慢性氣道疾病在我國呼吸疾病中占絕大多數。2017 年全球慢性阻塞性肺疾病（慢阻肺）防治指南提出了最新的病情評估分類標準，而近年來慢阻肺主流治療開始以長效雙支氣管舒張劑代替吸入皮質激素加長效支氣管舒張劑。噻托溴胺對早期慢阻肺（包括無癥狀的）患者療效顯著，首次提出慢阻肺防治戰略重心前移觀點。哮喘研究則更為側重于疾病臨床表型的劃分以及炎癥通路分子機制，隨著對哮喘發病機制認識的加深，目前已有多種針對 Th2 通路的新藥已被證實實行個體化治療的良好應用前景，針對中性粒細胞炎癥通路、KIT 通路等的新藥有效性臨床試驗也為不同表型的哮喘提供新的治療手段。我國近年來支氣管擴張研究在病因學、細菌學、臨床分型等方面取得較快進展，各地研究中心的建立將為今后深入探討支氣管擴張的發病機制、尋找干預潛在靶點、探索不同藥物干預對患者預后的影響提供重要的理論依據。
引用本文： 鐘南山. 2017 年慢性氣道疾病防治研究進展. 華西醫學, 2018, 33(1): 1-7. doi: 10.7507/1002-0179.201712048 復制
在 2015 年《中國衛生統計年鑒》顯示，呼吸系統疾病病死率占全人口病死率 11.8%。而在呼吸系統疾病中，慢性氣道疾病［慢性阻塞性肺疾病（慢阻肺）、支氣管哮喘、支氣管擴張等］占絕大多數。去年以來，在這個領域的研究有了較大進展。
1 慢阻肺
1.1 病因學
吸煙、嬰幼兒呼吸道感染、童年家庭過度擁擠對肺功能下降存在協同交互作用[1]；空氣環境的顆粒物（particulate matter，PM）2.5/10 水平與慢阻肺患病率相關。PM2.5 由 35 μg/m3 增加至 75 μg/m3 時，慢阻肺患病危險性為基線（PM2.5≤35 μg/m3）的 2.416 倍，PM2.5 每升高 10 mg/m3，肺功能第 1 秒用力呼氣量（forced expiratory volume in first second，FEV1）下降 26 mL[2]。一項 Meta 分析顯示，短期（0～7 d）PM2.5 高濃度暴露與慢阻肺死亡率、住院風險增加相關，PM2.5 每增加 10 μg/m3，住院風險增加 3.1%，死亡風險增加 2.5%[3]。不同危險因素暴露的慢阻肺患者有獨特疾病特點，暴露于煙草者肺氣腫明顯，暴露于生物燃料慢阻肺者會出現小氣道病變明顯[4-5]。從肺部局部免疫學的角度看，氣道免疫球蛋白 A 缺乏與氣道內細菌移位、小氣道炎癥以及重塑相關[6]。
1.2 診斷及病情評估
在慢阻肺全球倡議（Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease，GOLD）指南 2017 報告中慢阻肺的診斷標準為“任何存在呼吸困難、慢性咳嗽或咳痰并伴有/或具有危險因素暴露史的患者，都應考慮慢阻肺的診斷。確診需要通過肺通氣功能檢測［吸入支氣管舒張劑后 FEV1/用力肺活量（forced vital capacity，FVC）<0.70］”。針對這個標準，中國學者提出如果有長期危險因素暴露史（如吸煙、使用生物燃料烹調、長期暴露于嚴重空氣污染的環境下），其通氣功能檢驗符合慢阻肺的標準，無論有無癥狀，都應該診斷為慢阻肺[7]。這將有利于慢阻肺的早期診斷，因為在流行病學的篩查中，超過 70% 的患者（即 Ⅰ～Ⅱ 期）僅有極少或無癥狀[8-9]。
一項回顧性研究顯示，肺功能診斷存在不穩定性（年度隨訪期間受試者在氣流受限陽性/陰性診斷間轉換）和診斷逆轉性（在研究開始和結束時受試者氣流受限診斷發生逆轉）[10]。另一項研究顯示以 FEV1/FVC 為診斷標準，隨訪第 1 和第 2 年分別有 15.1% 和 14.6% 慢阻肺高危人群（有癥狀的年齡≥40 歲吸煙人群，使用支氣管擴張劑后 FEV1% 預計值=76.5%）的氣流受限診斷發生轉換[11]。因此，進行肺功能測定時，若使用支氣管擴張劑后 FEV1/FVC 介于 0.6～0.8，應改天再次測量以確診。若 FEV1/FVC<0.6，則不太可能自發升高至 0.7 以上。該方法有利于提高輕度慢阻肺診斷的準確度，減少潛在的誤診和漏診[12]。
GOLD 2011 指南根據患者癥狀及肺功能（包括急性發作頻率）作為“ABCD”4 個病情分級的標準，但考慮到“ABCD”評估表在死亡率的預測上不優于肺功能評估，而且對嚴重的 D 級患者同時用肺功能和急性發作頻率來衡量，常會出現矛盾。因而在 2017 的 GOLD 指南中，“ABCD”評估表中取消了肺功能指標，而僅用癥狀和急性發作頻率來進行分級。我們認為這種新的評估表也有其不足，只依據癥狀和急性發作頻率分級進行治療而不考慮肺功能，將會忽略大部分早期無或極少癥狀的患者，不利于早期干預。
1.3 早期干預與治療進展
中國首次采用前瞻性設計觀察噻托溴銨規律治療早期慢阻肺患者（GOLDⅠ期和Ⅱ期）24 個月，結果顯示其可顯著改善 FEV1，減緩舒張試驗后 FEV1 的年遞減率，減少急性加重的頻率，可改善生活質量。該研究結論同樣適用于無癥狀慢阻肺患者，且單個藥物對本組患者肺功能的改善優于 Ⅲ～Ⅳ 期患者的療效，為無癥狀慢阻肺患者的治療，同時為今后慢阻肺的治療戰略前移至早期患者提供了重要依據[7]。
在對中重度患者維持治療的方案上，2015 年以來，已有不少研究顯示長效 β2 受體激動劑（long acting β2 agonists，LABA）+長效 M 膽堿受體阻滯劑（long acting muscarinic cholinergic antagonists，LAMA）（如茚達特羅+格隆溴銨）對減少慢阻肺急性發作的頻率，改善 FEV1 及生活質量優于 LABA+吸入糖皮質激素（inhaled corticosteroid，ICS）（如氟地卡松+沙美特羅）[13-14]。因此，在 GOLD 指南 2017 年報告中，將 LABA+LAMA 作為治療的基本用藥。一般來講，基線癥狀與雙支氣管擴張劑（格隆溴銨/福莫特羅）的療效相關。基線癥狀越重，雙支氣管擴張劑改善圣喬治呼吸疾病問卷越顯著[15]。
有研究認為三聯療法療效優于單藥治療和雙藥聯合。FULFIL 三聯研究（糠酸氟替卡松/蕪地溴銨/維蘭特羅治療重至極重度慢阻肺患者 24 周）結果顯示，三聯治療在改善肺功能、生活質量方面優于 ICS/LABA，提示在 ICS/LABA 的基礎上添加 LAMA，可進一步改善患者肺功能和生活質量[16]。
為期 52 周的 TRINITY 研究顯示，固定劑量三聯療法（超細粉末固定劑量的布地奈德/福莫特羅/格隆溴銨）和開放三聯療法（通過兩種吸入裝置分別吸入布地奈德/福莫特羅、噻托溴銨）預防重至極重度慢阻肺患者的急性加重、改善肺功能優于噻托溴銨單藥療法。兩種三聯療法對預防急性加重、改善肺功能的療效相仿。對于嗜酸性粒細胞（eosinophil，Eos）低水平亞組患者，固定劑量三聯療法在預防急性加重方面與噻托溴銨相仿[17]。
國外 2 項 Ⅲ 期臨床研究顯示，白介素（interleukin，IL）-5 單抗（美泊利單抗，100 mg，皮下注射，每 4 周 1 次）治療可降低 Eos 表型慢阻肺患者的中重度慢阻肺急性加重，提示 Eos 氣道炎癥可導致慢阻肺急性加重[18]。羅氟司特事后分析顯示，羅氟司特可顯著降低有急性加重住院史患者的急性加重風險[16]。
2 支氣管哮喘
哮喘是一種常見的慢性氣道疾病。我國哮喘患者約 3 000 萬，且呈逐年上升趨勢。大規模流行病學調查顯示我國門診哮喘患者的自我管理水平低下，高達 95.6% 的患者對哮喘控制無信心[19]，城市哮喘總體控制率僅為 28.5%[20]。
哮喘既是支氣管擴張的獨立危險因素［優勢比（odds ratio，OR）=2.6，95% 置信區間（confidence interval，CI）（1.15，5.88），P=0.021］[21]，也是肺癌的危險因素［OR=1.44，95% CI（1.31，1.59），P<0.000 01］[22]。另有研究提示哮喘患者易合并阻塞性睡眠呼吸暫停（19.2%）[23]，而后者又是哮喘加重的重要危險因素。約 3%～10% 的哮喘患者盡管接受高劑量 ICS 聯合 LABA、白三烯調節劑或茶堿治療 1 年或全身應用糖皮質激素治療至少半年仍無法控制癥狀，稱為重癥哮喘。其醫療開銷占哮喘相關開銷的 60% 以上，且高于 2 型糖尿病、卒中或慢阻肺患者，給哮喘治療帶來巨大挑戰[24]。
2.1 表型及發病機制
不同哮喘表型在病因、發病機制及治療反應上各不相同。Israel 等[24]從氣道炎癥的角度將哮喘分為 4 個表型：2 型炎癥表型、中性粒細胞炎癥表型、混合粒細胞炎癥表型和少粒細胞炎癥表型。
2 型炎癥表型是目前研究最多的，以氣道存在高水平的 2 型細胞因子（IL-4、IL-5 和 IL-13）為主要特征。進入氣道的過敏原、病原體、污染物等被氣道上皮細胞識別后，通過生成胸腺基質淋巴細胞生成素（thymic stromal lymphopoietin，TSLP）、IL-25、IL-33 等介質促進 Th2 細胞和 2 型固有淋巴樣細胞的分化和成熟，產生 2 型細胞因子，進而活化肥大細胞、趨化 Eos、誘導氣道平滑肌收縮及上皮黏液生成、引發氣道高反應性和重塑，導致哮喘發生。嗜中性粒細胞炎癥表型被認為與吸煙、職業及環境過敏原、氣道感染等因素有關，且往往對激素治療不敏感，Nod 樣受體蛋白 3 炎癥體可能參與其發病[25]。混合粒細胞炎癥表型的發生可能同時涉及以上兩種表型的病理生理學機制。而少粒細胞炎癥表型研究較少，與氣道平滑肌及周圍血管、神經的功能失調和氧化應激有關[26]。有研究報道哮喘患者呼吸道存在與健康對照不同的細菌群譜，提示呼吸道特殊細菌的定植與 Eos 性哮喘表型密切相關[27]。此外，還有學者提出一種“高 IL-25”表型，IL-25 在其中發揮誘導氣道 Eos 浸潤、高反應性及重塑等作用[28]。哮喘發病與多種炎癥細胞（包括樹突狀細胞、T 細胞、B 細胞等）功能失調密切相關。在急性加重期外周血單核細胞生長因子受體結合蛋白 2 相關結合蛋白 1（growth factor receptor bound protein 2 associated binding protein 1，GAB1）水平顯著升高，動物實驗顯示 GAB1 在 CCL19/CCR7 介導的髓樣樹突狀細胞遷移過程中發揮關鍵作用[29]。濾泡輔助性 T 細胞（follicular helper T，Tfh）在哮喘患者外周血的數量也增多，可能參與哮喘發病[30]，且其亞型比例（Tfh2/Tfh1）與總免疫球蛋白E（immunoglobulin E，IgE） 水平顯著正相關[31]。IL-17+CD4+記憶性 T 細胞數量亦與哮喘嚴重程度正相關，并可能通過 IL-5、IL-17 發揮作用[32]。
2.2 治療
2.2.1 單克隆抗體
目前已有多種針對 2 型氣道炎癥的單克隆抗體（單抗）進入臨床試驗，部分藥物已獲食品藥品監督管理局批準上市。抗 IgE 單抗（Omalizumab）附加治療可顯著改善中重度持續性過敏性哮喘患者的肺功能、生活質量及哮喘控制程度[33-34]。抗 IL-5 單抗（Mepolizumab，Reslizumab）、抗 IL-4/IL-13 單抗（Lebrikizumab）也可使 2 型炎癥表型哮喘患者顯著獲益[35-37]。最近一項研究顯示，與安慰劑相比，抗 TSLP 單抗（Tezepelumab）可顯著降低未控制哮喘的急性發作頻率[38]。
2.2.2 抗生素類
大環內酯類抗生素具有抗菌和抗炎雙重效應，被推薦用于嗜中性粒細胞炎癥表型的中重度哮喘患者。阿奇霉素 500 mg，3 次/周，為期 1 年的治療方案在持續性重度哮喘患者中取得了較好的療效，包括減少急性加重以及改善生活質量[39]。而克拉霉素聯合常規治療可以顯著增加兒童哮喘無癥狀時間，減少哮喘發作的次數、縮短哮喘發作時間[40]。
2.2.3 抑制劑類
ICS/LABA+白三烯受體拮抗劑或茶堿的三重復合治療方案可顯著降低重度哮喘患者發展為歐洲呼吸協會/美國胸科協會所定義的重度難治性哮喘的風險[41]。前列腺素 D2 受體 2 拮抗劑 Fevipiprant 可減輕中重度持續性哮喘的氣道 Eos 炎癥[42]。
2.2.4 非藥物治療
皮下屋塵螨特異性免疫治療對部分哮喘患者療效確切且全身不良反應發生率較低[43]。支氣管熱成型治療可使重度哮喘患者住院率下降 89.4%，且安全性較高[44]，術后 1 年仍有持續的療效[45]。維生素 D 的療效爭議由來已久，最新研究表明補充維生素 D 并不能降低哮喘的風險[46]。而口服益生菌調節腸道菌群有可能是未來哮喘治療的新策略之一[47]。
2.2.5 其他潛在靶向治療
① Imatinib。重癥哮喘患者的肺組織中常存在肥大細胞聚集，而這一過程受干細胞因子及其受體 KIT（即 KIT 原癌基因受體酪氨酸激酶）的調控。研究發現，在這部分患者的血清中干細胞因子水平異常升高。最新一項 Ⅱ 期臨床研究表明，與安慰劑對比，Imatinib（KIT 抑制劑）能有效降低氣道高反應性、肥大細胞的活化以及類胰蛋白酶的釋放[48]。
② B細胞淋巴瘤/白血病-2基因（Bcl-2） 抑制劑。經典哮喘常為 Th2 優勢型，易被 ICS 控制。然而，仍有一部分低 Th2 高 Th17 型的哮喘（包括中性粒細胞型哮喘和肥胖型哮喘），這類患者對激素治療反應差。近期，浙江大學研究團隊發現，Bcl-2 抑制劑可通過誘導中性粒細胞、Th17 細胞等炎癥免疫細胞的凋亡而顯著減輕中性粒細胞哮喘模型的氣道炎癥，為重癥哮喘的治療提供了新的方向[49]。
③ 蛋白質精氨酸甲基轉移酶 1 （protein arginine methyltransferase 1，PRMT1）抑制劑。氣道重塑是重癥哮喘主要病理改變之一。西安的研究發現，重癥哮喘患者氣道平滑肌 PRMT1 表達增高，且 PRMT1 抑制劑可以減輕氣道內 Ⅰ 型膠原蛋白和纖連蛋白沉淀、細胞增殖和氣道平滑肌細胞遷移，從而減輕氣道重塑[50]。因此，PRMT1 可能成為未來抑制重癥哮喘患者氣道重塑的重要靶點[50]。
④ β-鏈蛋白（β-catenin）抑制劑。β-catenin 信號與氣道重塑、平滑肌增生、上皮損傷與修復等病理生理過程密切相關[51]。最新的動物實驗發現，β-catenin 信號抑制劑可明顯減輕混合粒細胞哮喘模型的氣道炎癥、氣道重塑及氣道高反應性[52]，有望成為重癥哮喘治療的新策略.
3 支氣管擴張
支氣管擴張也是較為常見的慢性氣道炎癥疾病。近年來歐洲成立了 EMBARC（European Multicentre?Bronchiectasis?Audit and Research Collaboration）合作小組[53]，其目的在于構建國際合作平臺，采集大樣本量（>10 000 例）的患者信息以便于今后進行多維度（包括病因學、病原體、氣道酶譜、臨床分型、預后分析、臨床試驗）的臨床評估。包括：① 研發出基于支氣管擴張患者合并癥的綜合疾病嚴重程度評分[54]，即支氣管擴張病因合并癥指數，該指標能夠較好地預測患者在今后 5 年內的住院風險以及死亡風險；② 發現了中性粒細胞彈性蛋白酶的活性能夠較好地評估支氣管擴張疾病嚴重程度及判斷疾病預后[55]，證實胞彈性蛋白酶的活性與支氣管擴張的疾病嚴重程度（包括肺功能、氣促指數等）密切相關，基線期胞彈性蛋白酶活性更高者在今后出現支氣管擴張急性加重、住院以及死亡風險更高；③ 制定了關于支氣管擴張急性加重判斷標準的專家共識文件[56]，最新的支氣管擴張急性加重標準定義為如下至少 3 種癥狀惡化持續至少 2 d：咳嗽頻率增加、痰量顯著增加、痰難以咯出、痰膿性顯著增加、咯血、氣促加重、疲乏，而且這些癥狀的加重需要使用藥物干預手段以緩解；④ 證實阿托伐他汀雖然不能改善銅綠假單胞菌感染的支氣管擴張患者的咳嗽敏感性，但能夠改善生活質量，降低外周血 C 反應蛋白水平、痰中性粒細胞計數[57]。
近年來，廣州[58]、濟南[59]等地報道特發性仍為支氣管擴張最常見的病因（>40%），已知病因感染后造成的支氣管擴張約占 30%，其他已知病因還包括免疫功能缺陷、哮喘、慢阻肺、過敏性支氣管肺曲霉菌病等。這些研究對象均來自于較大規模的城市，病因譜與國外報道較為相似。農村的病因學需更多的研究。
既往已有不少研究證實銅綠假單胞菌定植的患者其支氣管擴張嚴重程度更重，急性加重更為頻繁，肺功能下降速度更快。然而病毒感染的因素并不了解。廣州地區對穩定期、急性加重期支氣管擴張患者進行隨訪，發現急性加重期病毒（最常見的為鼻病毒、流感病毒 A/B 型、冠狀病毒）的分離率顯著增高，而且病毒的載量明顯增加；病毒感染者系統性與氣道炎癥反應更強。這一發現提示病毒感染可能是觸發支氣管擴張急性加重的重要因素[60]。此外，還有研究發現基質金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）-8、MMP-9 均在支氣管擴張患者中顯著增高而且與支氣管擴張疾病嚴重程度密切相關，提示 MMP-8、MMP-9 可能是反映支氣管擴張病情的生物標志物[61]。
支氣管擴張并非是一種單獨存在的氣道疾病，上海的研究證實，哮喘常與支氣管擴張共存，伴有哮喘的支氣管擴張患者其呼吸道癥狀更重，急性加重更為頻繁，而且銅綠假單胞菌感染、FEV1<50% 預計值、受累肺葉>2 個均為支氣管擴張患者合并哮喘的危險因素[21]。廣州地區支氣管擴張團隊證實，與沒有合并慢性鼻竇炎的患者相比，合并慢性鼻竇炎的支氣管擴張患者其臨床表現（包括肺功能下降、銅綠假單胞菌定植、咳嗽敏感性增高等）更重[62]。北京的研究表明在支氣管擴張-慢阻肺共存的患者中，合并慢性鼻竇炎者的支氣管擴張嚴重程度更高、痰 Eos 計數與痰 IL-6、MMP-9 水平均明顯增高[63]。這些最新發現提示，上下氣道的關聯不僅僅存在于變應性疾病（如哮喘），對支氣管擴張患者而言臨床醫生還需考慮上氣道的病變（如慢性鼻竇炎）以便早期干預。來自鄭州與廣州的研究表明不少支氣管擴張患者存在顯著的焦慮或抑郁，生活質量顯著下降，積極識別、干預支氣管擴張患者的心理疾病，有利于患者的全面康復[64]。
志謝：本文得到周玉民、張清玲、李靖、關偉杰、姚利紅、唐海雄及蘇越明等醫師大力協助，特表謝意。
在 2015 年《中國衛生統計年鑒》顯示，呼吸系統疾病病死率占全人口病死率 11.8%。而在呼吸系統疾病中，慢性氣道疾病［慢性阻塞性肺疾病（慢阻肺）、支氣管哮喘、支氣管擴張等］占絕大多數。去年以來，在這個領域的研究有了較大進展。
1 慢阻肺
1.1 病因學
吸煙、嬰幼兒呼吸道感染、童年家庭過度擁擠對肺功能下降存在協同交互作用[1]；空氣環境的顆粒物（particulate matter，PM）2.5/10 水平與慢阻肺患病率相關。PM2.5 由 35 μg/m3 增加至 75 μg/m3 時，慢阻肺患病危險性為基線（PM2.5≤35 μg/m3）的 2.416 倍，PM2.5 每升高 10 mg/m3，肺功能第 1 秒用力呼氣量（forced expiratory volume in first second，FEV1）下降 26 mL[2]。一項 Meta 分析顯示，短期（0～7 d）PM2.5 高濃度暴露與慢阻肺死亡率、住院風險增加相關，PM2.5 每增加 10 μg/m3，住院風險增加 3.1%，死亡風險增加 2.5%[3]。不同危險因素暴露的慢阻肺患者有獨特疾病特點，暴露于煙草者肺氣腫明顯，暴露于生物燃料慢阻肺者會出現小氣道病變明顯[4-5]。從肺部局部免疫學的角度看，氣道免疫球蛋白 A 缺乏與氣道內細菌移位、小氣道炎癥以及重塑相關[6]。
1.2 診斷及病情評估
在慢阻肺全球倡議（Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease，GOLD）指南 2017 報告中慢阻肺的診斷標準為“任何存在呼吸困難、慢性咳嗽或咳痰并伴有/或具有危險因素暴露史的患者，都應考慮慢阻肺的診斷。確診需要通過肺通氣功能檢測［吸入支氣管舒張劑后 FEV1/用力肺活量（forced vital capacity，FVC）<0.70］”。針對這個標準，中國學者提出如果有長期危險因素暴露史（如吸煙、使用生物燃料烹調、長期暴露于嚴重空氣污染的環境下），其通氣功能檢驗符合慢阻肺的標準，無論有無癥狀，都應該診斷為慢阻肺[7]。這將有利于慢阻肺的早期診斷，因為在流行病學的篩查中，超過 70% 的患者（即 Ⅰ～Ⅱ 期）僅有極少或無癥狀[8-9]。
一項回顧性研究顯示，肺功能診斷存在不穩定性（年度隨訪期間受試者在氣流受限陽性/陰性診斷間轉換）和診斷逆轉性（在研究開始和結束時受試者氣流受限診斷發生逆轉）[10]。另一項研究顯示以 FEV1/FVC 為診斷標準，隨訪第 1 和第 2 年分別有 15.1% 和 14.6% 慢阻肺高危人群（有癥狀的年齡≥40 歲吸煙人群，使用支氣管擴張劑后 FEV1% 預計值=76.5%）的氣流受限診斷發生轉換[11]。因此，進行肺功能測定時，若使用支氣管擴張劑后 FEV1/FVC 介于 0.6～0.8，應改天再次測量以確診。若 FEV1/FVC<0.6，則不太可能自發升高至 0.7 以上。該方法有利于提高輕度慢阻肺診斷的準確度，減少潛在的誤診和漏診[12]。
GOLD 2011 指南根據患者癥狀及肺功能（包括急性發作頻率）作為“ABCD”4 個病情分級的標準，但考慮到“ABCD”評估表在死亡率的預測上不優于肺功能評估，而且對嚴重的 D 級患者同時用肺功能和急性發作頻率來衡量，常會出現矛盾。因而在 2017 的 GOLD 指南中，“ABCD”評估表中取消了肺功能指標，而僅用癥狀和急性發作頻率來進行分級。我們認為這種新的評估表也有其不足，只依據癥狀和急性發作頻率分級進行治療而不考慮肺功能，將會忽略大部分早期無或極少癥狀的患者，不利于早期干預。
1.3 早期干預與治療進展
中國首次采用前瞻性設計觀察噻托溴銨規律治療早期慢阻肺患者（GOLDⅠ期和Ⅱ期）24 個月，結果顯示其可顯著改善 FEV1，減緩舒張試驗后 FEV1 的年遞減率，減少急性加重的頻率，可改善生活質量。該研究結論同樣適用于無癥狀慢阻肺患者，且單個藥物對本組患者肺功能的改善優于 Ⅲ～Ⅳ 期患者的療效，為無癥狀慢阻肺患者的治療，同時為今后慢阻肺的治療戰略前移至早期患者提供了重要依據[7]。
在對中重度患者維持治療的方案上，2015 年以來，已有不少研究顯示長效 β2 受體激動劑（long acting β2 agonists，LABA）+長效 M 膽堿受體阻滯劑（long acting muscarinic cholinergic antagonists，LAMA）（如茚達特羅+格隆溴銨）對減少慢阻肺急性發作的頻率，改善 FEV1 及生活質量優于 LABA+吸入糖皮質激素（inhaled corticosteroid，ICS）（如氟地卡松+沙美特羅）[13-14]。因此，在 GOLD 指南 2017 年報告中，將 LABA+LAMA 作為治療的基本用藥。一般來講，基線癥狀與雙支氣管擴張劑（格隆溴銨/福莫特羅）的療效相關。基線癥狀越重，雙支氣管擴張劑改善圣喬治呼吸疾病問卷越顯著[15]。
有研究認為三聯療法療效優于單藥治療和雙藥聯合。FULFIL 三聯研究（糠酸氟替卡松/蕪地溴銨/維蘭特羅治療重至極重度慢阻肺患者 24 周）結果顯示，三聯治療在改善肺功能、生活質量方面優于 ICS/LABA，提示在 ICS/LABA 的基礎上添加 LAMA，可進一步改善患者肺功能和生活質量[16]。
為期 52 周的 TRINITY 研究顯示，固定劑量三聯療法（超細粉末固定劑量的布地奈德/福莫特羅/格隆溴銨）和開放三聯療法（通過兩種吸入裝置分別吸入布地奈德/福莫特羅、噻托溴銨）預防重至極重度慢阻肺患者的急性加重、改善肺功能優于噻托溴銨單藥療法。兩種三聯療法對預防急性加重、改善肺功能的療效相仿。對于嗜酸性粒細胞（eosinophil，Eos）低水平亞組患者，固定劑量三聯療法在預防急性加重方面與噻托溴銨相仿[17]。
國外 2 項 Ⅲ 期臨床研究顯示，白介素（interleukin，IL）-5 單抗（美泊利單抗，100 mg，皮下注射，每 4 周 1 次）治療可降低 Eos 表型慢阻肺患者的中重度慢阻肺急性加重，提示 Eos 氣道炎癥可導致慢阻肺急性加重[18]。羅氟司特事后分析顯示，羅氟司特可顯著降低有急性加重住院史患者的急性加重風險[16]。
2 支氣管哮喘
哮喘是一種常見的慢性氣道疾病。我國哮喘患者約 3 000 萬，且呈逐年上升趨勢。大規模流行病學調查顯示我國門診哮喘患者的自我管理水平低下，高達 95.6% 的患者對哮喘控制無信心[19]，城市哮喘總體控制率僅為 28.5%[20]。
哮喘既是支氣管擴張的獨立危險因素［優勢比（odds ratio，OR）=2.6，95% 置信區間（confidence interval，CI）（1.15，5.88），P=0.021］[21]，也是肺癌的危險因素［OR=1.44，95% CI（1.31，1.59），P<0.000 01］[22]。另有研究提示哮喘患者易合并阻塞性睡眠呼吸暫停（19.2%）[23]，而后者又是哮喘加重的重要危險因素。約 3%～10% 的哮喘患者盡管接受高劑量 ICS 聯合 LABA、白三烯調節劑或茶堿治療 1 年或全身應用糖皮質激素治療至少半年仍無法控制癥狀，稱為重癥哮喘。其醫療開銷占哮喘相關開銷的 60% 以上，且高于 2 型糖尿病、卒中或慢阻肺患者，給哮喘治療帶來巨大挑戰[24]。
2.1 表型及發病機制
不同哮喘表型在病因、發病機制及治療反應上各不相同。Israel 等[24]從氣道炎癥的角度將哮喘分為 4 個表型：2 型炎癥表型、中性粒細胞炎癥表型、混合粒細胞炎癥表型和少粒細胞炎癥表型。
2 型炎癥表型是目前研究最多的，以氣道存在高水平的 2 型細胞因子（IL-4、IL-5 和 IL-13）為主要特征。進入氣道的過敏原、病原體、污染物等被氣道上皮細胞識別后，通過生成胸腺基質淋巴細胞生成素（thymic stromal lymphopoietin，TSLP）、IL-25、IL-33 等介質促進 Th2 細胞和 2 型固有淋巴樣細胞的分化和成熟，產生 2 型細胞因子，進而活化肥大細胞、趨化 Eos、誘導氣道平滑肌收縮及上皮黏液生成、引發氣道高反應性和重塑，導致哮喘發生。嗜中性粒細胞炎癥表型被認為與吸煙、職業及環境過敏原、氣道感染等因素有關，且往往對激素治療不敏感，Nod 樣受體蛋白 3 炎癥體可能參與其發病[25]。混合粒細胞炎癥表型的發生可能同時涉及以上兩種表型的病理生理學機制。而少粒細胞炎癥表型研究較少，與氣道平滑肌及周圍血管、神經的功能失調和氧化應激有關[26]。有研究報道哮喘患者呼吸道存在與健康對照不同的細菌群譜，提示呼吸道特殊細菌的定植與 Eos 性哮喘表型密切相關[27]。此外，還有學者提出一種“高 IL-25”表型，IL-25 在其中發揮誘導氣道 Eos 浸潤、高反應性及重塑等作用[28]。哮喘發病與多種炎癥細胞（包括樹突狀細胞、T 細胞、B 細胞等）功能失調密切相關。在急性加重期外周血單核細胞生長因子受體結合蛋白 2 相關結合蛋白 1（growth factor receptor bound protein 2 associated binding protein 1，GAB1）水平顯著升高，動物實驗顯示 GAB1 在 CCL19/CCR7 介導的髓樣樹突狀細胞遷移過程中發揮關鍵作用[29]。濾泡輔助性 T 細胞（follicular helper T，Tfh）在哮喘患者外周血的數量也增多，可能參與哮喘發病[30]，且其亞型比例（Tfh2/Tfh1）與總免疫球蛋白E（immunoglobulin E，IgE） 水平顯著正相關[31]。IL-17+CD4+記憶性 T 細胞數量亦與哮喘嚴重程度正相關，并可能通過 IL-5、IL-17 發揮作用[32]。
2.2 治療
2.2.1 單克隆抗體
目前已有多種針對 2 型氣道炎癥的單克隆抗體（單抗）進入臨床試驗，部分藥物已獲食品藥品監督管理局批準上市。抗 IgE 單抗（Omalizumab）附加治療可顯著改善中重度持續性過敏性哮喘患者的肺功能、生活質量及哮喘控制程度[33-34]。抗 IL-5 單抗（Mepolizumab，Reslizumab）、抗 IL-4/IL-13 單抗（Lebrikizumab）也可使 2 型炎癥表型哮喘患者顯著獲益[35-37]。最近一項研究顯示，與安慰劑相比，抗 TSLP 單抗（Tezepelumab）可顯著降低未控制哮喘的急性發作頻率[38]。
2.2.2 抗生素類
大環內酯類抗生素具有抗菌和抗炎雙重效應，被推薦用于嗜中性粒細胞炎癥表型的中重度哮喘患者。阿奇霉素 500 mg，3 次/周，為期 1 年的治療方案在持續性重度哮喘患者中取得了較好的療效，包括減少急性加重以及改善生活質量[39]。而克拉霉素聯合常規治療可以顯著增加兒童哮喘無癥狀時間，減少哮喘發作的次數、縮短哮喘發作時間[40]。
2.2.3 抑制劑類
ICS/LABA+白三烯受體拮抗劑或茶堿的三重復合治療方案可顯著降低重度哮喘患者發展為歐洲呼吸協會/美國胸科協會所定義的重度難治性哮喘的風險[41]。前列腺素 D2 受體 2 拮抗劑 Fevipiprant 可減輕中重度持續性哮喘的氣道 Eos 炎癥[42]。
2.2.4 非藥物治療
皮下屋塵螨特異性免疫治療對部分哮喘患者療效確切且全身不良反應發生率較低[43]。支氣管熱成型治療可使重度哮喘患者住院率下降 89.4%，且安全性較高[44]，術后 1 年仍有持續的療效[45]。維生素 D 的療效爭議由來已久，最新研究表明補充維生素 D 并不能降低哮喘的風險[46]。而口服益生菌調節腸道菌群有可能是未來哮喘治療的新策略之一[47]。
2.2.5 其他潛在靶向治療
① Imatinib。重癥哮喘患者的肺組織中常存在肥大細胞聚集，而這一過程受干細胞因子及其受體 KIT（即 KIT 原癌基因受體酪氨酸激酶）的調控。研究發現，在這部分患者的血清中干細胞因子水平異常升高。最新一項 Ⅱ 期臨床研究表明，與安慰劑對比，Imatinib（KIT 抑制劑）能有效降低氣道高反應性、肥大細胞的活化以及類胰蛋白酶的釋放[48]。
② B細胞淋巴瘤/白血病-2基因（Bcl-2） 抑制劑。經典哮喘常為 Th2 優勢型，易被 ICS 控制。然而，仍有一部分低 Th2 高 Th17 型的哮喘（包括中性粒細胞型哮喘和肥胖型哮喘），這類患者對激素治療反應差。近期，浙江大學研究團隊發現，Bcl-2 抑制劑可通過誘導中性粒細胞、Th17 細胞等炎癥免疫細胞的凋亡而顯著減輕中性粒細胞哮喘模型的氣道炎癥，為重癥哮喘的治療提供了新的方向[49]。
③ 蛋白質精氨酸甲基轉移酶 1 （protein arginine methyltransferase 1，PRMT1）抑制劑。氣道重塑是重癥哮喘主要病理改變之一。西安的研究發現，重癥哮喘患者氣道平滑肌 PRMT1 表達增高，且 PRMT1 抑制劑可以減輕氣道內 Ⅰ 型膠原蛋白和纖連蛋白沉淀、細胞增殖和氣道平滑肌細胞遷移，從而減輕氣道重塑[50]。因此，PRMT1 可能成為未來抑制重癥哮喘患者氣道重塑的重要靶點[50]。
④ β-鏈蛋白（β-catenin）抑制劑。β-catenin 信號與氣道重塑、平滑肌增生、上皮損傷與修復等病理生理過程密切相關[51]。最新的動物實驗發現，β-catenin 信號抑制劑可明顯減輕混合粒細胞哮喘模型的氣道炎癥、氣道重塑及氣道高反應性[52]，有望成為重癥哮喘治療的新策略.
3 支氣管擴張
支氣管擴張也是較為常見的慢性氣道炎癥疾病。近年來歐洲成立了 EMBARC（European Multicentre?Bronchiectasis?Audit and Research Collaboration）合作小組[53]，其目的在于構建國際合作平臺，采集大樣本量（>10 000 例）的患者信息以便于今后進行多維度（包括病因學、病原體、氣道酶譜、臨床分型、預后分析、臨床試驗）的臨床評估。包括：① 研發出基于支氣管擴張患者合并癥的綜合疾病嚴重程度評分[54]，即支氣管擴張病因合并癥指數，該指標能夠較好地預測患者在今后 5 年內的住院風險以及死亡風險；② 發現了中性粒細胞彈性蛋白酶的活性能夠較好地評估支氣管擴張疾病嚴重程度及判斷疾病預后[55]，證實胞彈性蛋白酶的活性與支氣管擴張的疾病嚴重程度（包括肺功能、氣促指數等）密切相關，基線期胞彈性蛋白酶活性更高者在今后出現支氣管擴張急性加重、住院以及死亡風險更高；③ 制定了關于支氣管擴張急性加重判斷標準的專家共識文件[56]，最新的支氣管擴張急性加重標準定義為如下至少 3 種癥狀惡化持續至少 2 d：咳嗽頻率增加、痰量顯著增加、痰難以咯出、痰膿性顯著增加、咯血、氣促加重、疲乏，而且這些癥狀的加重需要使用藥物干預手段以緩解；④ 證實阿托伐他汀雖然不能改善銅綠假單胞菌感染的支氣管擴張患者的咳嗽敏感性，但能夠改善生活質量，降低外周血 C 反應蛋白水平、痰中性粒細胞計數[57]。
近年來，廣州[58]、濟南[59]等地報道特發性仍為支氣管擴張最常見的病因（>40%），已知病因感染后造成的支氣管擴張約占 30%，其他已知病因還包括免疫功能缺陷、哮喘、慢阻肺、過敏性支氣管肺曲霉菌病等。這些研究對象均來自于較大規模的城市，病因譜與國外報道較為相似。農村的病因學需更多的研究。
既往已有不少研究證實銅綠假單胞菌定植的患者其支氣管擴張嚴重程度更重，急性加重更為頻繁，肺功能下降速度更快。然而病毒感染的因素并不了解。廣州地區對穩定期、急性加重期支氣管擴張患者進行隨訪，發現急性加重期病毒（最常見的為鼻病毒、流感病毒 A/B 型、冠狀病毒）的分離率顯著增高，而且病毒的載量明顯增加；病毒感染者系統性與氣道炎癥反應更強。這一發現提示病毒感染可能是觸發支氣管擴張急性加重的重要因素[60]。此外，還有研究發現基質金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）-8、MMP-9 均在支氣管擴張患者中顯著增高而且與支氣管擴張疾病嚴重程度密切相關，提示 MMP-8、MMP-9 可能是反映支氣管擴張病情的生物標志物[61]。
支氣管擴張并非是一種單獨存在的氣道疾病，上海的研究證實，哮喘常與支氣管擴張共存，伴有哮喘的支氣管擴張患者其呼吸道癥狀更重，急性加重更為頻繁，而且銅綠假單胞菌感染、FEV1<50% 預計值、受累肺葉>2 個均為支氣管擴張患者合并哮喘的危險因素[21]。廣州地區支氣管擴張團隊證實，與沒有合并慢性鼻竇炎的患者相比，合并慢性鼻竇炎的支氣管擴張患者其臨床表現（包括肺功能下降、銅綠假單胞菌定植、咳嗽敏感性增高等）更重[62]。北京的研究表明在支氣管擴張-慢阻肺共存的患者中，合并慢性鼻竇炎者的支氣管擴張嚴重程度更高、痰 Eos 計數與痰 IL-6、MMP-9 水平均明顯增高[63]。這些最新發現提示，上下氣道的關聯不僅僅存在于變應性疾病（如哮喘），對支氣管擴張患者而言臨床醫生還需考慮上氣道的病變（如慢性鼻竇炎）以便早期干預。來自鄭州與廣州的研究表明不少支氣管擴張患者存在顯著的焦慮或抑郁，生活質量顯著下降，積極識別、干預支氣管擴張患者的心理疾病，有利于患者的全面康復[64]。
志謝：本文得到周玉民、張清玲、李靖、關偉杰、姚利紅、唐海雄及蘇越明等醫師大力協助，特表謝意。