獨立的特發性 ILD 患者，應對其擴大自身抗體的檢測。這些新的抗體在未來臨床實踐中將有助于作出更早、更準確的診斷，降低 IIM 的發病率和死亡率[28]。