經導管主動脈瓣置換術（transcatheter aortic valve replacement，TAVR）作為治療主動脈瓣狹窄的新興技術，開展初期僅局限于手術高危甚至禁忌人群。而隨著臨床證據的不斷累積，TAVR 已被寫入歐美指南，其適應證也不斷變遷，從 2012 年歐洲指南與 2014 年美國指南僅推薦 TAVR 用于手術高危或禁忌人群，到 2017 年最新指南推薦 TAVR 可用于手術中危、生物瓣衰敗等人群，并且對部分適應證推薦等級與證據等級進行了更新。未來還將有針對手術低危、無癥狀性主動脈瓣狹窄、單純主動脈瓣反流、二葉瓣等人群的 TAVR 研究。隨著器械的持續改進和證據的不斷積累，TAVR 適應證也在不斷拓展，相信未來將有更多的患者從中獲益。
引用本文： 王建安. 經導管主動脈瓣置換術適應證的變遷. 華西醫學, 2018, 33(2): 140-144. doi: 10.7507/1002-0179.201712065 復制
伴隨人口老齡化，瓣膜性心臟病已逐漸成為影響老年人預期壽命的一大病因，其在 75 歲以上老年人群中發病率在 10% 以上[1]。主動脈瓣狹窄（aortic stenosis，AS）是老年瓣膜性心臟病中的一類疾病，其發病率高且危害大，藥物保守治療效果非常有限。傳統外科主動脈瓣置換（surgical aortic valve replacement，SAVR）創傷大，許多老年患者因合并疾病復雜、虛弱、解剖學結構異常等種種原因，失去了手術治療的機會。經導管主動脈瓣置換術（transcatheter aortic valve replacement，TAVR）作為新興技術，為 AS 患者提供了一種恢復快、創傷小的治療手段[2-3]。近年來 TAVR 的臨床證據持續累積，適應證不斷得到擴展，現將其適應證的變遷作一綜述。
1 誕生及早期臨床應用
2002 年，法國的 Cribier 醫生團隊為一例外科手術禁忌的癥狀性主動脈瓣重度狹窄患者實施了全世界首例 TAVR 手術[4]。該患者是一名 57 歲男性，曾接受主動脈瓣球囊擴張術，但癥狀反復，病情危重，心臟團隊討論后認為該患者外科手術禁忌，經導管介入治療是唯一可能的治療選擇。Cribier 醫生利用穿房間隔順行入路輸送瓣膜裝置，將一枚牛心包縫制的三葉式人工主動脈瓣置入患者主動脈瓣區，手術過程順利。世界首例 TAVR 誕生，開啟了經導管主動脈瓣介入治療的新紀元。
這個被首次應用于人體的人工瓣膜被命名為 Cribier-Edwards，該項技術也開始逐漸為心臟醫師所知曉。此后，有 18 例外科手術禁忌的 AS 患者接受了 Cribier-Edwards 人工瓣膜的經股動脈逆行入路 TAVR 治療，其中 14 例患者成功植入瓣膜，短期預后良好[5]。隨著材料學的發展，瓣膜及輸送系統不斷改良，TAVR 的手術成功率、術后生存率得到顯著提升[6-7]。但是，由于缺少高等級證據支持，TAVR 未獲得權威指南的推薦。
2 適應證寫入指南
PARTNER（The Placement of Aortic Transcatheter Valves trial）研究在 TAVR 領域具有里程碑式的意義，是第一個對比 TAVR 與 SAVR 療效的大型隨機對照研究（randomized controlled trial，RCT）。該研究選用經 Cribier-Edwards 改良而來的球囊擴張式瓣膜 SAPIEN，符合預期的試驗結果，為 TAVR 在治療癥狀性重度 AS 的地位奠定了基礎。PARTNER 1A 入選外科手術高危的重度 AS 患者 699 例，利用隨機法分配至 TAVR 組（348 例）或 SAVR 組（351 例），主要研究終點為 1 年全因死亡率[8]。結果顯示，TAVR 組與 SAVR 組的 1 年全因死亡率分別為 24.2% 和 26.8%（P=0.44），證實了 TAVR 于 SAVR 的非劣效性。PARTNER 1B 則入選了外科手術禁忌的重度 AS 患者（358 例），利用隨機法分配至 TAVR 組（179 例）或傳統保守治療組（179 例），以 1 年全因死亡率作為主要研究終點[2]。結果顯示，TAVR 組與保守治療組的 1 年全因死亡率分別為 30.7% 和 50.7%（P<0.001），證實了 TAVR 于傳統保守治療的優效性。
球囊擴張式瓣膜（以 SAPIEN 系列瓣膜為代表）是最早開展大型 RCT 的 TAVR 瓣膜。除球囊擴張式瓣膜以外，其他類型的瓣膜也不斷在 TAVR 領域涌現，其中最典型的是自膨脹式瓣膜（以 CoreValve 系列瓣膜為代表），該類瓣膜完善的臨床試驗也為 TAVR 治療癥狀性重度 AS 貢獻了大量高等級證據。CoreValve US Pivotal Trial 是 CoreValve 人工瓣膜的臨床研究，起始時間晚于 PARTNER 研究，研究人群同樣為外科手術高危和禁忌患者，通過對照設計證明了 TAVR 在 1 年生存率上較保守治療和 SAVR 的優效性[3, 9]。
CoreValve US Pivotal Trial（High Risk）入選外科手術高危 AS 患者 795 例，隨機分配至 TAVR 組（n=394）和 SAVR 組（n=401），以 1 年全因死亡率作為主要終點[3]。對結果進行分析后，TAVR 組與 SAVR 組 1 年全因死亡率分別為 14.2% 和 19.1%（優效性檢驗：P<0.04），證明了對于高危 AS 患者 TAVR 于 SAVR 的優效性。這是首次 TAVR 優于 SAVR 的 RCT 證據，雖然針對人群仍局限于手術高危人群，但是對臨床指南的編寫仍具有重大意義。由于早期臨床試驗已驗證了 TAVR 在手術禁忌人群中對于保守治療的優效性，因此 CoreValve US PivotalTrial（Extreme Risk）為一項單臂臨床試驗，入選外科手術極高危（禁忌）AS 患者 489 例，所有入選患者均分配至 TAVR 組，以 1 年全因死亡率或嚴重卒中這一復合終點作為主要終點，并將終點指標與預設值進行比較[9]。對結果進行分析后，TAVR 組的 1 年主要終點發生率為 26.0%，相比于預設值（43.0%，P<0.001）顯著降低，TAVR 組患者 30 d 和 1 年全因死亡率分別為 8.4% 和 24.3%，再次證明了 TAVR 在 1 年期預后上較保守治療的優效性。
基于此，歐洲心臟病學會（European Society of Cardiology，ESC）與歐洲心胸外科協會（European Association for Cardio-Thoracic Surgery，EACTS）2012 年頒布的瓣膜性心臟病診療指南，以及美國心臟協會（American Heart Association, AHA）與美國心臟病學會（American College of Cardiology，ACC）2014 年頒布的瓣膜性心臟病診療指南，均對 TAVR 的適應證作了如下推薦：外科手術高危的癥狀性重度 AS 患者可行 TAVR 治療（Ⅱa 類推薦，B 級證據）；若術后癥狀可得到明顯改善、預期壽命超過 1 年，外科手術禁忌的癥狀性重度 AS 患者應行 TAVR 治療（Ⅰ類推薦，B 級證據）[10-11]。
我國 TAVR 起步較晚，缺少適合于國人的大型臨床研究，因此，為更好地推動 TAVR 開展并與國際接軌，專家組編寫了《經導管主動脈瓣置換術中國專家共識》[12]。該共識指出當前階段在我國行 TAVR 的絕對適應證（需滿足以下 6 條）：① 老年重度主動脈瓣鈣化性狹窄；② 患者有 AS 導致的癥狀，且紐約心臟病協會心功能分級Ⅱ級以上；③ 外科手術高危或禁忌；④ 解剖學結構合適；⑤ 三葉式主動脈瓣；⑥ 預期壽命超過 1 年。此外，外科術后人工生物瓣衰敗也是 TAVR 的絕對適應證。該共識還指出，當前階段在我國行 TAVR 的相對適應證：二葉式主動脈瓣（bicuspid aortic valve，BAV）伴重度鈣化性狹窄，外科手術禁忌、存在 AS 相關性癥狀、預期術后壽命超過 1 年、解剖上適合 TAVR，可在有經驗的中心嘗試 TAVR。
3 適應證進展
3.1 最新指南新增外科手術中危患者推薦
PARTNER 2 研究作為 PARTNER 研究的延續，旨在探索外科手術中危患者的 TAVR 臨床應用。PARTNER 2A 研究繼續使用球囊擴張式瓣膜（SAPIEN XT），入選外科手術中危的重度 AS 患者（2 032 例），隨機分配至 TAVR 組（1 011 例）或 SAVR 組（1 021 例），該研究延長了主要終點的觀察時間，將 2 年全因死亡率作為主要研究終點[13]。對結果進行分析后，TAVR 組與 SAVR 組的 2 年全因死亡率分別為 19.3% 和 21.1%（P=0.25），該結果證實了外科手術中危人群中 TAVR 于 SAVR 的非劣效性。SURTAVI 研究作為另一項大型多中心隨機對照研究，探索了自膨脹式瓣膜在外科手術中危患者人群中的應用，入選外科手術中危 AS 患者（1 746 例），隨機分配至 TAVR 組（879 例）或 SAVR 組（867 例），該研究同樣將主要終點設定在術后 2 年，但選用了復合終點，對比 TAVR 和 SAVR 在 2 年復合終點（全因死亡、致殘性卒中）發生率上的差異[14]。通過對結果的分析，TAVR 與 SAVR 組的復合終點發生率差異無統計學意義（12.6% vs. 14.0%，P>0.05），該結果同樣證實了外科手術中危人群中 TAVR 于 SAVR 的非劣效性。此外，也有其他的大型非 RCT 臨床研究探索了 TAVR 在中危患者中的應用。PARTNER 2 SAPIEN 3 研究是球囊擴張式瓣膜的最新一代產品 SAPIEN 3 瓣膜的單臂臨床試驗，入選了 1 078 例外科手術中危患者，30 d 死亡發生率為 1.1%，30 d 卒中發生率為 2.6%，術后中重度瓣周漏發生率分別為 4.2%[15]，不論是預后還是瓣膜功能，試驗結果均較老一代瓣膜更為樂觀；還有研究者利用傾向性評分匹配方法，將這批患者與 SAVR 患者進行匹配，消除混雜因素干擾后，TAVR 人群在 1 年復合終點（死亡、卒中、中度及以上瓣周漏）發生率上于 SAVR 具有優效性[16]。
基于以上證據，2017 年 AHA/ACC 指南新增外科手術中危的癥狀性重度 AS 患者為 TAVR 的適應證（Ⅱa 類推薦，B-R 級證據）[17]。2017 年 ESC/EACTS 指南刪去了單獨針對手術高危患者的 TAVR 推薦，改為如下推薦：手術風險較高［美國胸外科醫師學會評分或歐洲心臟手術風險評估系統（European System for Cardiac Operative Risk Evaluation，EuroSORE）≥4%，或 logistic EuroSCORE≥10%，或具有虛弱、瓷化主動脈、胸廓畸形等其他危險因素］的癥狀性重度 AS 患者，心臟團隊應基于患者特質權衡 SAVR 和 TAVR 的選擇，年齡較大且股動脈入路適合的患者更適于 TAVR（Ⅰ類推薦，B 級證據）。
3.2 最新指南新增生物瓣功能衰敗患者推薦
近來還有一些大型非 RCT 研究提示，行主動脈瓣人工生物瓣置換后，若瓣膜出現再狹窄、反流等功能障礙，在充分評估風險、可行性等具體細節后，行經導管瓣中瓣技術，具有令人滿意的安全性和有效性[18-19]。但是目前尚無大型 RCT 研究探索生物瓣功能衰敗患者的 TAVR 應用。
基于目前證據，2017 年 AHA/ACC 指南認為，主動脈瓣生物瓣發生功能障礙的患者，可推薦行經導管瓣中瓣技術（Ⅱa 類推薦，B-NR 級證據）。2017 年 ESC/EACTS 指南認為，主動脈瓣生物瓣衰敗的患者，心臟團隊在合理評估再手術風險、生物瓣類型及尺寸后，可考慮行經導管瓣中瓣技術（Ⅱa 類推薦，C 級證據）。
3.3 證據等級提升
近年來，對比 TAVR 與 SAVR 的 RCT 層出不窮，許多國家級的多中心研究也逐漸完成主要終點的觀察。TAVR 在手術高危[3, 20-21]、禁忌[2, 9, 22-23]的癥狀性重度 AS 患者人群中的安全性與有效性得到越來越多的證據支持。同時，PARTNER、U.S. Pivotal Trial 等權威臨床研究的長期隨訪結果也逐漸公布，TAVR 在 3 年甚至 5 年隨訪時仍具有對 SAVR 的非劣效性[24-25]。因此，2017 年 AHA/ACC 指南作出如下更改：對于手術高危的癥狀性重度 AS 患者，TAVR 的推薦等級升至Ⅰ類，證據等級升至 A 級；對于手術禁忌的癥狀性重度 AS 患者，TAVR 的推薦等級仍為Ⅰ類，證據等級升至 A 級。
4 未來展望
4.1 更低危人群中的 TAVR 應用
目前已有隨機對照研究探索 TAVR 在更低危人群中的臨床應用，NOTION 研究選取了 280 例癥狀性重度 AS 患者（其中 81.8% 為手術低危患者），隨機分配至 TAVR 組（n=145）或 SAVR 組（n=135），發現兩組在 2 年全因死亡率（8.0% vs. 9.8%，P=0.54）等終點上差異無統計學意義。PARTNER 3 與 US Evolut R LR 研究均將在近期納入手術低危患者，驗證該人群中 TAVR 的安全性及有效性。
但非常重要的一點是，國外臨床試驗入選的低危人群年齡仍在 80 歲左右。更年輕人群的 TAVR 應用仍受經導管人工瓣膜的耐久性所限，亟待更多相關研究以明確人工瓣膜的遠期表現。NOTION-2 研究旨在探索 75 歲以下手術低危患者中 TAVR 與 SAVR 的優劣性，預計將在 2020 年完成其主要終點的觀察，該研究的結果將有助于回答以上問題。
4.2 BAV 人群中的 TAVR 應用
BAV 是發病率較高的主動脈瓣疾病，在 AS 人群中的發生率甚至更高。早期研究提示，在我國接受 TAVR 手術治療的人群中 BAV 比例可達 47.5%[26]。早期臨床研究均將 BAV 作為排除標準，指南也曾認為 BAV 是癥狀性重度 AS 患者行 TAVR 治療的相對禁忌證[11]。近來研究發現，BAV 患者行 TAVR 手術的臨床預后較好[27]，使用新一代 TAVR 瓣膜還可以降低瓣周漏發生率，提高手術成功率[28-29]。王建安教授針對 BAV 的 AS 患者基于瓣上結構的瓣膜尺寸選擇策略（supra-annular based sizing strategy），采用球囊擴張的方法評估，往往選擇小 1 個或 2 個型號的瓣膜，并采用適度高位植入技術，有助于提高自膨脹瓣膜的植入成功率，而中度以上瓣周漏、起搏器植入等概率低。隨著臨床試驗的推進和新型瓣膜的研制，BAV 可能在不久的將來得到指南的推薦。
4.3 單純主動脈瓣反流人群中的 TAVR 應用
由于單純主動脈瓣關閉不全無鈣化，固定困難，瓣膜植入過程中易移位，目前指南中并未推薦 TAVR 治療單純重度主動脈瓣反流，但是目前也有研究發現對于外科手術高危/手術禁忌的重度單純主動脈瓣反流患者，TAVR 是可行的。有多中心注冊研究比較了 331 例因單純主動脈瓣反流行 TAVR 的患者，發現 1 年全因死亡率為 24.1%，并發現新一代瓣膜器械成功率更高，瓣中瓣發生率更低，術后中度及以上主動脈瓣反流發生率更低[30]。
4.4 無癥狀性重度 AS 人群中的 TAVR 應用
目前尚沒有無癥狀性重度 AS 患者行 TAVR 手術的臨床證據，EARLY TAVR 研究旨在探索這一類患者行 TAVR 的臨床獲益，研究將入選 1 109 例無癥狀性重度 AS 患者，通過運動平板負荷試驗篩選陰性患者，隨機分配至 TAVR 組和臨床觀察組，以 2 年復合終點（全因死亡、卒中、因心血管原因住院）為主要觀察終點，探索早期 TAVR 干預較臨床觀察的獲益。
5 結語
TAVR 已在全世界各地范圍廣泛開展，隨著器械的持續改進和證據的不斷積累，其適應證也在不斷拓展，我們相信未來將有更多的患者從中獲益。
伴隨人口老齡化，瓣膜性心臟病已逐漸成為影響老年人預期壽命的一大病因，其在 75 歲以上老年人群中發病率在 10% 以上[1]。主動脈瓣狹窄（aortic stenosis，AS）是老年瓣膜性心臟病中的一類疾病，其發病率高且危害大，藥物保守治療效果非常有限。傳統外科主動脈瓣置換（surgical aortic valve replacement，SAVR）創傷大，許多老年患者因合并疾病復雜、虛弱、解剖學結構異常等種種原因，失去了手術治療的機會。經導管主動脈瓣置換術（transcatheter aortic valve replacement，TAVR）作為新興技術，為 AS 患者提供了一種恢復快、創傷小的治療手段[2-3]。近年來 TAVR 的臨床證據持續累積，適應證不斷得到擴展，現將其適應證的變遷作一綜述。
1 誕生及早期臨床應用
2002 年，法國的 Cribier 醫生團隊為一例外科手術禁忌的癥狀性主動脈瓣重度狹窄患者實施了全世界首例 TAVR 手術[4]。該患者是一名 57 歲男性，曾接受主動脈瓣球囊擴張術，但癥狀反復，病情危重，心臟團隊討論后認為該患者外科手術禁忌，經導管介入治療是唯一可能的治療選擇。Cribier 醫生利用穿房間隔順行入路輸送瓣膜裝置，將一枚牛心包縫制的三葉式人工主動脈瓣置入患者主動脈瓣區，手術過程順利。世界首例 TAVR 誕生，開啟了經導管主動脈瓣介入治療的新紀元。
這個被首次應用于人體的人工瓣膜被命名為 Cribier-Edwards，該項技術也開始逐漸為心臟醫師所知曉。此后，有 18 例外科手術禁忌的 AS 患者接受了 Cribier-Edwards 人工瓣膜的經股動脈逆行入路 TAVR 治療，其中 14 例患者成功植入瓣膜，短期預后良好[5]。隨著材料學的發展，瓣膜及輸送系統不斷改良，TAVR 的手術成功率、術后生存率得到顯著提升[6-7]。但是，由于缺少高等級證據支持，TAVR 未獲得權威指南的推薦。
2 適應證寫入指南
PARTNER（The Placement of Aortic Transcatheter Valves trial）研究在 TAVR 領域具有里程碑式的意義，是第一個對比 TAVR 與 SAVR 療效的大型隨機對照研究（randomized controlled trial，RCT）。該研究選用經 Cribier-Edwards 改良而來的球囊擴張式瓣膜 SAPIEN，符合預期的試驗結果，為 TAVR 在治療癥狀性重度 AS 的地位奠定了基礎。PARTNER 1A 入選外科手術高危的重度 AS 患者 699 例，利用隨機法分配至 TAVR 組（348 例）或 SAVR 組（351 例），主要研究終點為 1 年全因死亡率[8]。結果顯示，TAVR 組與 SAVR 組的 1 年全因死亡率分別為 24.2% 和 26.8%（P=0.44），證實了 TAVR 于 SAVR 的非劣效性。PARTNER 1B 則入選了外科手術禁忌的重度 AS 患者（358 例），利用隨機法分配至 TAVR 組（179 例）或傳統保守治療組（179 例），以 1 年全因死亡率作為主要研究終點[2]。結果顯示，TAVR 組與保守治療組的 1 年全因死亡率分別為 30.7% 和 50.7%（P<0.001），證實了 TAVR 于傳統保守治療的優效性。
球囊擴張式瓣膜（以 SAPIEN 系列瓣膜為代表）是最早開展大型 RCT 的 TAVR 瓣膜。除球囊擴張式瓣膜以外，其他類型的瓣膜也不斷在 TAVR 領域涌現，其中最典型的是自膨脹式瓣膜（以 CoreValve 系列瓣膜為代表），該類瓣膜完善的臨床試驗也為 TAVR 治療癥狀性重度 AS 貢獻了大量高等級證據。CoreValve US Pivotal Trial 是 CoreValve 人工瓣膜的臨床研究，起始時間晚于 PARTNER 研究，研究人群同樣為外科手術高危和禁忌患者，通過對照設計證明了 TAVR 在 1 年生存率上較保守治療和 SAVR 的優效性[3, 9]。
CoreValve US Pivotal Trial（High Risk）入選外科手術高危 AS 患者 795 例，隨機分配至 TAVR 組（n=394）和 SAVR 組（n=401），以 1 年全因死亡率作為主要終點[3]。對結果進行分析后，TAVR 組與 SAVR 組 1 年全因死亡率分別為 14.2% 和 19.1%（優效性檢驗：P<0.04），證明了對于高危 AS 患者 TAVR 于 SAVR 的優效性。這是首次 TAVR 優于 SAVR 的 RCT 證據，雖然針對人群仍局限于手術高危人群，但是對臨床指南的編寫仍具有重大意義。由于早期臨床試驗已驗證了 TAVR 在手術禁忌人群中對于保守治療的優效性，因此 CoreValve US PivotalTrial（Extreme Risk）為一項單臂臨床試驗，入選外科手術極高危（禁忌）AS 患者 489 例，所有入選患者均分配至 TAVR 組，以 1 年全因死亡率或嚴重卒中這一復合終點作為主要終點，并將終點指標與預設值進行比較[9]。對結果進行分析后，TAVR 組的 1 年主要終點發生率為 26.0%，相比于預設值（43.0%，P<0.001）顯著降低，TAVR 組患者 30 d 和 1 年全因死亡率分別為 8.4% 和 24.3%，再次證明了 TAVR 在 1 年期預后上較保守治療的優效性。
基于此，歐洲心臟病學會（European Society of Cardiology，ESC）與歐洲心胸外科協會（European Association for Cardio-Thoracic Surgery，EACTS）2012 年頒布的瓣膜性心臟病診療指南，以及美國心臟協會（American Heart Association, AHA）與美國心臟病學會（American College of Cardiology，ACC）2014 年頒布的瓣膜性心臟病診療指南，均對 TAVR 的適應證作了如下推薦：外科手術高危的癥狀性重度 AS 患者可行 TAVR 治療（Ⅱa 類推薦，B 級證據）；若術后癥狀可得到明顯改善、預期壽命超過 1 年，外科手術禁忌的癥狀性重度 AS 患者應行 TAVR 治療（Ⅰ類推薦，B 級證據）[10-11]。
我國 TAVR 起步較晚，缺少適合于國人的大型臨床研究，因此，為更好地推動 TAVR 開展并與國際接軌，專家組編寫了《經導管主動脈瓣置換術中國專家共識》[12]。該共識指出當前階段在我國行 TAVR 的絕對適應證（需滿足以下 6 條）：① 老年重度主動脈瓣鈣化性狹窄；② 患者有 AS 導致的癥狀，且紐約心臟病協會心功能分級Ⅱ級以上；③ 外科手術高危或禁忌；④ 解剖學結構合適；⑤ 三葉式主動脈瓣；⑥ 預期壽命超過 1 年。此外，外科術后人工生物瓣衰敗也是 TAVR 的絕對適應證。該共識還指出，當前階段在我國行 TAVR 的相對適應證：二葉式主動脈瓣（bicuspid aortic valve，BAV）伴重度鈣化性狹窄，外科手術禁忌、存在 AS 相關性癥狀、預期術后壽命超過 1 年、解剖上適合 TAVR，可在有經驗的中心嘗試 TAVR。
3 適應證進展
3.1 最新指南新增外科手術中危患者推薦
PARTNER 2 研究作為 PARTNER 研究的延續，旨在探索外科手術中危患者的 TAVR 臨床應用。PARTNER 2A 研究繼續使用球囊擴張式瓣膜（SAPIEN XT），入選外科手術中危的重度 AS 患者（2 032 例），隨機分配至 TAVR 組（1 011 例）或 SAVR 組（1 021 例），該研究延長了主要終點的觀察時間，將 2 年全因死亡率作為主要研究終點[13]。對結果進行分析后，TAVR 組與 SAVR 組的 2 年全因死亡率分別為 19.3% 和 21.1%（P=0.25），該結果證實了外科手術中危人群中 TAVR 于 SAVR 的非劣效性。SURTAVI 研究作為另一項大型多中心隨機對照研究，探索了自膨脹式瓣膜在外科手術中危患者人群中的應用，入選外科手術中危 AS 患者（1 746 例），隨機分配至 TAVR 組（879 例）或 SAVR 組（867 例），該研究同樣將主要終點設定在術后 2 年，但選用了復合終點，對比 TAVR 和 SAVR 在 2 年復合終點（全因死亡、致殘性卒中）發生率上的差異[14]。通過對結果的分析，TAVR 與 SAVR 組的復合終點發生率差異無統計學意義（12.6% vs. 14.0%，P>0.05），該結果同樣證實了外科手術中危人群中 TAVR 于 SAVR 的非劣效性。此外，也有其他的大型非 RCT 臨床研究探索了 TAVR 在中危患者中的應用。PARTNER 2 SAPIEN 3 研究是球囊擴張式瓣膜的最新一代產品 SAPIEN 3 瓣膜的單臂臨床試驗，入選了 1 078 例外科手術中危患者，30 d 死亡發生率為 1.1%，30 d 卒中發生率為 2.6%，術后中重度瓣周漏發生率分別為 4.2%[15]，不論是預后還是瓣膜功能，試驗結果均較老一代瓣膜更為樂觀；還有研究者利用傾向性評分匹配方法，將這批患者與 SAVR 患者進行匹配，消除混雜因素干擾后，TAVR 人群在 1 年復合終點（死亡、卒中、中度及以上瓣周漏）發生率上于 SAVR 具有優效性[16]。
基于以上證據，2017 年 AHA/ACC 指南新增外科手術中危的癥狀性重度 AS 患者為 TAVR 的適應證（Ⅱa 類推薦，B-R 級證據）[17]。2017 年 ESC/EACTS 指南刪去了單獨針對手術高危患者的 TAVR 推薦，改為如下推薦：手術風險較高［美國胸外科醫師學會評分或歐洲心臟手術風險評估系統（European System for Cardiac Operative Risk Evaluation，EuroSORE）≥4%，或 logistic EuroSCORE≥10%，或具有虛弱、瓷化主動脈、胸廓畸形等其他危險因素］的癥狀性重度 AS 患者，心臟團隊應基于患者特質權衡 SAVR 和 TAVR 的選擇，年齡較大且股動脈入路適合的患者更適于 TAVR（Ⅰ類推薦，B 級證據）。
3.2 最新指南新增生物瓣功能衰敗患者推薦
近來還有一些大型非 RCT 研究提示，行主動脈瓣人工生物瓣置換后，若瓣膜出現再狹窄、反流等功能障礙，在充分評估風險、可行性等具體細節后，行經導管瓣中瓣技術，具有令人滿意的安全性和有效性[18-19]。但是目前尚無大型 RCT 研究探索生物瓣功能衰敗患者的 TAVR 應用。
基于目前證據，2017 年 AHA/ACC 指南認為，主動脈瓣生物瓣發生功能障礙的患者，可推薦行經導管瓣中瓣技術（Ⅱa 類推薦，B-NR 級證據）。2017 年 ESC/EACTS 指南認為，主動脈瓣生物瓣衰敗的患者，心臟團隊在合理評估再手術風險、生物瓣類型及尺寸后，可考慮行經導管瓣中瓣技術（Ⅱa 類推薦，C 級證據）。
3.3 證據等級提升
近年來，對比 TAVR 與 SAVR 的 RCT 層出不窮，許多國家級的多中心研究也逐漸完成主要終點的觀察。TAVR 在手術高危[3, 20-21]、禁忌[2, 9, 22-23]的癥狀性重度 AS 患者人群中的安全性與有效性得到越來越多的證據支持。同時，PARTNER、U.S. Pivotal Trial 等權威臨床研究的長期隨訪結果也逐漸公布，TAVR 在 3 年甚至 5 年隨訪時仍具有對 SAVR 的非劣效性[24-25]。因此，2017 年 AHA/ACC 指南作出如下更改：對于手術高危的癥狀性重度 AS 患者，TAVR 的推薦等級升至Ⅰ類，證據等級升至 A 級；對于手術禁忌的癥狀性重度 AS 患者，TAVR 的推薦等級仍為Ⅰ類，證據等級升至 A 級。
4 未來展望
4.1 更低危人群中的 TAVR 應用
目前已有隨機對照研究探索 TAVR 在更低危人群中的臨床應用，NOTION 研究選取了 280 例癥狀性重度 AS 患者（其中 81.8% 為手術低危患者），隨機分配至 TAVR 組（n=145）或 SAVR 組（n=135），發現兩組在 2 年全因死亡率（8.0% vs. 9.8%，P=0.54）等終點上差異無統計學意義。PARTNER 3 與 US Evolut R LR 研究均將在近期納入手術低危患者，驗證該人群中 TAVR 的安全性及有效性。
但非常重要的一點是，國外臨床試驗入選的低危人群年齡仍在 80 歲左右。更年輕人群的 TAVR 應用仍受經導管人工瓣膜的耐久性所限，亟待更多相關研究以明確人工瓣膜的遠期表現。NOTION-2 研究旨在探索 75 歲以下手術低危患者中 TAVR 與 SAVR 的優劣性，預計將在 2020 年完成其主要終點的觀察，該研究的結果將有助于回答以上問題。
4.2 BAV 人群中的 TAVR 應用
BAV 是發病率較高的主動脈瓣疾病，在 AS 人群中的發生率甚至更高。早期研究提示，在我國接受 TAVR 手術治療的人群中 BAV 比例可達 47.5%[26]。早期臨床研究均將 BAV 作為排除標準，指南也曾認為 BAV 是癥狀性重度 AS 患者行 TAVR 治療的相對禁忌證[11]。近來研究發現，BAV 患者行 TAVR 手術的臨床預后較好[27]，使用新一代 TAVR 瓣膜還可以降低瓣周漏發生率，提高手術成功率[28-29]。王建安教授針對 BAV 的 AS 患者基于瓣上結構的瓣膜尺寸選擇策略（supra-annular based sizing strategy），采用球囊擴張的方法評估，往往選擇小 1 個或 2 個型號的瓣膜，并采用適度高位植入技術，有助于提高自膨脹瓣膜的植入成功率，而中度以上瓣周漏、起搏器植入等概率低。隨著臨床試驗的推進和新型瓣膜的研制，BAV 可能在不久的將來得到指南的推薦。
4.3 單純主動脈瓣反流人群中的 TAVR 應用
由于單純主動脈瓣關閉不全無鈣化，固定困難，瓣膜植入過程中易移位，目前指南中并未推薦 TAVR 治療單純重度主動脈瓣反流，但是目前也有研究發現對于外科手術高危/手術禁忌的重度單純主動脈瓣反流患者，TAVR 是可行的。有多中心注冊研究比較了 331 例因單純主動脈瓣反流行 TAVR 的患者，發現 1 年全因死亡率為 24.1%，并發現新一代瓣膜器械成功率更高，瓣中瓣發生率更低，術后中度及以上主動脈瓣反流發生率更低[30]。
4.4 無癥狀性重度 AS 人群中的 TAVR 應用
目前尚沒有無癥狀性重度 AS 患者行 TAVR 手術的臨床證據，EARLY TAVR 研究旨在探索這一類患者行 TAVR 的臨床獲益，研究將入選 1 109 例無癥狀性重度 AS 患者，通過運動平板負荷試驗篩選陰性患者，隨機分配至 TAVR 組和臨床觀察組，以 2 年復合終點（全因死亡、卒中、因心血管原因住院）為主要觀察終點，探索早期 TAVR 干預較臨床觀察的獲益。
5 結語
TAVR 已在全世界各地范圍廣泛開展，隨著器械的持續改進和證據的不斷積累，其適應證也在不斷拓展，我們相信未來將有更多的患者從中獲益。