腫瘤免疫治療是繼手術、放化療、靶向治療后新興的第四大腫瘤治療手段，已在實體瘤治療中使患者獲益。醫學界對如何利用免疫系統對抗腫瘤這一問題已歷經 150 余年的探索。自 2011 年首個免疫檢查點抑制劑 ipilimumab 問世以來，以免疫檢查點抑制劑為代表的腫瘤免疫治療開始迅猛發展。多種程序性死亡蛋白-1 及其配體抑制劑相繼斬獲晚期非小細胞肺癌的二線甚至一線治療適應證。但現階段免疫檢查點抑制劑治療獲益有限，未來還需繼續探索免疫治療潛在的生物標志物、免疫耐藥機制，優化免疫治療方案。
引用本文： 張力. 非小細胞肺癌免疫治療——風景靚麗，更需追求完美. 華西醫學, 2018, 33(4): 375-378. doi: 10.7507/1002-0179.201803213 復制
根據是否可主動促進機體抗腫瘤免疫應答，腫瘤免疫治療可分為主動免疫和被動免疫。腫瘤疫苗和免疫檢查點抑制劑屬于主動免疫，細胞因子、過繼免疫細胞治療屬于被動免疫。其中免疫檢查點抑制劑尤其是程序性死亡蛋白-1（programmed death protein-1，PD-1）/程序性死亡蛋白配體-1（programmed cell death ligand-1，PD-L1）單克隆抗體使晚期非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）的治療發生了巨大變化。美國國立綜合癌癥網絡 2018 年第 1 版指南中體現了 NSCLC 二線和部分一線治療及無選擇的化放同步治療后的維持治療，每一步都有靚麗的結果。但一路走來有太多的不解、不滿足和更多的期盼。
1 PD-1/PD-L1 分子的發現——柳未暗花又明
在分子靶向治療方興未艾之時，免疫檢查點抑制劑的單克隆抗體又波瀾壯闊地來到我們的面前。鮮為人知的是早在 1992 年，Ishida 等[1]發現 PD-1 基因編碼的一種 T 細胞表面蛋白與 T 細胞死亡有關。即基礎研究在 PD-1 基因敲除小鼠模型可觀察到狼瘡樣綜合征[2]和心肌炎[3]的現象，提示 PD-1 是一種 T 細胞表面的免疫調節分子。隨后免疫抑制蛋白 B7 家族成員 B7-H1（PD-L1）[4]和 B7-DC（PD-L2）[5]被證實為 PD-1 的配體，PD-1/PD-L1 通路與抑制 T 細胞活性密切相關。至 2002 年，Dong 等[6]又首先在小鼠腫瘤中發現 PD-L1 在腫瘤細胞表面過表達與免疫抵抗有關，并且多種實體瘤中 PD-1 基因表達上調，PD-1 通路才開始應用于腫瘤免疫，為 PD-1/PD-L1 抑制劑進入臨床試驗奠定了理論基礎。
基于 2015 年—2017 年多項關鍵Ⅲ期臨床試驗的結果，2 種 PD-1 抑制劑 nivolumab[7-8]、pembrolizumab[9]及 2 種 PD-L1 抑制劑 atezolizumb[10]和 durvalumab[11]已獲美國食品藥品監督管理局批準用于晚期無驅動突變 NSCLC 的二線治療。關于 nivolumab 的 2 項獨立Ⅲ期臨床試驗（Checkmate-017、Checkmate-057）公布其 2 年總生存率分別為 23%、29%，而對應的化學治療（化療）組則為 8%、16%[7-8]，證實了免疫治療的長期生存獲益，歷史性地撼動了多烯紫杉醇的二線治療權威地位，并且有理由相信隨著藥物可及性的增加有望取而代之。免疫檢查點抑制劑并未止步二線，pembrolizumab 以 PD-L1 為獲益標志物分組，結果顯示 PD-L1 表達≥50% 的無突變 NSCLC 一線使用免疫檢查點抑制劑結果優于化療[12]，正式進軍一線治療領域。除此之外，國際多中心Ⅲ期臨床試驗 PACIFIC 研究[11]顯示，對不可手術切除的局部晚期 NSCLC 患者根治性放、化療后的維持治療中，PD-L1 抑制劑 durvalumab 的治療表現優異，與安慰劑相比，durvalumab 延長 3 倍無進展生存期，同時未增加明顯的副作用，不良反應發生率分別為 29.9% 和 26.1%。尤其令人刮目相看的是在新輔助治療方面，目前針對 NSCLC 僅有小樣本研究的報道，取得了高于臨床客觀療效的病理學緩解率。多項臨床試驗正在招募患者入組（NCT02572843、NCT02259621、NCT02818920 等），PD-1 抑制劑早期應用是否可以帶來更好的生存獲益，有待證實。
2 免疫單藥治療的有效率有限——定當追求更加卓越
免疫聯合治療志在提高有效率。Pembroli- zumab 聯合化療（培美曲塞+卡鉑）一線治療晚期 NSCLC 將客觀緩解率提高至 55%，同時未明顯增加不良反應發生率[13]。Nivolumab 聯合不同含鉑雙藥化療方案客觀緩解率為 33%～47%[14]。而 nivolumab 聯合 NKTR-214 治療多種實體瘤可以看到腫瘤體積的顯著縮小。還有雙免疫聯合、免疫聯合放射治療、免疫聯合靶向治療等，這些免疫聯合策略最終回歸到免疫循環周期[15]的理論基礎，或增強腫瘤的抗原性，或維持免疫細胞的激活狀態。以 PD-1/PD-L1 為基礎的免疫聯合治療是未來的熱點之一，優化聯合治療策略包括探索聯合治療的有效和安全劑量、序貫方案等諸多問題，有賴于對放化療或靶向等其他藥物作用于機體免疫系統機制的深入研究。
肺癌已經是全球范圍內的慢性病，關于 PD-1/PD-L1 抑制劑應該使用多久，目前尚未界定最佳持續治療時間。對于 PD-1/PD-L1 抑制劑治療始終未進展的人群，經典的臨床研究多以 2 年為界停藥，用藥時間長是良好的預后因素。更有臨床研究觀察到部分人群首次評估進展后繼續 PD-1 抑制劑治療出現繼續獲益的現象[16]，本人在臨床中也見過類似病例，問題是如何篩選出進展后獲益的人群難度很大，但我們不會知難而退。
3 PD-1/PD-L1 抑制劑生物標志物的探索眾多——依然疑團重重
盡管 PD-1/PD-L1 抑制劑確實為 NSCLC 患者帶來了長期生存獲益，但未經篩選的人群中 20% 左右的有效率不能令人滿意，獲益人群的標志物尚不明確。免疫治療作為一種年輕的抗腫瘤手段，還遠未成熟。PD-L1 作為藥物直接作用靶點，曾被寄予厚望，然而從既往的臨床研究結果并不能得到穩定的結論，Checkmate-057、Keynote-010、POPLAR 等研究的亞組分析顯示 PD-L1 高表達患者免疫治療獲益更為顯著，而 Checkmate-017 的亞組分析結果顯示肺鱗狀細胞癌患者 PD-L1 表達水平不能作為療效預測的指標，PD-L1 表達陰性患者同樣有效。Nivolumab 一線治療晚期 NSCLC 的Ⅲ期臨床試驗 Checkmate-026 以 PD-L1 表達≥5% 作為療效預測指標，結果慘敗，再次說明 PD-L1 不是理想的生物標志物。探索新的生物標志物是目前研究的熱點，腫瘤突變負荷（tumor mutation burden，TMB）與腫瘤新生抗原相關，理論上可以促進免疫系統激活，成為潛在的生物標志物。Checkmate-026、POPLAR/OAK 等研究的回顧性分析均證實了免疫治療療效和 TMB 的相關性，但還需前瞻性臨床試驗證實。作為高腫瘤突變負荷（high tumor mutation burden，TMB-H）的一種類型，高微衛星不穩定/MMR 基因缺陷型實體瘤于 2017 年 5 月獲批可進行 pembrolizumab 二線治療，成為首個跨瘤種的免疫生物標志物；POLE 基因突變是 TMB-H 的另一種類型，可能與 PD-1 療效相關，還有待驗證。腫瘤微環境可能成為生物標志物的下一個突破口。腫瘤免疫周期包括腫瘤抗原的釋放、抗原提呈、淋巴細胞激活、效應 T 細胞的募集、浸潤、識別腫瘤組織抗原、殺傷等一系列過程。腫瘤微環境中免疫細胞的組成勢必影響腫瘤免疫的成敗。腫瘤組織浸潤的 CD8+ T 淋巴細胞數量、T 細胞表面受體庫的高克隆性、干擾素-γ 激活趨化因子 9/10/11 等均可能與免疫治療有效性相關；其他逃逸機制的存在如淋巴細胞活化基因-3（lymphocyte activation gene-3，LAG-3）、T 細胞免疫球蛋白黏蛋白-3（T cell immunoglobulin and mucin-do-maincontaining molecule-3，Tim-3）表達上調，以及 PTEN 基因缺失則可能導致免疫耐藥或無效，提示需通過其他手段提高治療有效率。腸道菌群的構成可能影響免疫檢查點抑制劑的有效性，近來也有報告。如動物實驗顯示腸道雙歧桿菌有助于提高 PD-L1 抑制劑的有效率[17]；臨床研究發現 PD-1 免疫治療有效人群的腸道菌群以富含梭菌目菌群為特點，而無效人群則富含擬桿菌[18]；回顧性分析發現免疫治療前有抗菌藥物使用史與不良生存預后相關，可能與腸道菌群的減少有關[19]。上述研究結果均指向腸道微生態系統與機體免疫系統的相關性，而腸道菌群可調節性較強，這些研究結果可能對臨床免疫治療產生巨大影響。但鑒于免疫反應的復雜性，未來可能需構建多種生物標志物聯合評分模型綜合評估免疫療效，盡可能實現個體化治療。
在標志物不能準確篩查出免疫治療的富集人群的當下，也有研究發現組織類型、分子亞型、主要的癌癥驅動基因、非同義突變負荷、復合腫瘤、腫瘤異質性、腫瘤進展和上皮間質轉化預測免疫治療療效的觀點正在討論之中[20]。
4 PD-1/PD-L1 抑制劑相關不良反應——不能掉以輕心
與分子靶向治療初期一樣，免疫治療在為臨床抗腫瘤治療帶來驚喜的同時，也不可避免地會產生藥物副作用，應該也會隨著用藥經驗的效果會越好。臨床醫師需要時刻關注并及時解決的問題，PD-1/PD-L1 抑制劑引起免疫相關不良反應（immune-related adverse events，irAEs）的具體病理生理機制尚不清楚，但無疑和藥物所致的免疫平衡狀態失衡有關。PD-1/PD-L1 抑制劑治療的安全性相對尚可，3 級以上不良反應發生率在 Checkmate-017、Checkmate-057、Keynote-010、POPLAR 等Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗中分別為 7%、10%、13%、11%，優于傳統化療，但仍有報道接近 10% 的患者可發生免疫毒性反應，少數甚至嚴重到危及生命。臨床試驗篩選的入組人群大多一般情況良好，可能低估真實世界中 irAEs 的發生率。irAEs 幾乎可以累及全身各器官，從首次用藥開始到停藥后的任何時間均可能發生，不同患者出現 irAEs 的嚴重程度可能取決于遺傳易感性以及機體內環境的不同[21]。因此對 irAEs 的預防、早期識別和隨訪監測應貫穿整個免疫治療過程，尤其應關注自身免疫性疾病病史、高齡、肝腎功能障礙等潛在高危人群。
免疫治療過程中，出現 irAEs 需根據嚴重程度決定門診或住院治療，常用藥物為激素和免疫抑制劑。大部分不良反應經藥物治療后可逆轉，但也有嚴重不良反應致死的病例報道[22-23]。對于因 irAEs 停藥或使用免疫抑制劑治療 irAEs 是否影響免疫治療的有效率，現均無明確證據，一旦發生嚴重不良反應，臨床醫師應以安全為首要原則，及時停藥治療，在充分權衡利弊的情況下重啟后續的免疫治療，目前有研究發現發生自身免疫副反應的病例普遍療效較好。隨著對免疫檢查點抑制劑的了解越來越多，激素和免疫抑制劑的適當使用可以解決大部分副反應，糖皮質激素 0.5～2.0 mg/（kg·d）靜脈使用或口服，應用 3～5 d 無效，可以考慮加用免疫抑制劑。
5 PD-1/PD-L1 抑制劑的療效有的耐藥有的超進展——可謂曇花一現荷盡菊殘
免疫耐藥機制復雜，同樣涉及腫瘤免疫周期的各個階段，Sharma 等[24]對不同耐藥機制進行了詳細的總結，在此不作贅述，這些機制為未來克服免疫耐藥、設計治療方案提供了重要線索，但是否能最終有效服務于臨床還需實踐驗證。此外，Champiat 等[25]首次報道了部分人群 PD-1/PD-L1 抑制劑治療后疾病超進展（hyperprogressive disease，HPD）的現象，該研究將 HPD 定義為免疫治療后腫瘤生長率為治療前的 2 倍以上，發生率 9% 并與年齡相關。另一項研究將 HPD 定義為治療失敗時間<2 個月或較免疫治療前腫瘤負荷增加 50%，首次提出MDM2 基因家族擴增或 EGFR 突變可能是 HPD 背后的機制，還有待大樣本的研究[26]。腫瘤免疫治療連續 2 年問鼎臨床腫瘤年度進展，預計 PD-1/PD-L1 抑制劑未來將繼續領跑腫瘤治療熱點領域。
6 結語
雖然成果矚目，但免疫檢查點抑制劑還存在很多懸而未決的問題，如何篩選獲益人群、優化免疫治療方案、明確最佳治療持續時間、明確個體化耐藥機制是未來實現精準治療必須克服的難題，可謂風景靚麗，更需追求完美。
根據是否可主動促進機體抗腫瘤免疫應答，腫瘤免疫治療可分為主動免疫和被動免疫。腫瘤疫苗和免疫檢查點抑制劑屬于主動免疫，細胞因子、過繼免疫細胞治療屬于被動免疫。其中免疫檢查點抑制劑尤其是程序性死亡蛋白-1（programmed death protein-1，PD-1）/程序性死亡蛋白配體-1（programmed cell death ligand-1，PD-L1）單克隆抗體使晚期非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）的治療發生了巨大變化。美國國立綜合癌癥網絡 2018 年第 1 版指南中體現了 NSCLC 二線和部分一線治療及無選擇的化放同步治療后的維持治療，每一步都有靚麗的結果。但一路走來有太多的不解、不滿足和更多的期盼。
1 PD-1/PD-L1 分子的發現——柳未暗花又明
在分子靶向治療方興未艾之時，免疫檢查點抑制劑的單克隆抗體又波瀾壯闊地來到我們的面前。鮮為人知的是早在 1992 年，Ishida 等[1]發現 PD-1 基因編碼的一種 T 細胞表面蛋白與 T 細胞死亡有關。即基礎研究在 PD-1 基因敲除小鼠模型可觀察到狼瘡樣綜合征[2]和心肌炎[3]的現象，提示 PD-1 是一種 T 細胞表面的免疫調節分子。隨后免疫抑制蛋白 B7 家族成員 B7-H1（PD-L1）[4]和 B7-DC（PD-L2）[5]被證實為 PD-1 的配體，PD-1/PD-L1 通路與抑制 T 細胞活性密切相關。至 2002 年，Dong 等[6]又首先在小鼠腫瘤中發現 PD-L1 在腫瘤細胞表面過表達與免疫抵抗有關，并且多種實體瘤中 PD-1 基因表達上調，PD-1 通路才開始應用于腫瘤免疫，為 PD-1/PD-L1 抑制劑進入臨床試驗奠定了理論基礎。
基于 2015 年—2017 年多項關鍵Ⅲ期臨床試驗的結果，2 種 PD-1 抑制劑 nivolumab[7-8]、pembrolizumab[9]及 2 種 PD-L1 抑制劑 atezolizumb[10]和 durvalumab[11]已獲美國食品藥品監督管理局批準用于晚期無驅動突變 NSCLC 的二線治療。關于 nivolumab 的 2 項獨立Ⅲ期臨床試驗（Checkmate-017、Checkmate-057）公布其 2 年總生存率分別為 23%、29%，而對應的化學治療（化療）組則為 8%、16%[7-8]，證實了免疫治療的長期生存獲益，歷史性地撼動了多烯紫杉醇的二線治療權威地位，并且有理由相信隨著藥物可及性的增加有望取而代之。免疫檢查點抑制劑并未止步二線，pembrolizumab 以 PD-L1 為獲益標志物分組，結果顯示 PD-L1 表達≥50% 的無突變 NSCLC 一線使用免疫檢查點抑制劑結果優于化療[12]，正式進軍一線治療領域。除此之外，國際多中心Ⅲ期臨床試驗 PACIFIC 研究[11]顯示，對不可手術切除的局部晚期 NSCLC 患者根治性放、化療后的維持治療中，PD-L1 抑制劑 durvalumab 的治療表現優異，與安慰劑相比，durvalumab 延長 3 倍無進展生存期，同時未增加明顯的副作用，不良反應發生率分別為 29.9% 和 26.1%。尤其令人刮目相看的是在新輔助治療方面，目前針對 NSCLC 僅有小樣本研究的報道，取得了高于臨床客觀療效的病理學緩解率。多項臨床試驗正在招募患者入組（NCT02572843、NCT02259621、NCT02818920 等），PD-1 抑制劑早期應用是否可以帶來更好的生存獲益，有待證實。
2 免疫單藥治療的有效率有限——定當追求更加卓越
免疫聯合治療志在提高有效率。Pembroli- zumab 聯合化療（培美曲塞+卡鉑）一線治療晚期 NSCLC 將客觀緩解率提高至 55%，同時未明顯增加不良反應發生率[13]。Nivolumab 聯合不同含鉑雙藥化療方案客觀緩解率為 33%～47%[14]。而 nivolumab 聯合 NKTR-214 治療多種實體瘤可以看到腫瘤體積的顯著縮小。還有雙免疫聯合、免疫聯合放射治療、免疫聯合靶向治療等，這些免疫聯合策略最終回歸到免疫循環周期[15]的理論基礎，或增強腫瘤的抗原性，或維持免疫細胞的激活狀態。以 PD-1/PD-L1 為基礎的免疫聯合治療是未來的熱點之一，優化聯合治療策略包括探索聯合治療的有效和安全劑量、序貫方案等諸多問題，有賴于對放化療或靶向等其他藥物作用于機體免疫系統機制的深入研究。
肺癌已經是全球范圍內的慢性病，關于 PD-1/PD-L1 抑制劑應該使用多久，目前尚未界定最佳持續治療時間。對于 PD-1/PD-L1 抑制劑治療始終未進展的人群，經典的臨床研究多以 2 年為界停藥，用藥時間長是良好的預后因素。更有臨床研究觀察到部分人群首次評估進展后繼續 PD-1 抑制劑治療出現繼續獲益的現象[16]，本人在臨床中也見過類似病例，問題是如何篩選出進展后獲益的人群難度很大，但我們不會知難而退。
3 PD-1/PD-L1 抑制劑生物標志物的探索眾多——依然疑團重重
盡管 PD-1/PD-L1 抑制劑確實為 NSCLC 患者帶來了長期生存獲益，但未經篩選的人群中 20% 左右的有效率不能令人滿意，獲益人群的標志物尚不明確。免疫治療作為一種年輕的抗腫瘤手段，還遠未成熟。PD-L1 作為藥物直接作用靶點，曾被寄予厚望，然而從既往的臨床研究結果并不能得到穩定的結論，Checkmate-057、Keynote-010、POPLAR 等研究的亞組分析顯示 PD-L1 高表達患者免疫治療獲益更為顯著，而 Checkmate-017 的亞組分析結果顯示肺鱗狀細胞癌患者 PD-L1 表達水平不能作為療效預測的指標，PD-L1 表達陰性患者同樣有效。Nivolumab 一線治療晚期 NSCLC 的Ⅲ期臨床試驗 Checkmate-026 以 PD-L1 表達≥5% 作為療效預測指標，結果慘敗，再次說明 PD-L1 不是理想的生物標志物。探索新的生物標志物是目前研究的熱點，腫瘤突變負荷（tumor mutation burden，TMB）與腫瘤新生抗原相關，理論上可以促進免疫系統激活，成為潛在的生物標志物。Checkmate-026、POPLAR/OAK 等研究的回顧性分析均證實了免疫治療療效和 TMB 的相關性，但還需前瞻性臨床試驗證實。作為高腫瘤突變負荷（high tumor mutation burden，TMB-H）的一種類型，高微衛星不穩定/MMR 基因缺陷型實體瘤于 2017 年 5 月獲批可進行 pembrolizumab 二線治療，成為首個跨瘤種的免疫生物標志物；POLE 基因突變是 TMB-H 的另一種類型，可能與 PD-1 療效相關，還有待驗證。腫瘤微環境可能成為生物標志物的下一個突破口。腫瘤免疫周期包括腫瘤抗原的釋放、抗原提呈、淋巴細胞激活、效應 T 細胞的募集、浸潤、識別腫瘤組織抗原、殺傷等一系列過程。腫瘤微環境中免疫細胞的組成勢必影響腫瘤免疫的成敗。腫瘤組織浸潤的 CD8+ T 淋巴細胞數量、T 細胞表面受體庫的高克隆性、干擾素-γ 激活趨化因子 9/10/11 等均可能與免疫治療有效性相關；其他逃逸機制的存在如淋巴細胞活化基因-3（lymphocyte activation gene-3，LAG-3）、T 細胞免疫球蛋白黏蛋白-3（T cell immunoglobulin and mucin-do-maincontaining molecule-3，Tim-3）表達上調，以及 PTEN 基因缺失則可能導致免疫耐藥或無效，提示需通過其他手段提高治療有效率。腸道菌群的構成可能影響免疫檢查點抑制劑的有效性，近來也有報告。如動物實驗顯示腸道雙歧桿菌有助于提高 PD-L1 抑制劑的有效率[17]；臨床研究發現 PD-1 免疫治療有效人群的腸道菌群以富含梭菌目菌群為特點，而無效人群則富含擬桿菌[18]；回顧性分析發現免疫治療前有抗菌藥物使用史與不良生存預后相關，可能與腸道菌群的減少有關[19]。上述研究結果均指向腸道微生態系統與機體免疫系統的相關性，而腸道菌群可調節性較強，這些研究結果可能對臨床免疫治療產生巨大影響。但鑒于免疫反應的復雜性，未來可能需構建多種生物標志物聯合評分模型綜合評估免疫療效，盡可能實現個體化治療。
在標志物不能準確篩查出免疫治療的富集人群的當下，也有研究發現組織類型、分子亞型、主要的癌癥驅動基因、非同義突變負荷、復合腫瘤、腫瘤異質性、腫瘤進展和上皮間質轉化預測免疫治療療效的觀點正在討論之中[20]。
4 PD-1/PD-L1 抑制劑相關不良反應——不能掉以輕心
與分子靶向治療初期一樣，免疫治療在為臨床抗腫瘤治療帶來驚喜的同時，也不可避免地會產生藥物副作用，應該也會隨著用藥經驗的效果會越好。臨床醫師需要時刻關注并及時解決的問題，PD-1/PD-L1 抑制劑引起免疫相關不良反應（immune-related adverse events，irAEs）的具體病理生理機制尚不清楚，但無疑和藥物所致的免疫平衡狀態失衡有關。PD-1/PD-L1 抑制劑治療的安全性相對尚可，3 級以上不良反應發生率在 Checkmate-017、Checkmate-057、Keynote-010、POPLAR 等Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗中分別為 7%、10%、13%、11%，優于傳統化療，但仍有報道接近 10% 的患者可發生免疫毒性反應，少數甚至嚴重到危及生命。臨床試驗篩選的入組人群大多一般情況良好，可能低估真實世界中 irAEs 的發生率。irAEs 幾乎可以累及全身各器官，從首次用藥開始到停藥后的任何時間均可能發生，不同患者出現 irAEs 的嚴重程度可能取決于遺傳易感性以及機體內環境的不同[21]。因此對 irAEs 的預防、早期識別和隨訪監測應貫穿整個免疫治療過程，尤其應關注自身免疫性疾病病史、高齡、肝腎功能障礙等潛在高危人群。
免疫治療過程中，出現 irAEs 需根據嚴重程度決定門診或住院治療，常用藥物為激素和免疫抑制劑。大部分不良反應經藥物治療后可逆轉，但也有嚴重不良反應致死的病例報道[22-23]。對于因 irAEs 停藥或使用免疫抑制劑治療 irAEs 是否影響免疫治療的有效率，現均無明確證據，一旦發生嚴重不良反應，臨床醫師應以安全為首要原則，及時停藥治療，在充分權衡利弊的情況下重啟后續的免疫治療，目前有研究發現發生自身免疫副反應的病例普遍療效較好。隨著對免疫檢查點抑制劑的了解越來越多，激素和免疫抑制劑的適當使用可以解決大部分副反應，糖皮質激素 0.5～2.0 mg/（kg·d）靜脈使用或口服，應用 3～5 d 無效，可以考慮加用免疫抑制劑。
5 PD-1/PD-L1 抑制劑的療效有的耐藥有的超進展——可謂曇花一現荷盡菊殘
免疫耐藥機制復雜，同樣涉及腫瘤免疫周期的各個階段，Sharma 等[24]對不同耐藥機制進行了詳細的總結，在此不作贅述，這些機制為未來克服免疫耐藥、設計治療方案提供了重要線索，但是否能最終有效服務于臨床還需實踐驗證。此外，Champiat 等[25]首次報道了部分人群 PD-1/PD-L1 抑制劑治療后疾病超進展（hyperprogressive disease，HPD）的現象，該研究將 HPD 定義為免疫治療后腫瘤生長率為治療前的 2 倍以上，發生率 9% 并與年齡相關。另一項研究將 HPD 定義為治療失敗時間<2 個月或較免疫治療前腫瘤負荷增加 50%，首次提出MDM2 基因家族擴增或 EGFR 突變可能是 HPD 背后的機制，還有待大樣本的研究[26]。腫瘤免疫治療連續 2 年問鼎臨床腫瘤年度進展，預計 PD-1/PD-L1 抑制劑未來將繼續領跑腫瘤治療熱點領域。
6 結語
雖然成果矚目，但免疫檢查點抑制劑還存在很多懸而未決的問題，如何篩選獲益人群、優化免疫治療方案、明確最佳治療持續時間、明確個體化耐藥機制是未來實現精準治療必須克服的難題，可謂風景靚麗，更需追求完美。