自 2014 版美國心臟病學會（American College of Cardiology，ACC）/美國心臟協會（American Heart Association，AHA）心臟瓣膜病患者管理指南發布以來，心臟瓣膜病的治療領域又取得了一些重要進展。此次更新的內容主要涉及主動脈瓣狹窄治療方式的選擇、二尖瓣反流的干預策略、人工瓣膜類型的選擇以及生物瓣的抗栓治療策略。該文對 2017 年 ACC/AHA 指南更新的主要內容進行了總結和解讀，并在此基礎上對心臟瓣膜病治療領域的未來發展趨勢進行了展望。
引用本文： 趙振剛, HasanJilaihawi. 2017 年美國心臟病學會/美國心臟協會心臟瓣膜病患者管理指南更新：要點解讀及前景展望. 華西醫學, 2018, 33(2): 181-187. doi: 10.7507/1002-0179.201801145 復制
心臟瓣膜病的治療，尤其是經導管心臟瓣膜病介入治療，是近年來發展十分迅速、受到醫學界廣泛關注的前沿領域。自 2014 版美國心臟病學會（American College of Cardiology，ACC）/美國心臟協會（American Heart Association，AHA）心臟瓣膜病患者管理指南（以下簡稱“2014 年指南”）發布以來[1]，大量新證據的出現使得指南更新的必要性日益突顯，以便能及時推廣與本領域發展水平相符的最佳診療方案，造福廣大患者。實際上，過去幾年中公布的多項比較不同干預措施相對效果的重磅隨機對照研究結果[2-5]，已經使心臟團隊的決策和實踐發生了巨大轉變。2017 年心臟瓣膜病管理指南更新（以下簡稱“2017 年指南”）的主要內容集中于主動脈瓣狹窄治療方式的選擇、二尖瓣反流（mitral regurgitation，MR）的干預策略、人工瓣膜類型（生物瓣/機械瓣）的選擇以及生物瓣的抗栓治療策略[6]。本文將對 2017 年指南中更新的主要內容進行總結和解讀，并由此展望心臟瓣膜病治療領域的未來發展趨勢。
1 主動脈瓣狹窄治療方式的選擇
在歐美發達國家，經導管主動脈瓣置換術（transcatheter aortic valve replacement，TAVR）已經成為對于無法進行外科手術或手術風險高、具有明顯臨床癥狀的重度主動脈瓣狹窄患者的主要治療方式，并被越來越多地應用于治療外科手術中危（獲批的適應證）甚至低危患者（隨機對照試驗正在進行）。鑒于 TAVR 在無法進行外科手術或手術高危患者中良好的長期效果及其在中低危患者中相對于外科開胸主動脈瓣置換（surgical aortic valve replacement，SAVR）的非劣效性，2017 年指南提高了在上述不同風險度的患者中對于 TAVR 的推薦級別[2-3, 7-8]。
1.1 無法進行外科手術的患者
PARTNER（Placement of Aortic Transcatheter Valve）ⅠB 隨機對照試驗的 2 年隨訪結果顯示，在無法進行 SAVR 的重度主動脈瓣狹窄患者中，TAVR 明顯優于內科保守治療（包括球囊主動脈瓣成形術），顯著降低了患者的死亡風險［43.3%、68.0%；風險比（hazard ratio，HR）=0.58，95% 置信區間（confidence interval，CI）（0.36，0.92），P=0.02］[9]。基于該研究結果，2014 年指南推薦 TAVR 作為無法接受外科手術且預計存活期超過 12 個月的重度主動脈瓣狹窄患者的首選治療方案（Ⅰ類推薦，B 級證據）[1]。PARTNERⅠB 研究的 5 年隨訪結果以及一項單組觀察性研究為 TAVR 在該類患者中的應用提供了進一步的證據[7, 10]。后者顯示，在無法進行外科手術的患者中，采用自擴張式瓣膜進行 TAVR，1 年全因死亡率為 26%，明顯低于接受保守治療的預期死亡率（43%）[10]。因此，在 2017 年指南中，TAVR 對于無法外科手術的重度主動脈瓣狹窄患者仍為Ⅰ類推薦，證據水平由 B 級提升為 A 級。
1.2 外科手術高風險患者
在仍可考慮 SAVR 但手術風險高的患者中，2017 年指南對于 TAVR 的推薦級別進一步提升。PARTNER ⅠA 隨機對照試驗的中期隨訪結果顯示，在該類患者中，TAVR 不劣于 SAVR，接受這兩種治療方式的患者 2 年生存率相當[11]。基于此，2014 年指南認為對于外科手術風險高的患者，TAVR 是 SAVR 合理的替代治療方案（Ⅱa 類推薦，B 級證據）。隨后于 2015 年公布的 PARTNERⅠA 試驗 5 年隨訪結果進一步證明 TAVR 在長期效果和耐久性方面同樣不劣于 SAVR[8]。此外，美國 CoreValve 高風險研究首次證明了 TAVR 優于 SAVR，該研究共納入 795 例外科手術高風險患者，隨機分配至 TAVR 組和 SAVR 組，1 年隨訪結果顯示 TAVR 組全因死亡率明顯較低（14.2%、19.1%，P=0.04）[2]。隨訪至 3 年，TAVR 組全因死亡和卒中復合終點的發生風險仍然明顯低于 SAVR 組（37.3%、46.7%，P=0.006）[12]，進一步驗證了上述發現。此外，眾多大樣本的全國性或國際性注冊登記研究顯示，TAVR 在真實世界中的表現同樣十分優異[13-17]。因此，在 2017 年指南中，TAVR 在外科手術高風險患者中的推薦級別由Ⅱa 類提高到Ⅰ類，證據級別由 B 級提升至 A 級[6]。
至于高風險患者是選擇 TAVR 還是 SAVR，2017 年指南建議在充分考慮患者偏好、合并癥、解剖特征和預期壽命等特質的基礎上作出個體化的治療決策[10]。
1.3 外科手術中等風險患者
TAVR 適應證向中低危患者中的擴展一直是近年來介入心臟病學領域的焦點話題。由于 PARTNER Ⅱ研究達到了非劣效性終點，2017 年指南認為對于外科手術中危主動脈瓣狹窄患者，TAVR 是 SAVR 的合理替代治療方案（Ⅱa 類推薦，BR 級證據）[6]。這是 TAVR 作為外科中危主動脈瓣狹窄患者的可選治療方式首次被寫入 ACC/AHA 指南中。PARTNERⅡ研究顯示，采用球囊擴張式瓣膜進行 TAVR 的患者與接受 SAVR 的患者相比，2 年全因死亡和致殘性卒中復合終點發生風險相當［HR=0.89，95%CI（0.73，1.09），P=0.25］。隨后，另一項同樣具有里程碑意義的隨機對照試驗 SURTAVI（Surgical Replacement and Transcatheter Aortic Valve Implantation）進一步驗證了 PARTNERⅡ研究的結論。SURTAVI 研究結果顯示，采用自擴張式瓣膜進行 TAVR 組與 SAVR 組相比，2 年死亡和致殘性卒中復合終點的發生風險相當［12.6%、14.0%，率差 95%CI（–5.2%，2.3%），非劣效性驗后概率>0.999］[18]。但遺憾的是，2017 年指南在 SURTAVI 試驗結果公布前 1 周即已出版，因此未能納入該研究的結果，否則在外科中危主動脈瓣狹窄患者中對于 TAVR 的推薦級別應該會更高。而且值得注意的是，PARTNER Ⅱ和 SURTAVI 研究中使用的大多為第 1 代 TAVR 器械，如果使用新一代的 TAVR 器械，TAVR 組的結果應該會更好。將使用新一代球囊擴張式瓣膜（SAPIEN 3）進行 TAVR 的患者與 PARTNERⅡ試驗中 SAVR 組患者通過傾向性評分匹配后再進行組間比較，結果發現，TAVR 組主要復合終點事件（死亡、卒中和中重度瓣周漏）的發生率明顯低于 SAVR 組（匯總加權比例差值=–9.2%，95%CI（–13.0%，–5.4%）；P<0.000 1）[19]。相信在未來的指南中，外科中危主動脈瓣狹窄很可能將成為 TAVR 的Ⅰ類適應證。
在此，指南再次強調了個體化風險、價值偏好等特質在為中危患者選擇治療方案時的重要性。盡管 TAVR 和 SAVR 在改善患者預后方面的效果相當，但各種并發癥的發生風險存在很大差異[3, 18]。接受 SAVR 治療的患者圍手術期發生嚴重出血、急性腎損傷和新發心房顫動的風險明顯較高，而進行 TAVR 治療的患者出現血管并發癥和嚴重傳導阻滯（如果使用自擴張式瓣膜）的可能性更大[3, 18]。但毫無疑問，所有患者都會強烈傾向于選擇創傷小、恢復快、住院時間短，同時治療效果相當甚至更優的治療方式，而 TAVR 正是這樣一種治療技術。TAVR 技術的這些優勢進一步佐證了美國食品和藥品監督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批準將 TAVR 用于中危患者的合理性。不久的將來，TAVR 有望成為主動脈瓣狹窄的主要治療方式，包括外科手術低危患者。
1.4 外科手術低風險患者
對于有癥狀或無癥狀、外科手術風險低的重度主動脈瓣狹窄患者，SAVR 仍然是指南唯一推薦的治療手段（Ⅰ類推薦，BR 級證據）[6]。然而無論在臨床實踐還是臨床試驗中，TAVR 均已被用于治療低危主動脈瓣狹窄患者[20-23]。NOTION（Nordic Aortic Valve Intervention）研究將 280 例患者（81% 為低危患者）進行隨機分組，給予 TAVR 或 SAVR 治療，結果顯示兩組患者 1 年主要復合終點（全因死亡、卒中和心肌梗死）的發生風險相當（13.1%、16.3%，優效性 P=0.43）[23]。盡管 NOTION 試驗不足以改變指南推薦和臨床實踐，但它仍然為預測主動脈瓣狹窄治療領域的未來發展趨勢提供了重要參考。目前，NOTION 2 研究（ClinicalTrials.gov 注冊編號：NCT02825134）正在進行，預計將納入 992 例年齡≤75 歲的低危患者，并按 1∶1 的比例隨機分配至 TAVR 組或 SAVR 組。由于納入了相對年輕的患者，該研究將有助于評估 TAVR 的長期效果及瓣膜耐久性。同時，該研究還將納入主動脈瓣二葉式畸形患者，而 TAVR 在該類患者中的安全性和有效性是在中國患者和西方年輕、低風險患者中推廣 TAVR 技術面臨的一個關鍵問題。此外，還有 2 項大規模的隨機對照試驗（預計各納入約 1 300 例外科手術低患者）也正在進行，即 PARTNER Ⅲ（ClinicalTrials.gov 注冊編號：NCT02675114）和 Medtronic 低風險 TAVR（ClinicalTrials.gov 注冊編號：NCT02701283）研究，這 2 項研究的 TAVR 組患者將分別使用新一代的 Edwards SAPIEN 3 和 Medtronic CoreValve Evolut R 經導管瓣膜系統。這些研究無疑將轉化為強有力的證據，幫助我們全面認識 TAVR 技術的應用潛力并改變主動脈瓣狹窄治療領域的未來格局。
2 MR 的治療
2.1 原發性 MR
2017 年指南中關于原發性 MR 的外科干預指征及干預手段的選擇與 2014 年指南基本一致[1, 6]。2017 年指南推薦將二尖瓣修復用于病變局限于前葉或前葉及后葉且預期可成功、持久修復的重度原發性 MR 患者（Ⅰ類推薦，B 級證據）或病變局限于后葉的重度原發性 MR 患者（Ⅰ類推薦，B 級證據）[6]。事實上，病變僅累及后葉且累及范圍不超過后葉 1/2 的重度原發性 MR 被視為二尖瓣置換的禁忌證，除非嘗試修復失敗［Ⅲ類推薦（有害），B 級證據］[6]。
無癥狀的重度原發性 MR 的干預時機是 2017 年指南的重點更新內容。通常，MR 將導致心室和瓣環擴張，后兩者反過來又會進一步增加 MR（“MR 導致 MR”）。這個惡性循環如果不被及時切斷，將最終導致不可逆的左心室功能不全和不良預后。根據 2014 年指南，如果患者沒有明顯的臨床癥狀，則必須存在左心室功能不全［左心室射血分數（left ventricular ejection fraction，LVEF）<60% 和（或）左心室收縮末期內徑（left ventricular end-systolic diameter，LVESD）≥40 mm］才具有干預指征（Ⅰ類推薦，B 級證據）[1]。然而，近期研究提示，等到左心室功能不全出現時才進行干預為時已晚。來自國際二尖瓣反流數據庫注冊研究的數據顯示，LVEF<60% 是原發性 MR 患者死亡的獨立預測因素［校正HR=1.39，95%CI（1.03，1.88）］，與隨訪觀察相比，早期手術可明顯改善患者長期預后（10 年生存率：86%、69%，P<0.001）、降低心力衰竭的風險（10 年內心力衰竭發生率：7%、23%，P<0.001）[24-25]。此外，另一項研究提示，為使原發性 MR 患者的左心室功能獲得最大程度地保護或逆轉，二尖瓣修復應當在 LVEF≥64%、LVESD<37 mm 時進行[26]。因此，2017 年指南認為，在達到 LVEF<60% 或 LVESD≥40 mm 這兩個既往采用的干預指征之前，如果連續超聲隨訪顯示上述指標出現惡化趨勢，則早期手術干預是合理的（Ⅱa 類推薦，C-LD 級證據）[6]。
2.2 繼發性 MR
繼發性 MR 的預后很大程度上取決于潛在的心肌病和左心室功能狀態，這類患者是否能夠從外科手術或經皮介入治療中獲益仍然存在疑問，這也反映在了 2017 年指南中。
對于有癥狀的重度繼發性 MR 患者，2017 年指南維持了在冠狀動脈旁路移植術（coronary artery bypass graft，CABG）或 SAVR 同時進行二尖瓣手術的Ⅱa 類推薦，以及在沒有其他心臟手術指征時進行單純二尖瓣手術的Ⅱb 類推薦[6]。但鑒于近期 2 項隨機對照試驗所顯示的不利結果[4-5]，二尖瓣修復在繼發性 MR 患者的治療中的地位有所降低。
一項納入了 251 例缺血性 MR 患者的試驗顯示，盡管接受二尖瓣修復與二尖瓣置換的患者術后 2 年生存率和左心室重構的情況無明顯差異，但修復組中、重度 MR 復發率明顯高于置換組（58.8%、3.8%，P<0.001）[4]。因此，對于經過了包括心臟再同步化治療在內的最佳優化的心力衰竭治療后仍然存在嚴重癥狀［紐約心臟病協會（New York Heart Association，NYHA）Ⅲ～Ⅳ級］的重度慢性缺血性 MR 患者，2017 年指南推薦采用保留腱索的二尖瓣置換術（Ⅱa 類推薦，BR 級證據）[6]。
此外，另一項隨機對照試驗顯示，對于中度缺血性 MR 患者，同期進行 CABG 和二尖瓣修復相對于單純 CABG 并未改善患者 2 年生存率或左心室重構，反而增加了腦卒中和室上性心律失常的發生率[5]。這些發現對 2014 年指南中的相關推薦內容提出了質疑[1]。因此 2017 年指南已經不再推薦對中度慢性缺血性 MR 的患者在 CABG 時同期進行二尖瓣修復[6]。
2.3 經導管二尖瓣介入治療的地位
長期以來，外科開胸手術由于具有滿意、持久的臨床效果，一直是重度 MR 的標準治療方案。然而，至少有 50% 的重度 MR 患者因為手術風險高等原因而未接受手術治療[27]。經導管二尖瓣修復術由于創傷小、安全性好，對于這類患者而言是一種十分具有吸引力的替代治療方案。目前，MitraClip 緣對緣修復系統是 FDA 批準的唯一一種經導管二尖瓣修復器械，批準的適應證為無法接受外科手術的原發性退行性 MR 患者。EVERESTⅡ （Endovascular Valve Edge-to-Edge Repair Study）隨機對照試驗的 5 年隨訪結果和多項注冊研究的結果并未增強 2017 年指南中對于 MitraClip 的推薦[28]。與 2014 年指南一致，經導管二尖瓣修復（采用 MitraClip）在 2017 年指南中仍然是經過最佳藥物治療后仍具有嚴重癥狀（NYHA Ⅲ～Ⅳ級）、解剖條件適合、無法進行外科手術的重度慢性原發性 MR 患者可以選擇的治療方式（Ⅱb 類推薦）[6]。直到目前為止，經導管二尖瓣修復在繼發性 MR 治療中的價值仍不明確。目前正在進行的 COAPT（Cardiovascular Outcomes Assessment of the MitraClip Percutaneous Therapy for Heart Failure Patients with Functional Mitral Regurgitation）研究（ClinicalTrials.gov 注冊編號：NCT01626079）旨在評估采用 MitraClip 進行經導管二尖瓣修復相對于最佳藥物治療在繼發性 MR 患者中的有效性。
經導管二尖瓣置換是介入心臟病學領域的前沿技術。但這項技術的發展目前尚處于起步階段。多款具有不同設計特點的器械目前處于臨床前早期可行性試驗階段。與主動脈瓣相比，二尖瓣的解剖和病理都要復雜得多，因此經導管二尖瓣置換技術的發展勢必會明顯慢于 TAVR。不過在不久的將來，經導管二尖瓣置換術有望成為那些因為二尖瓣解剖條件不佳或手術風險過高而不適合進行修復或外科置換的重度 MR 患者的優選治療方案。
3 人工瓣膜類型的選擇和抗栓治療策略
3.1 人工瓣膜類型的選擇
2014 年指南推薦 60 歲以下患者進行 SAVR 或二尖瓣置換時選用機械瓣，70 歲以上患者選用生物瓣，而 60～70 歲的患者則建議根據患者具體情況進行個體化選擇[1]。近期的幾項大樣本研究顯示，年齡在 50～70 歲進行主動脈瓣或二尖瓣置換的患者，選用生物瓣者長期預后與選用機械瓣者相當，此外，經導管瓣中瓣植入技術的發展為出現生物瓣衰敗的患者提供了一種微創、安全、有效的再次治療機會，因此 2017 年指南將推薦選用機械瓣的年齡上限降低至 50 歲[6, 29-33]。盡管存在殘余壓差及瓣膜患者不匹配的潛在風險（尤其是先前置換了較小型號的外科生物瓣的患者），但得益于 TAVR 技術的迅速發展，經導管瓣中瓣植入治療人工生物瓣衰敗的總體安全性和臨床效果良好[32-33]。美國 FDA 早在 2015 年即已批準將 Medtronic CoreValve 系統用于 TAVR 瓣中瓣（治療人工生物主動脈瓣衰敗），并于 2017 年批準 Edwards SAPIEN 3 瓣膜用于 TAVR 瓣中瓣和經導管二尖瓣瓣中瓣（治療人工生物主動脈瓣和二尖瓣衰敗）。
2017 年指南認為，就人工瓣膜類型的選擇而言，50～70 歲這個年齡段屬于“灰色地帶”，而有關于在這些患者中機械瓣和生物瓣孰優孰劣的爭論仍將繼續。但無論如何，瓣膜類型的選擇應當是醫患雙方共同參與、在耐久性和出血/血栓栓塞風險之間進行權衡，并且充分考慮患者偏好、依從性及主動脈根部解剖特點的決策過程[6]。此外，患者還應充分獲悉，如果未來出現生物瓣衰敗需要再次干預，可通過經導管瓣中瓣技術進行治療。如果選用生物瓣，并且預計患者今后可能因為瓣膜衰敗需要再次干預，則在進行外科瓣膜置換時即應盡可能選用較大型號的瓣膜，以確保患者未來仍有進行經導管瓣中瓣治療及獲得最佳效果的條件[32]。
盡管瓣膜類型的選擇始終是爭論焦點，但近年來人工生物主動脈瓣和二尖瓣的使用比例一直在不斷提高。根據美國胸外科醫師學會（Society of Thoracic Surgeons，STS）數據庫的 SAVR 統計數據，生物瓣的使用比例從 1998 年的 37.7% 上升到了 2011 年的 63.5%[34]。雖然在所有年齡段的患者中都能觀察到該現象，但在 55～64 歲的患者中這種增長趨勢最為明顯。同樣，德國主動脈瓣疾病注冊登記研究的數據顯示，2011 年—2015 年，65 歲以下患者中人工生物主動脈瓣的使用比例從 50.1% 提高到 65.7%[35]。與此同時，美國 STS 數據庫的統計報告顯示，人工機械二尖瓣的使用比例已從 2000 年的 68% 大幅減少到 2007 年的 37%[36]。
3.2 人工生物瓣的抗栓治療策略
關于人工機械瓣抗栓治療策略的建議，2017 年指南與 2014 年指南基本保持一致，但對外科或經導管置換生物瓣的患者，2017 年指南則傾向于推薦更長時間或更強的抗栓治療方案。
2014 年指南認為，在外科主動脈瓣或二尖瓣生物瓣置換術后的前 3 個月使用維生素 K 拮抗劑（vitamin K antagonist，VKA）維持抗凝治療是合理的（對于二尖瓣和主動脈瓣生物瓣置換患者，推薦級別分別為Ⅱa 和Ⅱb）[6]，這一推薦建議與既往研究觀察到的人工瓣膜內皮化完成時間（約手術后 3 個月）是吻合的，并且術后 3 個月內也是血栓栓塞事件發生風險最高的時期。然而，近期一項大型的觀察性研究顯示，采用生物瓣進行 SAVR 的患者，如術后 3 個月即停止 VKA 治療，則心血管死亡風險明顯增加[37]。在 3 個月后未繼續接受 VKA 治療的患者中，術后第 90～179 天內每 100 人年的心血管死亡事件數為 6.50［95%CI（4.67，9.06）］，接受 VKA 治療的患者中，這一數字僅為 2.08［95%CI（0.99，4.36），校正后：3.51，95%CI（1.54，8.03）］[37]。此外，另一項研究顯示，外科生物瓣血栓發生率為 11.6%，明顯高于預期[38]，進一步引發了人們對于既往指南推薦的外科生物瓣置換術后抗栓治療策略的擔憂。因此，2017 年指南推薦在出血風險較低、采用生物瓣進行主動脈瓣或二尖瓣置換的患者中延長 VKA 抗凝時程至 6 個月，目標國際標準化比值（international normalized ratio，INR）為 2.5（Ⅱa 類推薦，B-NR 級證據）[6]。
對于 TAVR 術后患者，2014 年指南推薦使用由阿司匹林（75～100 mg/d）和氯吡格雷（75 mg/d）組成的雙聯抗血小板治療方案 1～6 個月，隨后終身使用阿司匹林[2]，這也是目前最常用的 TAVR 術后抗栓治療方案。然而，選用該方案主要是基于早期臨床試驗的經驗和專家共識，并沒有得到有力的循證證據的支持[39]。最近一項基于四維 CT 的研究發現，約 40% 的 TAVR 術后患者存在生物瓣葉低密度影和瓣葉活動度減低，提示 TAVR 后生物瓣血栓形成的發生率可能被明顯低估了[40]。值得注意的是，在該研究中，瓣葉活動度減低僅見于未接受華法林治療的患者，且這部分患者發生卒中的風險明顯較高[40]。后續研究進一步證實了上述發現[41-42]，引起了對于目前指南推薦的 TAVR 術后抗栓治療方案的廣泛質疑。鑒于這些研究結果，2017 年指南提出了新的抗栓治療建議，認為在出血風險低的患者中，TAVR 后可考慮采用 VKA 進行至少 3 個月的抗凝治療，目標 INR 為 2.5（Ⅱb 類推薦，B-NR 級證據）[6]。同時，在 2017 年指南中，TAVR 后使用阿司匹林和氯吡格雷進行 6 個月的雙聯抗血小板治療同樣被認視為合理的抗栓治療選擇。然而最近發表的一項隨機對照研究顯示，相對于單用阿司匹林的患者，接受雙聯抗血小板治療的患者并無更多獲益，且出血并發癥的發生風險還更高[43]。不過這項研究的數據公布于 2017 年指南發表后，因此未能被納入考量。對于雙聯抗血小板治療與抗凝治療之間的選擇 2017 年指南也沒有給出建議。目前多項在 TAVR 患者中比較 VKA、新型口服抗凝劑及抗血小板治療等不同抗栓治療方案的隨機對照試驗正在進行，這些研究有望為 TAVR 患者確定最佳的抗栓治療策略。
4 結語
總之，2017 年指南充分體現了經導管瓣膜病介入治療技術的發展給心臟瓣膜病患者的管理帶來的巨大變革。作為主動脈瓣狹窄和外科生物瓣衰敗的有效治療手段，TAVR 的地位仍在不斷提升。在具有干預指征的 MR 患者中，盡管外科手術仍然是標準治療方案，但對于外科手術禁忌或高危患者，經導管二尖瓣介入治療也是一種不可或缺的治療選擇。可以預見的是，目前心臟瓣膜病治療領域正在進行的多項重要臨床試驗還將進一步轉變我們的觀念和臨床實踐。
心臟瓣膜病的治療，尤其是經導管心臟瓣膜病介入治療，是近年來發展十分迅速、受到醫學界廣泛關注的前沿領域。自 2014 版美國心臟病學會（American College of Cardiology，ACC）/美國心臟協會（American Heart Association，AHA）心臟瓣膜病患者管理指南（以下簡稱“2014 年指南”）發布以來[1]，大量新證據的出現使得指南更新的必要性日益突顯，以便能及時推廣與本領域發展水平相符的最佳診療方案，造福廣大患者。實際上，過去幾年中公布的多項比較不同干預措施相對效果的重磅隨機對照研究結果[2-5]，已經使心臟團隊的決策和實踐發生了巨大轉變。2017 年心臟瓣膜病管理指南更新（以下簡稱“2017 年指南”）的主要內容集中于主動脈瓣狹窄治療方式的選擇、二尖瓣反流（mitral regurgitation，MR）的干預策略、人工瓣膜類型（生物瓣/機械瓣）的選擇以及生物瓣的抗栓治療策略[6]。本文將對 2017 年指南中更新的主要內容進行總結和解讀，并由此展望心臟瓣膜病治療領域的未來發展趨勢。
1 主動脈瓣狹窄治療方式的選擇
在歐美發達國家，經導管主動脈瓣置換術（transcatheter aortic valve replacement，TAVR）已經成為對于無法進行外科手術或手術風險高、具有明顯臨床癥狀的重度主動脈瓣狹窄患者的主要治療方式，并被越來越多地應用于治療外科手術中危（獲批的適應證）甚至低危患者（隨機對照試驗正在進行）。鑒于 TAVR 在無法進行外科手術或手術高危患者中良好的長期效果及其在中低危患者中相對于外科開胸主動脈瓣置換（surgical aortic valve replacement，SAVR）的非劣效性，2017 年指南提高了在上述不同風險度的患者中對于 TAVR 的推薦級別[2-3, 7-8]。
1.1 無法進行外科手術的患者
PARTNER（Placement of Aortic Transcatheter Valve）ⅠB 隨機對照試驗的 2 年隨訪結果顯示，在無法進行 SAVR 的重度主動脈瓣狹窄患者中，TAVR 明顯優于內科保守治療（包括球囊主動脈瓣成形術），顯著降低了患者的死亡風險［43.3%、68.0%；風險比（hazard ratio，HR）=0.58，95% 置信區間（confidence interval，CI）（0.36，0.92），P=0.02］[9]。基于該研究結果，2014 年指南推薦 TAVR 作為無法接受外科手術且預計存活期超過 12 個月的重度主動脈瓣狹窄患者的首選治療方案（Ⅰ類推薦，B 級證據）[1]。PARTNERⅠB 研究的 5 年隨訪結果以及一項單組觀察性研究為 TAVR 在該類患者中的應用提供了進一步的證據[7, 10]。后者顯示，在無法進行外科手術的患者中，采用自擴張式瓣膜進行 TAVR，1 年全因死亡率為 26%，明顯低于接受保守治療的預期死亡率（43%）[10]。因此，在 2017 年指南中，TAVR 對于無法外科手術的重度主動脈瓣狹窄患者仍為Ⅰ類推薦，證據水平由 B 級提升為 A 級。
1.2 外科手術高風險患者
在仍可考慮 SAVR 但手術風險高的患者中，2017 年指南對于 TAVR 的推薦級別進一步提升。PARTNER ⅠA 隨機對照試驗的中期隨訪結果顯示，在該類患者中，TAVR 不劣于 SAVR，接受這兩種治療方式的患者 2 年生存率相當[11]。基于此，2014 年指南認為對于外科手術風險高的患者，TAVR 是 SAVR 合理的替代治療方案（Ⅱa 類推薦，B 級證據）。隨后于 2015 年公布的 PARTNERⅠA 試驗 5 年隨訪結果進一步證明 TAVR 在長期效果和耐久性方面同樣不劣于 SAVR[8]。此外，美國 CoreValve 高風險研究首次證明了 TAVR 優于 SAVR，該研究共納入 795 例外科手術高風險患者，隨機分配至 TAVR 組和 SAVR 組，1 年隨訪結果顯示 TAVR 組全因死亡率明顯較低（14.2%、19.1%，P=0.04）[2]。隨訪至 3 年，TAVR 組全因死亡和卒中復合終點的發生風險仍然明顯低于 SAVR 組（37.3%、46.7%，P=0.006）[12]，進一步驗證了上述發現。此外，眾多大樣本的全國性或國際性注冊登記研究顯示，TAVR 在真實世界中的表現同樣十分優異[13-17]。因此，在 2017 年指南中，TAVR 在外科手術高風險患者中的推薦級別由Ⅱa 類提高到Ⅰ類，證據級別由 B 級提升至 A 級[6]。
至于高風險患者是選擇 TAVR 還是 SAVR，2017 年指南建議在充分考慮患者偏好、合并癥、解剖特征和預期壽命等特質的基礎上作出個體化的治療決策[10]。
1.3 外科手術中等風險患者
TAVR 適應證向中低危患者中的擴展一直是近年來介入心臟病學領域的焦點話題。由于 PARTNER Ⅱ研究達到了非劣效性終點，2017 年指南認為對于外科手術中危主動脈瓣狹窄患者，TAVR 是 SAVR 的合理替代治療方案（Ⅱa 類推薦，BR 級證據）[6]。這是 TAVR 作為外科中危主動脈瓣狹窄患者的可選治療方式首次被寫入 ACC/AHA 指南中。PARTNERⅡ研究顯示，采用球囊擴張式瓣膜進行 TAVR 的患者與接受 SAVR 的患者相比，2 年全因死亡和致殘性卒中復合終點發生風險相當［HR=0.89，95%CI（0.73，1.09），P=0.25］。隨后，另一項同樣具有里程碑意義的隨機對照試驗 SURTAVI（Surgical Replacement and Transcatheter Aortic Valve Implantation）進一步驗證了 PARTNERⅡ研究的結論。SURTAVI 研究結果顯示，采用自擴張式瓣膜進行 TAVR 組與 SAVR 組相比，2 年死亡和致殘性卒中復合終點的發生風險相當［12.6%、14.0%，率差 95%CI（–5.2%，2.3%），非劣效性驗后概率>0.999］[18]。但遺憾的是，2017 年指南在 SURTAVI 試驗結果公布前 1 周即已出版，因此未能納入該研究的結果，否則在外科中危主動脈瓣狹窄患者中對于 TAVR 的推薦級別應該會更高。而且值得注意的是，PARTNER Ⅱ和 SURTAVI 研究中使用的大多為第 1 代 TAVR 器械，如果使用新一代的 TAVR 器械，TAVR 組的結果應該會更好。將使用新一代球囊擴張式瓣膜（SAPIEN 3）進行 TAVR 的患者與 PARTNERⅡ試驗中 SAVR 組患者通過傾向性評分匹配后再進行組間比較，結果發現，TAVR 組主要復合終點事件（死亡、卒中和中重度瓣周漏）的發生率明顯低于 SAVR 組（匯總加權比例差值=–9.2%，95%CI（–13.0%，–5.4%）；P<0.000 1）[19]。相信在未來的指南中，外科中危主動脈瓣狹窄很可能將成為 TAVR 的Ⅰ類適應證。
在此，指南再次強調了個體化風險、價值偏好等特質在為中危患者選擇治療方案時的重要性。盡管 TAVR 和 SAVR 在改善患者預后方面的效果相當，但各種并發癥的發生風險存在很大差異[3, 18]。接受 SAVR 治療的患者圍手術期發生嚴重出血、急性腎損傷和新發心房顫動的風險明顯較高，而進行 TAVR 治療的患者出現血管并發癥和嚴重傳導阻滯（如果使用自擴張式瓣膜）的可能性更大[3, 18]。但毫無疑問，所有患者都會強烈傾向于選擇創傷小、恢復快、住院時間短，同時治療效果相當甚至更優的治療方式，而 TAVR 正是這樣一種治療技術。TAVR 技術的這些優勢進一步佐證了美國食品和藥品監督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批準將 TAVR 用于中危患者的合理性。不久的將來，TAVR 有望成為主動脈瓣狹窄的主要治療方式，包括外科手術低危患者。
1.4 外科手術低風險患者
對于有癥狀或無癥狀、外科手術風險低的重度主動脈瓣狹窄患者，SAVR 仍然是指南唯一推薦的治療手段（Ⅰ類推薦，BR 級證據）[6]。然而無論在臨床實踐還是臨床試驗中，TAVR 均已被用于治療低危主動脈瓣狹窄患者[20-23]。NOTION（Nordic Aortic Valve Intervention）研究將 280 例患者（81% 為低危患者）進行隨機分組，給予 TAVR 或 SAVR 治療，結果顯示兩組患者 1 年主要復合終點（全因死亡、卒中和心肌梗死）的發生風險相當（13.1%、16.3%，優效性 P=0.43）[23]。盡管 NOTION 試驗不足以改變指南推薦和臨床實踐，但它仍然為預測主動脈瓣狹窄治療領域的未來發展趨勢提供了重要參考。目前，NOTION 2 研究（ClinicalTrials.gov 注冊編號：NCT02825134）正在進行，預計將納入 992 例年齡≤75 歲的低危患者，并按 1∶1 的比例隨機分配至 TAVR 組或 SAVR 組。由于納入了相對年輕的患者，該研究將有助于評估 TAVR 的長期效果及瓣膜耐久性。同時，該研究還將納入主動脈瓣二葉式畸形患者，而 TAVR 在該類患者中的安全性和有效性是在中國患者和西方年輕、低風險患者中推廣 TAVR 技術面臨的一個關鍵問題。此外，還有 2 項大規模的隨機對照試驗（預計各納入約 1 300 例外科手術低患者）也正在進行，即 PARTNER Ⅲ（ClinicalTrials.gov 注冊編號：NCT02675114）和 Medtronic 低風險 TAVR（ClinicalTrials.gov 注冊編號：NCT02701283）研究，這 2 項研究的 TAVR 組患者將分別使用新一代的 Edwards SAPIEN 3 和 Medtronic CoreValve Evolut R 經導管瓣膜系統。這些研究無疑將轉化為強有力的證據，幫助我們全面認識 TAVR 技術的應用潛力并改變主動脈瓣狹窄治療領域的未來格局。
2 MR 的治療
2.1 原發性 MR
2017 年指南中關于原發性 MR 的外科干預指征及干預手段的選擇與 2014 年指南基本一致[1, 6]。2017 年指南推薦將二尖瓣修復用于病變局限于前葉或前葉及后葉且預期可成功、持久修復的重度原發性 MR 患者（Ⅰ類推薦，B 級證據）或病變局限于后葉的重度原發性 MR 患者（Ⅰ類推薦，B 級證據）[6]。事實上，病變僅累及后葉且累及范圍不超過后葉 1/2 的重度原發性 MR 被視為二尖瓣置換的禁忌證，除非嘗試修復失敗［Ⅲ類推薦（有害），B 級證據］[6]。
無癥狀的重度原發性 MR 的干預時機是 2017 年指南的重點更新內容。通常，MR 將導致心室和瓣環擴張，后兩者反過來又會進一步增加 MR（“MR 導致 MR”）。這個惡性循環如果不被及時切斷，將最終導致不可逆的左心室功能不全和不良預后。根據 2014 年指南，如果患者沒有明顯的臨床癥狀，則必須存在左心室功能不全［左心室射血分數（left ventricular ejection fraction，LVEF）<60% 和（或）左心室收縮末期內徑（left ventricular end-systolic diameter，LVESD）≥40 mm］才具有干預指征（Ⅰ類推薦，B 級證據）[1]。然而，近期研究提示，等到左心室功能不全出現時才進行干預為時已晚。來自國際二尖瓣反流數據庫注冊研究的數據顯示，LVEF<60% 是原發性 MR 患者死亡的獨立預測因素［校正HR=1.39，95%CI（1.03，1.88）］，與隨訪觀察相比，早期手術可明顯改善患者長期預后（10 年生存率：86%、69%，P<0.001）、降低心力衰竭的風險（10 年內心力衰竭發生率：7%、23%，P<0.001）[24-25]。此外，另一項研究提示，為使原發性 MR 患者的左心室功能獲得最大程度地保護或逆轉，二尖瓣修復應當在 LVEF≥64%、LVESD<37 mm 時進行[26]。因此，2017 年指南認為，在達到 LVEF<60% 或 LVESD≥40 mm 這兩個既往采用的干預指征之前，如果連續超聲隨訪顯示上述指標出現惡化趨勢，則早期手術干預是合理的（Ⅱa 類推薦，C-LD 級證據）[6]。
2.2 繼發性 MR
繼發性 MR 的預后很大程度上取決于潛在的心肌病和左心室功能狀態，這類患者是否能夠從外科手術或經皮介入治療中獲益仍然存在疑問，這也反映在了 2017 年指南中。
對于有癥狀的重度繼發性 MR 患者，2017 年指南維持了在冠狀動脈旁路移植術（coronary artery bypass graft，CABG）或 SAVR 同時進行二尖瓣手術的Ⅱa 類推薦，以及在沒有其他心臟手術指征時進行單純二尖瓣手術的Ⅱb 類推薦[6]。但鑒于近期 2 項隨機對照試驗所顯示的不利結果[4-5]，二尖瓣修復在繼發性 MR 患者的治療中的地位有所降低。
一項納入了 251 例缺血性 MR 患者的試驗顯示，盡管接受二尖瓣修復與二尖瓣置換的患者術后 2 年生存率和左心室重構的情況無明顯差異，但修復組中、重度 MR 復發率明顯高于置換組（58.8%、3.8%，P<0.001）[4]。因此，對于經過了包括心臟再同步化治療在內的最佳優化的心力衰竭治療后仍然存在嚴重癥狀［紐約心臟病協會（New York Heart Association，NYHA）Ⅲ～Ⅳ級］的重度慢性缺血性 MR 患者，2017 年指南推薦采用保留腱索的二尖瓣置換術（Ⅱa 類推薦，BR 級證據）[6]。
此外，另一項隨機對照試驗顯示，對于中度缺血性 MR 患者，同期進行 CABG 和二尖瓣修復相對于單純 CABG 并未改善患者 2 年生存率或左心室重構，反而增加了腦卒中和室上性心律失常的發生率[5]。這些發現對 2014 年指南中的相關推薦內容提出了質疑[1]。因此 2017 年指南已經不再推薦對中度慢性缺血性 MR 的患者在 CABG 時同期進行二尖瓣修復[6]。
2.3 經導管二尖瓣介入治療的地位
長期以來，外科開胸手術由于具有滿意、持久的臨床效果，一直是重度 MR 的標準治療方案。然而，至少有 50% 的重度 MR 患者因為手術風險高等原因而未接受手術治療[27]。經導管二尖瓣修復術由于創傷小、安全性好，對于這類患者而言是一種十分具有吸引力的替代治療方案。目前，MitraClip 緣對緣修復系統是 FDA 批準的唯一一種經導管二尖瓣修復器械，批準的適應證為無法接受外科手術的原發性退行性 MR 患者。EVERESTⅡ （Endovascular Valve Edge-to-Edge Repair Study）隨機對照試驗的 5 年隨訪結果和多項注冊研究的結果并未增強 2017 年指南中對于 MitraClip 的推薦[28]。與 2014 年指南一致，經導管二尖瓣修復（采用 MitraClip）在 2017 年指南中仍然是經過最佳藥物治療后仍具有嚴重癥狀（NYHA Ⅲ～Ⅳ級）、解剖條件適合、無法進行外科手術的重度慢性原發性 MR 患者可以選擇的治療方式（Ⅱb 類推薦）[6]。直到目前為止，經導管二尖瓣修復在繼發性 MR 治療中的價值仍不明確。目前正在進行的 COAPT（Cardiovascular Outcomes Assessment of the MitraClip Percutaneous Therapy for Heart Failure Patients with Functional Mitral Regurgitation）研究（ClinicalTrials.gov 注冊編號：NCT01626079）旨在評估采用 MitraClip 進行經導管二尖瓣修復相對于最佳藥物治療在繼發性 MR 患者中的有效性。
經導管二尖瓣置換是介入心臟病學領域的前沿技術。但這項技術的發展目前尚處于起步階段。多款具有不同設計特點的器械目前處于臨床前早期可行性試驗階段。與主動脈瓣相比，二尖瓣的解剖和病理都要復雜得多，因此經導管二尖瓣置換技術的發展勢必會明顯慢于 TAVR。不過在不久的將來，經導管二尖瓣置換術有望成為那些因為二尖瓣解剖條件不佳或手術風險過高而不適合進行修復或外科置換的重度 MR 患者的優選治療方案。
3 人工瓣膜類型的選擇和抗栓治療策略
3.1 人工瓣膜類型的選擇
2014 年指南推薦 60 歲以下患者進行 SAVR 或二尖瓣置換時選用機械瓣，70 歲以上患者選用生物瓣，而 60～70 歲的患者則建議根據患者具體情況進行個體化選擇[1]。近期的幾項大樣本研究顯示，年齡在 50～70 歲進行主動脈瓣或二尖瓣置換的患者，選用生物瓣者長期預后與選用機械瓣者相當，此外，經導管瓣中瓣植入技術的發展為出現生物瓣衰敗的患者提供了一種微創、安全、有效的再次治療機會，因此 2017 年指南將推薦選用機械瓣的年齡上限降低至 50 歲[6, 29-33]。盡管存在殘余壓差及瓣膜患者不匹配的潛在風險（尤其是先前置換了較小型號的外科生物瓣的患者），但得益于 TAVR 技術的迅速發展，經導管瓣中瓣植入治療人工生物瓣衰敗的總體安全性和臨床效果良好[32-33]。美國 FDA 早在 2015 年即已批準將 Medtronic CoreValve 系統用于 TAVR 瓣中瓣（治療人工生物主動脈瓣衰敗），并于 2017 年批準 Edwards SAPIEN 3 瓣膜用于 TAVR 瓣中瓣和經導管二尖瓣瓣中瓣（治療人工生物主動脈瓣和二尖瓣衰敗）。
2017 年指南認為，就人工瓣膜類型的選擇而言，50～70 歲這個年齡段屬于“灰色地帶”，而有關于在這些患者中機械瓣和生物瓣孰優孰劣的爭論仍將繼續。但無論如何，瓣膜類型的選擇應當是醫患雙方共同參與、在耐久性和出血/血栓栓塞風險之間進行權衡，并且充分考慮患者偏好、依從性及主動脈根部解剖特點的決策過程[6]。此外，患者還應充分獲悉，如果未來出現生物瓣衰敗需要再次干預，可通過經導管瓣中瓣技術進行治療。如果選用生物瓣，并且預計患者今后可能因為瓣膜衰敗需要再次干預，則在進行外科瓣膜置換時即應盡可能選用較大型號的瓣膜，以確保患者未來仍有進行經導管瓣中瓣治療及獲得最佳效果的條件[32]。
盡管瓣膜類型的選擇始終是爭論焦點，但近年來人工生物主動脈瓣和二尖瓣的使用比例一直在不斷提高。根據美國胸外科醫師學會（Society of Thoracic Surgeons，STS）數據庫的 SAVR 統計數據，生物瓣的使用比例從 1998 年的 37.7% 上升到了 2011 年的 63.5%[34]。雖然在所有年齡段的患者中都能觀察到該現象，但在 55～64 歲的患者中這種增長趨勢最為明顯。同樣，德國主動脈瓣疾病注冊登記研究的數據顯示，2011 年—2015 年，65 歲以下患者中人工生物主動脈瓣的使用比例從 50.1% 提高到 65.7%[35]。與此同時，美國 STS 數據庫的統計報告顯示，人工機械二尖瓣的使用比例已從 2000 年的 68% 大幅減少到 2007 年的 37%[36]。
3.2 人工生物瓣的抗栓治療策略
關于人工機械瓣抗栓治療策略的建議，2017 年指南與 2014 年指南基本保持一致，但對外科或經導管置換生物瓣的患者，2017 年指南則傾向于推薦更長時間或更強的抗栓治療方案。
2014 年指南認為，在外科主動脈瓣或二尖瓣生物瓣置換術后的前 3 個月使用維生素 K 拮抗劑（vitamin K antagonist，VKA）維持抗凝治療是合理的（對于二尖瓣和主動脈瓣生物瓣置換患者，推薦級別分別為Ⅱa 和Ⅱb）[6]，這一推薦建議與既往研究觀察到的人工瓣膜內皮化完成時間（約手術后 3 個月）是吻合的，并且術后 3 個月內也是血栓栓塞事件發生風險最高的時期。然而，近期一項大型的觀察性研究顯示，采用生物瓣進行 SAVR 的患者，如術后 3 個月即停止 VKA 治療，則心血管死亡風險明顯增加[37]。在 3 個月后未繼續接受 VKA 治療的患者中，術后第 90～179 天內每 100 人年的心血管死亡事件數為 6.50［95%CI（4.67，9.06）］，接受 VKA 治療的患者中，這一數字僅為 2.08［95%CI（0.99，4.36），校正后：3.51，95%CI（1.54，8.03）］[37]。此外，另一項研究顯示，外科生物瓣血栓發生率為 11.6%，明顯高于預期[38]，進一步引發了人們對于既往指南推薦的外科生物瓣置換術后抗栓治療策略的擔憂。因此，2017 年指南推薦在出血風險較低、采用生物瓣進行主動脈瓣或二尖瓣置換的患者中延長 VKA 抗凝時程至 6 個月，目標國際標準化比值（international normalized ratio，INR）為 2.5（Ⅱa 類推薦，B-NR 級證據）[6]。
對于 TAVR 術后患者，2014 年指南推薦使用由阿司匹林（75～100 mg/d）和氯吡格雷（75 mg/d）組成的雙聯抗血小板治療方案 1～6 個月，隨后終身使用阿司匹林[2]，這也是目前最常用的 TAVR 術后抗栓治療方案。然而，選用該方案主要是基于早期臨床試驗的經驗和專家共識，并沒有得到有力的循證證據的支持[39]。最近一項基于四維 CT 的研究發現，約 40% 的 TAVR 術后患者存在生物瓣葉低密度影和瓣葉活動度減低，提示 TAVR 后生物瓣血栓形成的發生率可能被明顯低估了[40]。值得注意的是，在該研究中，瓣葉活動度減低僅見于未接受華法林治療的患者，且這部分患者發生卒中的風險明顯較高[40]。后續研究進一步證實了上述發現[41-42]，引起了對于目前指南推薦的 TAVR 術后抗栓治療方案的廣泛質疑。鑒于這些研究結果，2017 年指南提出了新的抗栓治療建議，認為在出血風險低的患者中，TAVR 后可考慮采用 VKA 進行至少 3 個月的抗凝治療，目標 INR 為 2.5（Ⅱb 類推薦，B-NR 級證據）[6]。同時，在 2017 年指南中，TAVR 后使用阿司匹林和氯吡格雷進行 6 個月的雙聯抗血小板治療同樣被認視為合理的抗栓治療選擇。然而最近發表的一項隨機對照研究顯示，相對于單用阿司匹林的患者，接受雙聯抗血小板治療的患者并無更多獲益，且出血并發癥的發生風險還更高[43]。不過這項研究的數據公布于 2017 年指南發表后，因此未能被納入考量。對于雙聯抗血小板治療與抗凝治療之間的選擇 2017 年指南也沒有給出建議。目前多項在 TAVR 患者中比較 VKA、新型口服抗凝劑及抗血小板治療等不同抗栓治療方案的隨機對照試驗正在進行，這些研究有望為 TAVR 患者確定最佳的抗栓治療策略。
4 結語
總之，2017 年指南充分體現了經導管瓣膜病介入治療技術的發展給心臟瓣膜病患者的管理帶來的巨大變革。作為主動脈瓣狹窄和外科生物瓣衰敗的有效治療手段，TAVR 的地位仍在不斷提升。在具有干預指征的 MR 患者中，盡管外科手術仍然是標準治療方案，但對于外科手術禁忌或高危患者，經導管二尖瓣介入治療也是一種不可或缺的治療選擇。可以預見的是，目前心臟瓣膜病治療領域正在進行的多項重要臨床試驗還將進一步轉變我們的觀念和臨床實踐。