胃癌診療是一項系統性的多學科協作醫療任務。新模式、新技術、新方案、新藥物一直在推陳出新，探索胃癌治療的最佳策略，以提高胃癌患者的生存結局。該文就精準分期分型為導向的治療策略、手術質量控制、圍手術期新輔助-輔助治療的合理應用、分子分型與精準治療 4 個方面的研究進展和指南更新進行了解讀，目的是進一步推廣胃癌規范化診療和強化其重要性。從知識更新，到意識轉變，再到質量提高，降低我國胃癌診療質量的異質性，增強指南和共識的依從性，是當前持續深化胃癌規范化診療任務的重要內容之一。
引用本文： 陳心足, 胡建昆. 胃癌規范化診療進展. 華西醫學, 2018, 33(4): 379-384. doi: 10.7507/1002-0179.201803214 復制
胃癌在我國系重點防控的惡性腫瘤之一，造成沉重的醫療衛生負擔[1]。近 10 年來隨著胃癌治療指南的不斷更新，規范化胃癌外科以及綜合診療的理念在我國大型醫療機構已得到較好的推廣和實施[2]。但在認識度和依從性上，尚存在地區間和不同級別醫院間的異質性。例如在精準分期分型為導向的治療策略、手術的質量控制、胃癌分子分型與精準治療、圍手術期新輔助-輔助治療的合理應用、術后隨訪系統管理、最佳支持治療等方面均有更新的研究發現，需要進一步解讀和推廣，以促進我國胃癌治療規范化，提升整體診療質量。因此，本文將結合胃癌領域新近的研究進展及最新版美國國立綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）胃癌治療指南（2018.V1 版）的重要更新內容[3]，并參考我國相關實際情況進行闡述。
1 精準分期分型為導向的治療策略
當前針對胃癌的臨床指南均以臨床-病理 TNM 分期為向導，尤其術前精準的 cTNM 分期對臨床干預的決策有重要影響，并可能與胃癌治療后的遠期預后和生活質量相關。美國癌癥聯合會第 8 版胃癌 TNM 分期系統發布后，于 2018 年開始在臨床啟用，因此 NCCN 胃癌治療指南（2018.V1 版）相應更新為國際統一使用的第 8 版 TNM 分期系統。此版分期系統根據不同臨床狀態分為 3 個序列：臨床 cTNM 分期、病理 pTNM 分期、新輔助治療術后 ypTNM 分期，既往使用的術中 sTNM 提法應屬于 cTNM 分期。N 分期中區域淋巴結轉移 N3 進一步細分為 N3a（7～15 枚）和 N3b（≥16 枚）。pTNM 分期中 T4aN2M0 和 T4bN0M0 歸為Ⅲa 期。中日韓的單中心大樣本病例數據庫驗證分析均認為第 8 版 TNM 分期系統具有更好的分層預測預后的能力[4-6]。針對有主要變化的Ⅲ期亞組，國內另一項單中心胃癌外科病例數據庫分析發現，當在 R0 切除且清掃淋巴結數目≥30 枚的情況下，第 8 版 pTNM 分期系統的預后預測準確性優于第 7 版[7]。
對比分析四川大學華西醫院和韓國延世大學附屬醫院 2006 年–2010 年期間的胃癌外科病例數據庫發現，兩家機構的胃癌外科病例的分期構成有明顯差異，其中Ⅳ期病例分別占 10.6% 和 2.9%[8]。目前 CT 檢查在胃癌術前分期中的應用已較為普及，但正電子發射計算機體層掃描術（positron emission tomography，PET）/CT、超聲內鏡、診斷性腹腔鏡探查+脫落細胞學檢查尚有待推廣。此版 NCCN 指南提出，對臨床懷疑有遠處轉移但又無明確的影像學證據的病例，可行 PET/CT 檢查（但可能不適合 T1 期患者）。如部分醫療單位需考慮成本效益和醫院支付的問題，可推薦在存在可疑影像學轉移征象時，或已知轉移灶但原發灶尚待搜尋時，酌情行 PET/CT。超聲內鏡被認為是胃癌術前 T 分期影像學手段的一線選擇[9]。有別于既往版本可用于無遠處轉移證據的病例的表述，此版 NCCN 指南提出超聲內鏡僅在懷疑早期胃癌或需鑒別早期和局部進展期胃癌時可考慮使用。
術前診斷性腹腔鏡探查分期在國內的推廣和應用同樣不甚理想，在不少地區的醫生或患者的接受度都有待提高，首先應從更新理念開始。NCCN 指南將診斷性腹腔鏡探查納入臨床路徑已多年，尤其建議在新輔助治療前進行診斷性腹腔鏡探查，以進一步排除影像學上隱匿的腹膜轉移灶，界定新輔助治療和轉化治療的定義上的差別。在行診斷性腹腔鏡探查同時應完成腹腔灌洗脫落細胞學檢測（peritoneal lavage cytology，CY），明確 CY 分期，CY1 腹腔脫落細胞學陽性認為是 M1，預后不佳，亦僅能定義為轉化治療[10]。國內將要開展的一項多中心Ⅱ期臨床試驗（CLASS-03a）探索新輔助化學治療（化療）后腹腔鏡遠端胃癌根治術可行性和安全性，即要求所有納入病例在納入研究前均需完成診斷性腹腔鏡探查+脫落細胞學檢測，明確為 M0P0CY0 病例后再實施新輔助化療[11]。
當前認為食管胃結合部癌是一類相對獨立但又交叉模糊的病種，因此強調胸外科和胃腸外科的溝通與合作管理。自 2015 年起，NCCN 系列指南即已將食管胃結合部癌歸于食管癌治療指南中，而非在胃癌治療指南中。其討論部分中提示食管胃結合部癌仍慣用 Siewert 分型，其中 SiewertⅠ、Ⅱ型參照食管癌 TNM 分期系統和治療指南，而 SiewertⅢ型參照胃癌的分期和治療指南；但同時也申明這樣的歸類尚有爭議，應該是 SiewertⅡ型的爭議最為突出。但在日本胃癌治療指南中仍涵蓋食管胃結合部癌（≤4 cm），定義為賁門齒線上下 2 cm 區域內腫瘤[12]。因此，以分型分期為向導的治療策略還是要考慮個體化情況。四川大學華西醫院胃腸外科聯合胸外科的 5 年生存數據分析中，SiewertⅢ型食管胃結合部腺癌經腹切除，較經胸切除有明顯生存獲益（P=0.010），而 SiewertⅡ型食管胃結合部腺癌經胸或經腹切除兩組的生存率差異無統計學意義（P=0.134）[13]。此外，JCOG 9502 隨機對照試驗的 10 年隨訪結果發現 SiewertⅡ、Ⅲ型食管胃結合部腺病例經左胸腹聯合切口入路全胃 D2 切除聯合脾切除與經腹膈肌裂孔入路相同術式比較，長期生存結局按 Siewert 分型分層分析并無差異，但術后并發癥風險較經腹膈肌裂孔入路增高[14-15]。因此，盡管 SiewertⅡ型食管胃結合部腺癌的手術入路尚存一定爭議，但基于 JCOG 9502 研究結果推薦食管下段受累≤3 cm 的 SiewertⅡ、Ⅲ型食管胃結合部腺癌患者應避免經胸入路手術。總體上，目前 NCCN 指南著重單獨強調了食管胃結合部癌的長期治療方案最好建立在準確分期為向導的多學科交叉協作個體化審視及綜合治療模式上。
2 手術質量控制
胃癌的首要治療仍然是手術切除，因此手術質量對胃癌患者預后有著重要影響。淋巴結清掃是胃癌根治術的關鍵技術環節，在 JCOG 9501 和 Dutch 隨機對照試驗的長期隨訪結果發布后[16-17]，東西方關于胃癌標準術式淋巴結清掃范圍達成一致，即根治性胃癌手術應行 D2 淋巴結清掃。因此，NCCN 指南也隨之提出 D2 淋巴結清掃的必要性，以及 D2 根治術至少清掃送檢 15 枚區域淋巴結的質量標準。一項基于美國加尼福尼亞癌癥登記數據的研究發現，在較早時期僅 45.5% 的胃癌病例治療依從了 NCCN 指南及 TNM 分期導向的治療策略，而依從指南可降低 55% 的死亡風險（P<0.001）[18]。該項研究進一步深入分析，以淋巴結清掃數目為質量控制指標，發現不足半數的胃癌外科病例達到足夠清掃數目，而清掃足夠數目淋巴結的胃癌病例更多在建立有癌癥處理規范的醫院；但遠期生存與淋巴結清掃數目更相關，而不是醫院是否建立了癌癥相關處理規范制度[19]。因此，基于該研究發現，建議全美所有醫院進行質量促進。在我國同樣面臨著指南依從性在地區間和不同級別醫院間的異質性較明顯的現狀；雖然規范化胃癌診療在我國推廣已 10 余年并取得不俗的進步，但學界仍應支持重視規范化胃癌診療事業的發展。
腹腔鏡胃癌根治術在 NCCN 指南中并未在臨床路徑里提及，但微創外科在時代背景下必然在胃癌外科治療中具有越來越重的角色。日本胃癌協會（Japanese Gastric Cancer Association，JGCA）胃癌治療指南已將腹腔鏡遠端胃癌根治術治療Ⅰ期胃癌納入指南，推薦可作為常規治療措施；但對于進展期病例或行腹腔鏡全胃切除尚認定為研究性技術，未納入臨床常規治療范疇[12]。但在我國進展期胃癌比例普遍>80%[20]，在局部進展期胃癌開展腹腔鏡胃癌 D2 根治術的實際情況也是較為普遍。基于此實際問題開展的國內多中心隨機對照試驗 CLASS-01 研究的短期結果，支持腹腔鏡遠端胃癌 D2 根治術的可行性和安全性[21]，其 3 年隨訪近期將完成，結果非常令人期待。我國的 CLASS 系列研究也將對腹腔鏡胃癌根治術的多個重要問題提供高質量的理論支撐。但無論是臨床試驗還是臨床實踐，腹腔鏡胃癌根治術的質量控制同樣具有重要價值和必要性，因此四川大學華西醫院牽頭國內多個學術組織、多家大型醫院專家擬定了《中國腹腔鏡胃癌根治手術質量控制專家共識（2017 版）》[22]，該共識中對 D2 淋巴結清掃的各組淋巴結的具體解剖界限進行詳細的界定和描述。該共識的發表，對指導臨床技術和質量評價有重要意義。此外，為提高腹腔鏡胃癌 D2 根治術的技術質量和流暢性，我們提出了順向式模塊化淋巴結清掃在腹腔鏡胃癌手術中應用的理念[23]；該理念和技術要求有助于腹腔鏡胃癌手術中的牽拉及暴露，可減少手術時間，減輕腹腔鏡胃癌手術中的出血，更有助于更徹底地清掃淋巴結。
3 圍手術期新輔助-輔助治療的合理應用
2018 版 NCCN 指南中，對未行術前新輔助化療或放化療的 D2 根治術病例（pT3-4Nx 或 pTxN+），將術后輔助化療的推薦級別上調為Ⅰ類推薦[3]，強調了輔助化療在此類病例中臨床應用的價值。可切除胃癌術后輔助化療能夠帶來明顯的生存獲益［總體生存率：風險比（hazard ratio，HR）=0.82，95% 置信區間（confidence interval，CI）（0.76，0.90）；無病生存率：HR=0.82，95%CI（0.75，0.90）］[24]，在臨床治療流程對進展期胃癌建議術后輔助化療。對于淋巴結清掃范圍不足 D2 的胃癌 R0 切除病例（pT3-4Nx 或 pTxN+），此版 NCCN 指南將基于氟類的輔助放化療推薦級別上調為Ⅰ類推薦[3]。這兩個推薦級別上調，目的是強化對于局部進展期胃癌術后輔助治療的重要性。在日本 JGCA 指南中，對于 pTNMⅡ～Ⅲ期（除 pT1 和 pT3N0 以外）R0 切除術后病例，建議行單藥 S1 輔助化療[12, 25]，而除 S1 以外的輔助化療方案均認為是研究性措施；pTNMⅠ期病例，未推薦輔助化療[12]。在 NCCN 指南中，XELOX 方案（卡培他濱+奧沙利鉑）對行 R0-D2 切除的胃癌病例是首選的輔助化療方案（Ⅰ類推薦級別）。而且該推薦的重要理論基礎為基于東亞人群中Ⅱ～Ⅲb 期 D2 切除病例的國際多中心Ⅲ期試驗 CLASSIC 研究，較單純 D2 手術而言，術后半年 XELOX 方案輔助化療可取得明顯生存獲益［HR=0.58，95%CI（0.47，0.72）］[26]。韓國一項大樣本回顧性研究認為Ⅲb～Ⅲc 期 D2 切除胃癌病例接受 XELOX 方案輔助化療的效果優于 S1 單藥輔助化療[27]。基于上述研究發現，有不少單位在探索基于 S1 的兩藥方案［如 SOX 方案（ S1+奧沙利鉑）］行輔助化療[28-29]，但尚缺乏 XELOX 和 SOX 方案頭對頭比較的研究證據。
近年，新輔助化療在胃癌綜合治療模式下進行了不少探索并也取得不少重要研究發現。與單純手術比較，新輔助化療聯合輔助化療的模式能帶來生存獲益［需治數（number needed to treat，NNT）=14，P=0.03］，而僅行新輔助化療并不能明顯改善生存結果（NNT=74，P=0.37）[30]。在此版 NCCN 指南中，首次將圍手術期化療模式（即新輔助化療聯合輔助化療）推薦為預期可切除病例（≥cT2N0）的首選治療方案（Ⅰ類推薦級別）[3]。另也建議在新輔助化療前，完成診斷性腹腔鏡探查+脫落細胞學檢測以進一步準確分期。盡管如此，在日本 JGCA 指南中，仍界定新輔助化療或新輔助放化療為研究性治療，未納入常規臨床治療流程[12]。日本指南推薦的新輔助化療的適應證為：① 預期可 R0 切除但屬復發相對高風險病例：cTNM Ⅲa～Ⅲc 期（cT4，cN+，P0，H0）；② 認為尚可行 R0/R1 切除但預后不佳病例：廣泛淋巴結轉移、大體積的 Borrmann-Ⅲ、Borrmann-Ⅳ型[31]。東西方對新輔助化療推薦適應證范圍的差異主要來自如東西方 D2 手術比例的差異。NCCN 指南的主要證據支撐為 MAGIC 研究及 FNCLCC/FFCD 研究[32-33]，但這兩項研究胃癌 D2 淋巴結清掃比例較低，并不足以評估術前新輔助化療聯合 D2 手術對患者預后的影響，此外適應人群也主要傾向于食管胃結合部癌病例。歐洲腫瘤內科學會（European Society for Medical Oncology，ESMO）指南推薦新輔助化療的適應證范圍更大（>cT1N0，即 cTNMⅠb～Ⅲc 期）[34]。我院 pTNM Ⅲ期病例可占外科胃癌病例中 49.2%[35]，但我國尚無大型Ⅲ期臨床試驗評估新輔助化療與 D2 根治術聯合應用的有效性。
國內放療在胃癌圍手術期應用尚不普遍，一般在化療基礎上聯合應用。隨著放射治療（放療）技術上的進步，國際上關于圍手術期放化療的臨床研究逐漸增多。NCCN 指南推薦的放化療作為胃癌初治可選方案的適應證為：① 預期可切除（≥cT2NxM0）病例的新輔助治療（僅Ⅱb 類推薦級別）；② 局部區域腫瘤（cM0）但不可切除或不考慮手術治療的病例。此外，在 NCCN 指南中推薦術后放化療的適應證為：① R1/R2 切除；② R0 切除的 pT2N0M0 病例中有高危因素者：低分化癌，脈管受累，神經受累，<50 歲，或<D2 淋巴結清掃；③ R0 切除的 pT3-4NxM0 或 pTxN+M0 病例中<D2 淋巴結清掃者（Ⅰ類推薦級別）。放療在日本 JGCA 指南中相對推薦得較為保守，仍僅為研究性治療措施，未進入常規臨床流程。Ⅲ期隨機對照試驗 INT-0116 研究提示，根治術后≥pT3 或 pN+病例接受輔助放化療，能較單純手術明顯改善總體生存［HR=1.32，95%CI（1.10，1.60）］和無復發生存［HR=1.51，95%CI（1.25，1.83）］[36]，此結果是支持根治術后輔助放化療的重要理論依據。但 ARTIST 研究 7 年隨訪結果尚未發現 D2 術后輔助放化療較單純輔助化療有總體生存獲益，除部分亞組病例；因此，ARTIST-2 研究正在進一步比較 D2 術后 pTxN+M0 病例中輔助放化療和單純輔助化療的有效性差異[37]。CROSS 試驗支持了食管胃結合部癌（cT1N1 或 cT2-3N0-1）接受新輔助放化療較單純手術切除具有更好的 R0 切除率和生存結局[38]。POET 試驗比較了新輔助放化療與單純新輔助化療在食管胃結合部腺癌（SiewertⅠ～Ⅲ，cT3-4NxM0）的生存結局，但研究招募進度緩慢導致在入組 27.9% 計劃病例后關閉招募，3 年總體生存率分別為 47.4% 和 27.7%（P=0.07），3 年無進展生存率分別為 76.5% 和 59.0%（P=0.06）[39]。盡管 POET 研究未完成招募計劃，但新輔助放化療的生存優勢已開始體現。
4 分子分型與精準治療
基于腫瘤分子分型的精準治療（靶向治療）近年正處快速發展狀態，但多限制在轉移性/復發性晚期胃癌病例中使用，新輔助或輔助治療模式中尚不作為常規推薦。此版 NCCN 指南將病理學標志物檢測進行更新，不僅推薦常規檢測人類表皮生長因子受體 2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）狀態[40]，同時推薦在局部進展期、復發、轉移的胃癌病例中，常規檢測腫瘤組織微衛星不穩定（microsatellite instability，MSI）、錯配修復（mismatch repair，MMR）、程序性死亡配體 1（programmed death ligand 1，PD-L1）[3]。Ⅲ期臨床試驗 ToGA 研究，支持推薦基于 HER2 免疫組織化學（++）/熒光原位雜交（+）或免疫組織化學（+++）狀態的晚期胃癌或食管胃結合部癌病例，予以曲妥珠單抗聯合化療為一線治療[41]，首選聯合氟類+順鉑，不推薦聯合蒽環類。新藥 pembrolizumab 用于 PD-1/PD-L1 療法，對于高度 MSI（MSI-H）或 MMR 缺陷（dMMR）晚期胃癌病例可作為二線治療使用[42-43]，對 PD-L1 陽性晚期胃癌病例作為三線治療使用，可單藥使用亦可聯合化療（氟尿嘧啶+順鉑）[44-45]。阿帕替尼是在晚期胃癌中被證實安全有效的廣譜抗血管生成小分子靶向藥物，基于國內的多中心Ⅲ試驗已推薦其為晚期胃癌或食管胃結合部癌的三線治療[46]。
5 結語
胃癌診療是一項系統性的多學科協作模式的醫療任務。新模式、新技術、新方案、新藥物一直在推陳出新，探索胃癌治療的最佳策略，以提高胃癌患者的生存結局。精準分期分型為導向的治療策略、手術質量控制、圍手術期新輔助-輔助治療的合理應用是當前臨床上最實際、最常規的質量促進關鍵點。而重視分子分型與精準醫學的新療法是胃癌診療流程中突破點和時代發展趨勢，有希望對胃癌治療效果帶來革命性提升。從知識更新，到意識轉變，再到質量促進，降低我國胃癌診療質量的異質性，增強指南和共識的依從性，是當前持續深化胃癌規范化診療任務的重要內容之一。
胃癌在我國系重點防控的惡性腫瘤之一，造成沉重的醫療衛生負擔[1]。近 10 年來隨著胃癌治療指南的不斷更新，規范化胃癌外科以及綜合診療的理念在我國大型醫療機構已得到較好的推廣和實施[2]。但在認識度和依從性上，尚存在地區間和不同級別醫院間的異質性。例如在精準分期分型為導向的治療策略、手術的質量控制、胃癌分子分型與精準治療、圍手術期新輔助-輔助治療的合理應用、術后隨訪系統管理、最佳支持治療等方面均有更新的研究發現，需要進一步解讀和推廣，以促進我國胃癌治療規范化，提升整體診療質量。因此，本文將結合胃癌領域新近的研究進展及最新版美國國立綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）胃癌治療指南（2018.V1 版）的重要更新內容[3]，并參考我國相關實際情況進行闡述。
1 精準分期分型為導向的治療策略
當前針對胃癌的臨床指南均以臨床-病理 TNM 分期為向導，尤其術前精準的 cTNM 分期對臨床干預的決策有重要影響，并可能與胃癌治療后的遠期預后和生活質量相關。美國癌癥聯合會第 8 版胃癌 TNM 分期系統發布后，于 2018 年開始在臨床啟用，因此 NCCN 胃癌治療指南（2018.V1 版）相應更新為國際統一使用的第 8 版 TNM 分期系統。此版分期系統根據不同臨床狀態分為 3 個序列：臨床 cTNM 分期、病理 pTNM 分期、新輔助治療術后 ypTNM 分期，既往使用的術中 sTNM 提法應屬于 cTNM 分期。N 分期中區域淋巴結轉移 N3 進一步細分為 N3a（7～15 枚）和 N3b（≥16 枚）。pTNM 分期中 T4aN2M0 和 T4bN0M0 歸為Ⅲa 期。中日韓的單中心大樣本病例數據庫驗證分析均認為第 8 版 TNM 分期系統具有更好的分層預測預后的能力[4-6]。針對有主要變化的Ⅲ期亞組，國內另一項單中心胃癌外科病例數據庫分析發現，當在 R0 切除且清掃淋巴結數目≥30 枚的情況下，第 8 版 pTNM 分期系統的預后預測準確性優于第 7 版[7]。
對比分析四川大學華西醫院和韓國延世大學附屬醫院 2006 年–2010 年期間的胃癌外科病例數據庫發現，兩家機構的胃癌外科病例的分期構成有明顯差異，其中Ⅳ期病例分別占 10.6% 和 2.9%[8]。目前 CT 檢查在胃癌術前分期中的應用已較為普及，但正電子發射計算機體層掃描術（positron emission tomography，PET）/CT、超聲內鏡、診斷性腹腔鏡探查+脫落細胞學檢查尚有待推廣。此版 NCCN 指南提出，對臨床懷疑有遠處轉移但又無明確的影像學證據的病例，可行 PET/CT 檢查（但可能不適合 T1 期患者）。如部分醫療單位需考慮成本效益和醫院支付的問題，可推薦在存在可疑影像學轉移征象時，或已知轉移灶但原發灶尚待搜尋時，酌情行 PET/CT。超聲內鏡被認為是胃癌術前 T 分期影像學手段的一線選擇[9]。有別于既往版本可用于無遠處轉移證據的病例的表述，此版 NCCN 指南提出超聲內鏡僅在懷疑早期胃癌或需鑒別早期和局部進展期胃癌時可考慮使用。
術前診斷性腹腔鏡探查分期在國內的推廣和應用同樣不甚理想，在不少地區的醫生或患者的接受度都有待提高，首先應從更新理念開始。NCCN 指南將診斷性腹腔鏡探查納入臨床路徑已多年，尤其建議在新輔助治療前進行診斷性腹腔鏡探查，以進一步排除影像學上隱匿的腹膜轉移灶，界定新輔助治療和轉化治療的定義上的差別。在行診斷性腹腔鏡探查同時應完成腹腔灌洗脫落細胞學檢測（peritoneal lavage cytology，CY），明確 CY 分期，CY1 腹腔脫落細胞學陽性認為是 M1，預后不佳，亦僅能定義為轉化治療[10]。國內將要開展的一項多中心Ⅱ期臨床試驗（CLASS-03a）探索新輔助化學治療（化療）后腹腔鏡遠端胃癌根治術可行性和安全性，即要求所有納入病例在納入研究前均需完成診斷性腹腔鏡探查+脫落細胞學檢測，明確為 M0P0CY0 病例后再實施新輔助化療[11]。
當前認為食管胃結合部癌是一類相對獨立但又交叉模糊的病種，因此強調胸外科和胃腸外科的溝通與合作管理。自 2015 年起，NCCN 系列指南即已將食管胃結合部癌歸于食管癌治療指南中，而非在胃癌治療指南中。其討論部分中提示食管胃結合部癌仍慣用 Siewert 分型，其中 SiewertⅠ、Ⅱ型參照食管癌 TNM 分期系統和治療指南，而 SiewertⅢ型參照胃癌的分期和治療指南；但同時也申明這樣的歸類尚有爭議，應該是 SiewertⅡ型的爭議最為突出。但在日本胃癌治療指南中仍涵蓋食管胃結合部癌（≤4 cm），定義為賁門齒線上下 2 cm 區域內腫瘤[12]。因此，以分型分期為向導的治療策略還是要考慮個體化情況。四川大學華西醫院胃腸外科聯合胸外科的 5 年生存數據分析中，SiewertⅢ型食管胃結合部腺癌經腹切除，較經胸切除有明顯生存獲益（P=0.010），而 SiewertⅡ型食管胃結合部腺癌經胸或經腹切除兩組的生存率差異無統計學意義（P=0.134）[13]。此外，JCOG 9502 隨機對照試驗的 10 年隨訪結果發現 SiewertⅡ、Ⅲ型食管胃結合部腺病例經左胸腹聯合切口入路全胃 D2 切除聯合脾切除與經腹膈肌裂孔入路相同術式比較，長期生存結局按 Siewert 分型分層分析并無差異，但術后并發癥風險較經腹膈肌裂孔入路增高[14-15]。因此，盡管 SiewertⅡ型食管胃結合部腺癌的手術入路尚存一定爭議，但基于 JCOG 9502 研究結果推薦食管下段受累≤3 cm 的 SiewertⅡ、Ⅲ型食管胃結合部腺癌患者應避免經胸入路手術。總體上，目前 NCCN 指南著重單獨強調了食管胃結合部癌的長期治療方案最好建立在準確分期為向導的多學科交叉協作個體化審視及綜合治療模式上。
2 手術質量控制
胃癌的首要治療仍然是手術切除，因此手術質量對胃癌患者預后有著重要影響。淋巴結清掃是胃癌根治術的關鍵技術環節，在 JCOG 9501 和 Dutch 隨機對照試驗的長期隨訪結果發布后[16-17]，東西方關于胃癌標準術式淋巴結清掃范圍達成一致，即根治性胃癌手術應行 D2 淋巴結清掃。因此，NCCN 指南也隨之提出 D2 淋巴結清掃的必要性，以及 D2 根治術至少清掃送檢 15 枚區域淋巴結的質量標準。一項基于美國加尼福尼亞癌癥登記數據的研究發現，在較早時期僅 45.5% 的胃癌病例治療依從了 NCCN 指南及 TNM 分期導向的治療策略，而依從指南可降低 55% 的死亡風險（P<0.001）[18]。該項研究進一步深入分析，以淋巴結清掃數目為質量控制指標，發現不足半數的胃癌外科病例達到足夠清掃數目，而清掃足夠數目淋巴結的胃癌病例更多在建立有癌癥處理規范的醫院；但遠期生存與淋巴結清掃數目更相關，而不是醫院是否建立了癌癥相關處理規范制度[19]。因此，基于該研究發現，建議全美所有醫院進行質量促進。在我國同樣面臨著指南依從性在地區間和不同級別醫院間的異質性較明顯的現狀；雖然規范化胃癌診療在我國推廣已 10 余年并取得不俗的進步，但學界仍應支持重視規范化胃癌診療事業的發展。
腹腔鏡胃癌根治術在 NCCN 指南中并未在臨床路徑里提及，但微創外科在時代背景下必然在胃癌外科治療中具有越來越重的角色。日本胃癌協會（Japanese Gastric Cancer Association，JGCA）胃癌治療指南已將腹腔鏡遠端胃癌根治術治療Ⅰ期胃癌納入指南，推薦可作為常規治療措施；但對于進展期病例或行腹腔鏡全胃切除尚認定為研究性技術，未納入臨床常規治療范疇[12]。但在我國進展期胃癌比例普遍>80%[20]，在局部進展期胃癌開展腹腔鏡胃癌 D2 根治術的實際情況也是較為普遍。基于此實際問題開展的國內多中心隨機對照試驗 CLASS-01 研究的短期結果，支持腹腔鏡遠端胃癌 D2 根治術的可行性和安全性[21]，其 3 年隨訪近期將完成，結果非常令人期待。我國的 CLASS 系列研究也將對腹腔鏡胃癌根治術的多個重要問題提供高質量的理論支撐。但無論是臨床試驗還是臨床實踐，腹腔鏡胃癌根治術的質量控制同樣具有重要價值和必要性，因此四川大學華西醫院牽頭國內多個學術組織、多家大型醫院專家擬定了《中國腹腔鏡胃癌根治手術質量控制專家共識（2017 版）》[22]，該共識中對 D2 淋巴結清掃的各組淋巴結的具體解剖界限進行詳細的界定和描述。該共識的發表，對指導臨床技術和質量評價有重要意義。此外，為提高腹腔鏡胃癌 D2 根治術的技術質量和流暢性，我們提出了順向式模塊化淋巴結清掃在腹腔鏡胃癌手術中應用的理念[23]；該理念和技術要求有助于腹腔鏡胃癌手術中的牽拉及暴露，可減少手術時間，減輕腹腔鏡胃癌手術中的出血，更有助于更徹底地清掃淋巴結。
3 圍手術期新輔助-輔助治療的合理應用
2018 版 NCCN 指南中，對未行術前新輔助化療或放化療的 D2 根治術病例（pT3-4Nx 或 pTxN+），將術后輔助化療的推薦級別上調為Ⅰ類推薦[3]，強調了輔助化療在此類病例中臨床應用的價值。可切除胃癌術后輔助化療能夠帶來明顯的生存獲益［總體生存率：風險比（hazard ratio，HR）=0.82，95% 置信區間（confidence interval，CI）（0.76，0.90）；無病生存率：HR=0.82，95%CI（0.75，0.90）］[24]，在臨床治療流程對進展期胃癌建議術后輔助化療。對于淋巴結清掃范圍不足 D2 的胃癌 R0 切除病例（pT3-4Nx 或 pTxN+），此版 NCCN 指南將基于氟類的輔助放化療推薦級別上調為Ⅰ類推薦[3]。這兩個推薦級別上調，目的是強化對于局部進展期胃癌術后輔助治療的重要性。在日本 JGCA 指南中，對于 pTNMⅡ～Ⅲ期（除 pT1 和 pT3N0 以外）R0 切除術后病例，建議行單藥 S1 輔助化療[12, 25]，而除 S1 以外的輔助化療方案均認為是研究性措施；pTNMⅠ期病例，未推薦輔助化療[12]。在 NCCN 指南中，XELOX 方案（卡培他濱+奧沙利鉑）對行 R0-D2 切除的胃癌病例是首選的輔助化療方案（Ⅰ類推薦級別）。而且該推薦的重要理論基礎為基于東亞人群中Ⅱ～Ⅲb 期 D2 切除病例的國際多中心Ⅲ期試驗 CLASSIC 研究，較單純 D2 手術而言，術后半年 XELOX 方案輔助化療可取得明顯生存獲益［HR=0.58，95%CI（0.47，0.72）］[26]。韓國一項大樣本回顧性研究認為Ⅲb～Ⅲc 期 D2 切除胃癌病例接受 XELOX 方案輔助化療的效果優于 S1 單藥輔助化療[27]。基于上述研究發現，有不少單位在探索基于 S1 的兩藥方案［如 SOX 方案（ S1+奧沙利鉑）］行輔助化療[28-29]，但尚缺乏 XELOX 和 SOX 方案頭對頭比較的研究證據。
近年，新輔助化療在胃癌綜合治療模式下進行了不少探索并也取得不少重要研究發現。與單純手術比較，新輔助化療聯合輔助化療的模式能帶來生存獲益［需治數（number needed to treat，NNT）=14，P=0.03］，而僅行新輔助化療并不能明顯改善生存結果（NNT=74，P=0.37）[30]。在此版 NCCN 指南中，首次將圍手術期化療模式（即新輔助化療聯合輔助化療）推薦為預期可切除病例（≥cT2N0）的首選治療方案（Ⅰ類推薦級別）[3]。另也建議在新輔助化療前，完成診斷性腹腔鏡探查+脫落細胞學檢測以進一步準確分期。盡管如此，在日本 JGCA 指南中，仍界定新輔助化療或新輔助放化療為研究性治療，未納入常規臨床治療流程[12]。日本指南推薦的新輔助化療的適應證為：① 預期可 R0 切除但屬復發相對高風險病例：cTNM Ⅲa～Ⅲc 期（cT4，cN+，P0，H0）；② 認為尚可行 R0/R1 切除但預后不佳病例：廣泛淋巴結轉移、大體積的 Borrmann-Ⅲ、Borrmann-Ⅳ型[31]。東西方對新輔助化療推薦適應證范圍的差異主要來自如東西方 D2 手術比例的差異。NCCN 指南的主要證據支撐為 MAGIC 研究及 FNCLCC/FFCD 研究[32-33]，但這兩項研究胃癌 D2 淋巴結清掃比例較低，并不足以評估術前新輔助化療聯合 D2 手術對患者預后的影響，此外適應人群也主要傾向于食管胃結合部癌病例。歐洲腫瘤內科學會（European Society for Medical Oncology，ESMO）指南推薦新輔助化療的適應證范圍更大（>cT1N0，即 cTNMⅠb～Ⅲc 期）[34]。我院 pTNM Ⅲ期病例可占外科胃癌病例中 49.2%[35]，但我國尚無大型Ⅲ期臨床試驗評估新輔助化療與 D2 根治術聯合應用的有效性。
國內放療在胃癌圍手術期應用尚不普遍，一般在化療基礎上聯合應用。隨著放射治療（放療）技術上的進步，國際上關于圍手術期放化療的臨床研究逐漸增多。NCCN 指南推薦的放化療作為胃癌初治可選方案的適應證為：① 預期可切除（≥cT2NxM0）病例的新輔助治療（僅Ⅱb 類推薦級別）；② 局部區域腫瘤（cM0）但不可切除或不考慮手術治療的病例。此外，在 NCCN 指南中推薦術后放化療的適應證為：① R1/R2 切除；② R0 切除的 pT2N0M0 病例中有高危因素者：低分化癌，脈管受累，神經受累，<50 歲，或<D2 淋巴結清掃；③ R0 切除的 pT3-4NxM0 或 pTxN+M0 病例中<D2 淋巴結清掃者（Ⅰ類推薦級別）。放療在日本 JGCA 指南中相對推薦得較為保守，仍僅為研究性治療措施，未進入常規臨床流程。Ⅲ期隨機對照試驗 INT-0116 研究提示，根治術后≥pT3 或 pN+病例接受輔助放化療，能較單純手術明顯改善總體生存［HR=1.32，95%CI（1.10，1.60）］和無復發生存［HR=1.51，95%CI（1.25，1.83）］[36]，此結果是支持根治術后輔助放化療的重要理論依據。但 ARTIST 研究 7 年隨訪結果尚未發現 D2 術后輔助放化療較單純輔助化療有總體生存獲益，除部分亞組病例；因此，ARTIST-2 研究正在進一步比較 D2 術后 pTxN+M0 病例中輔助放化療和單純輔助化療的有效性差異[37]。CROSS 試驗支持了食管胃結合部癌（cT1N1 或 cT2-3N0-1）接受新輔助放化療較單純手術切除具有更好的 R0 切除率和生存結局[38]。POET 試驗比較了新輔助放化療與單純新輔助化療在食管胃結合部腺癌（SiewertⅠ～Ⅲ，cT3-4NxM0）的生存結局，但研究招募進度緩慢導致在入組 27.9% 計劃病例后關閉招募，3 年總體生存率分別為 47.4% 和 27.7%（P=0.07），3 年無進展生存率分別為 76.5% 和 59.0%（P=0.06）[39]。盡管 POET 研究未完成招募計劃，但新輔助放化療的生存優勢已開始體現。
4 分子分型與精準治療
基于腫瘤分子分型的精準治療（靶向治療）近年正處快速發展狀態，但多限制在轉移性/復發性晚期胃癌病例中使用，新輔助或輔助治療模式中尚不作為常規推薦。此版 NCCN 指南將病理學標志物檢測進行更新，不僅推薦常規檢測人類表皮生長因子受體 2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）狀態[40]，同時推薦在局部進展期、復發、轉移的胃癌病例中，常規檢測腫瘤組織微衛星不穩定（microsatellite instability，MSI）、錯配修復（mismatch repair，MMR）、程序性死亡配體 1（programmed death ligand 1，PD-L1）[3]。Ⅲ期臨床試驗 ToGA 研究，支持推薦基于 HER2 免疫組織化學（++）/熒光原位雜交（+）或免疫組織化學（+++）狀態的晚期胃癌或食管胃結合部癌病例，予以曲妥珠單抗聯合化療為一線治療[41]，首選聯合氟類+順鉑，不推薦聯合蒽環類。新藥 pembrolizumab 用于 PD-1/PD-L1 療法，對于高度 MSI（MSI-H）或 MMR 缺陷（dMMR）晚期胃癌病例可作為二線治療使用[42-43]，對 PD-L1 陽性晚期胃癌病例作為三線治療使用，可單藥使用亦可聯合化療（氟尿嘧啶+順鉑）[44-45]。阿帕替尼是在晚期胃癌中被證實安全有效的廣譜抗血管生成小分子靶向藥物，基于國內的多中心Ⅲ試驗已推薦其為晚期胃癌或食管胃結合部癌的三線治療[46]。
5 結語
胃癌診療是一項系統性的多學科協作模式的醫療任務。新模式、新技術、新方案、新藥物一直在推陳出新，探索胃癌治療的最佳策略，以提高胃癌患者的生存結局。精準分期分型為導向的治療策略、手術質量控制、圍手術期新輔助-輔助治療的合理應用是當前臨床上最實際、最常規的質量促進關鍵點。而重視分子分型與精準醫學的新療法是胃癌診療流程中突破點和時代發展趨勢，有希望對胃癌治療效果帶來革命性提升。從知識更新，到意識轉變，再到質量促進，降低我國胃癌診療質量的異質性，增強指南和共識的依從性，是當前持續深化胃癌規范化診療任務的重要內容之一。