低能量激光治療作為一種通過生物化學改變而治療疾病的有效手段被廣泛用于臨床，該文整理收集了近年來關于低能量激光治療骨關節炎的基礎研究和臨床試驗的文獻，對不同波長的低能量激光治療骨關節炎的機制及療效的循證依據進行概述。結果發現低能量激光治療通過增加細胞增殖、刺激成纖維細胞產生膠原蛋白、進行骨修復和調節炎癥標志物等從而產生緩解疼痛、調節炎癥反應、保護軟骨以及預防軟骨退化的作用，且不同波長具有不同的療效，對于在臨床中的應用至關重要。
引用本文： 劉沙鑫, 葉雯, 王鳳怡, 李定艮, 董怡悅, 何成奇. 低能量激光治療骨關節炎的循證依據. 華西醫學, 2018, 33(10): 1316-1320. doi: 10.7507/1002-0179.201711064 復制
1992 年世界衛生組織專家組將骨關節炎（osteoarthritis，OA）定義為：發生在滑膜關節的一種發展緩慢的，以局部關節軟骨破壞，并伴有相鄰軟骨下骨板骨質增生/骨唇形成的關節疾病[1]。OA 以關節疼痛為主要癥狀[2]，好發于膝、髖和脊柱等關節，又以膝關節最常受累[3]。據世界衛生組織估計，目前全球人口中，10% 的醫療行為與 OA 相關[4-5]。國外 OA 的發生隨著年齡的增長而增加，特別是對于女性，45 歲以上的女性中深受 OA 折磨者占 7%～19%[6]。因此，OA 的治療受到國內外的高度重視。目前，針對 OA 的治療有非手術治療以及手術治療。而非手術治療中的物理因子治療得到了廣泛應用，其中低能量激光治療（low-level laser therapy，LLLT）也廣泛應用于 OA 來緩解其癥狀。現就 LLLT 治療 OA 的循證依據作一綜述。
1 LLLT的簡介
LLLT 是一種利用低強度的光輻射作用于病灶組織或單層細胞引起無損的生物學反應而達到治療效果的治療方法，通常運用紅外到近紅外 630～1 000 nm 波長范圍的激光通過光生物調節作用而非熱效應機制達到治療的目的[7-8]。臨床上該療法已運用于多種疾病癥狀，如緩解肌肉疲勞、治療白癜風、促進骨組織修復、促進傷口愈合和鎮痛等[8]。盡管 LLLT 在疾病治療上展示出獨特的效果，但是其在細胞水平、分子水平的作用機制仍然不清楚。現今臨床上運用 LLLT 的主要機制在于：① LLLT 可通過減少單核炎癥細胞、改善成軟骨細胞和造骨細胞功能以及抑制抗凋亡因子的表達而緩解關節充血和壞死以達到抗炎的作用；② 低強度激光可促進成纖維細胞的增殖和一些生長因子的釋放而使傷口愈合加速、移植組織再生從而達到促進傷口愈合的作用；③ LLLT 還可調節肌肉轉錄調節因子和肌漿蛋白的基因表達量來促進肌肉再生；④ 低強度激光療法可加速新陳代謝，改變肌肉的結構，從而阻止或減緩肌肉疲勞[8]。雖然相關機制仍不是很清楚，但是越來越多的體外實驗、動物模型和隨機對照臨床試驗在開展，國內外對 LLLT 作用機制的研究也取得了很多新的成果，LLLT 的應用范圍也越來越廣[8-9]。
2 LLLT治療OA的基礎研究
OA 的特征是進行性的關節軟骨細胞外基質變性、軟骨下骨重建和關節周圍組織的炎癥，最終導致慢性疼痛和功能下降[10]。OA 治療主要以使用止痛藥為主，如非甾體類藥物抗炎藥和環氧化酶-2 抑制劑[11]。
大量研究表明 LLLT 在實驗模型和臨床研究中均對治療 OA 有效。OA 動物研究證明，激光對軟骨形成具有積極作用，可減少關節的退化過程，增加關節軟骨和應激蛋白的再生，并通過增加軟骨細胞數量和厚度來幫助修復軟骨侵蝕[12-13]。LLLT 被考慮來替代治療，主要是由于其對組織愈合的刺激作用、調節炎癥過程的能力和對疼痛緩解的積極作用[11]。
Assis 等[14]在研究中發現，808 nm 激光能預防關節退行性改變的形態修飾和調節炎癥過程；組織學分析顯示治療組相對于控制組關節表面纖維化減少、更平整，同時觀察到和控制組有相似的軟骨細胞；免疫組織化學分析顯示治療組促炎介質白細胞介素（interleukin，IL）-1β、胱天蛋白酶（caspase）-3 和基質金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）-13 的表達減少，特別是 caspase-3 的表達。該研究表明 LLLT 能夠降低軟骨損傷的水平，產生更好的組織結構；生物調節炎癥過程和減少腫脹；刺激組織代謝，預防關節軟骨退化的進展；通過抗細胞凋亡發揮軟骨保護作用。de Oliveira 等[15]報道，光生物調節治療（808 nm 激光）除了能夠調節細胞因子如腫瘤壞死因子-α 和中性粒細胞趨化因子-1 的活性，還可以調節緩激肽受體（B1 與 B2 受體）的蛋白質和 mRNA 的表達，減少促炎性細胞因子水平和單核細胞的產生，從而改變痛覺過敏的機制；通過數字化的疼痛測量器在實驗開始前以及木瓜蛋白酶反應后 6、24、48 h 分別測量痛覺閾值，發現 LLLT 可以降低痛覺閾值，緩解疼痛。Valenti 研究組的幾項研究表明關節炎癥可以通過阻斷緩激肽受體來降低[16-17]。Mangueira 等[18]報道 LLLT 可改善患者微循環，加速細胞活動，刺激軟骨修復的細胞活性，刺激成纖維細胞合成產生修復性膠原蛋白Ⅲ，調節炎癥標志物；660 nm（G660）和 780 nm（G780）激光可刺激細胞增殖和修復軟骨組織，激活軟骨修復的內在機制，修復被膠原酶損害的軟骨。還有一項關于 OA 肌肉萎縮的研究中提到肌環指蛋白-1（muscle ring finger protein-1，MuRF-1）和肌萎縮蛋白（atrogin-1）兩種蛋白質對肌肉萎縮的調節至關重要；808 nm 的 LLLT 治療使得 MuRF-1 和 atrogin-1 的表達較低，可能減少蛋白質降解，減弱萎縮標志物的表達，具有預防肌肉萎縮的潛在作用[19]。以上實驗研究顯示，LLLT 對于 OA 具有修復軟骨細胞、預防關節軟骨退行性改變以及調節炎癥反應的作用，但大多數都是針對膝 OA 的研究，對于其他關節的基礎研究相對缺乏。
3 LLLT治療OA的臨床研究
近年來，許多臨床研究表明低能量激光作用于 OA 患者，能夠緩解疼痛，改善患者微循環，增加細胞增殖，刺激成纖維細胞產生膠原蛋白，進行骨修復和調節炎癥標志物[18]。大多數臨床醫師和外科醫生使用非甾體類抗炎藥和常規物理治療，包括超聲、經皮電療和短波治療。然而，這些保守治療僅提供短期癥狀益處，許多老年患者不能耐受非甾體類抗炎藥物[20]，其不良反應發生率高，特別是上消化道不良反應[21]。20 世紀 60 年代 Endre Mester 使用 LLLT 的開創性工作，證明了低能量激光對細胞和分子水平的成纖維細胞和膠原合成具有積極作用。因此近年來 LLLT 在臨床上得到了廣泛應用[22]。
3.1 810 nm激光
研究表明透明質酸注射與 LLLT 相結合能夠延長膝關節壽命，不需要關節置換。在一項研究中，70 例注射生理鹽水和安慰劑照射治療的患者中需要關節置換者高達 15 例，但 70 例進行透明質酸和 810 nm 波長的 LLLT 治療的患者中僅有 1 例需要關節置換[20]。但美國骨科醫師學會膝 OA 治療指南提出，注射透明質酸是不提倡的治療方法，因此對于 LLLT 是否能夠延長膝關節壽命有待進一步研究。另一項研究報道，使用 810 nm 波長的 LLLT 進行 8 周的治療過程中，前 4 周的作用主要在于緩解疼痛和消除炎癥，而后 4 周開始促進軟骨再生，結果表明 LLLT 可以緩解疼痛，且通過減少傷害感受器的傳出信息可能導致更完整的肌肉激活[23]。
3.2 904 nm激光
OA 患者因為疼痛長期臥床或活動較少，隨著時間的推移，膝關節伸肌力量減弱從而影響日常生活能力。患者為了適應肌肉縮短和關節活動度受限，導致關節周圍結締組織纖維化，從而導致關節囊粘連[24-25]。Alfredo 等[26]納入 40 例參與者使用 904 nm 波長的激光聯合力量性訓練治療與安慰劑激光治療和力量性訓練的隨機對照研究中，通過 3～6 個月的隨訪，作者指出 LLLT 在緩解疼痛和改善膝關節功能上的療效可以維持至 6 個月，具有一定的長期有效性。Ferreira de Meneses 等[27]納入 145 例樣本的隨機對照試驗顯示，LLLT 聯合牽伸治療可以更有效地緩解膝 OA 患者的疼痛，改善膝關節功能以及生活質量。LLLT 由于其非侵入性和幾乎沒有副作用的優勢，已成功應用于緩解各種骨骼肌肉疾病的疼痛，控制炎癥；但 2 篇文獻均指出 LLLT 聯合其他如力量訓練或牽伸訓練的綜合性療法將有效于單一的療法[21, 25]。
3.3 905 nm激光
LLLT 可以更有效地通過生化改變來減輕疼痛和改善軟骨厚度[27]。生化分析證實滑膜炎癥對 OA 的病理生理起著關鍵作用。細胞因子如 IL-1β 和由巨噬細胞釋放的腫瘤壞死因子-α 可能會加重關節炎癥[28]。滑膜細胞被這種加重的關節炎癥刺激，釋放化學物質如細胞因子、趨化因子以及基質溶蛋白酶（MMP-3）、膠原蛋白-2（MMP-8）、膠原-3（MMP-13）。這些化學物質影響Ⅱ型膠原交聯 C 端肽（cross linked C-telopeptide of type Ⅱ collage，CTX-Ⅱ）和關節的功能導致關節退化，并進一步導致關節間隙變窄[29]。
退行性軟骨的再生性質取決于 CTX-Ⅱ及其類型蛋白質 MMP-3、MMP-8 和 MMP-13。大多數 MMP-3、MMP-8 和 MMP-13 刺激 OA 中的炎性細胞因子。其中 MMP-3 負責破壞Ⅱ型的膠原肽和Ⅸ型膠原蛋白的交聯導致纖維結構和功能的破壞。然而，研究表明 LLLT 能夠降低 MMP-3、8 和 13 的表達[27]。Nambi 等[28]研究結果提出證據，LLLT 在減輕疼痛和對 CTX-Ⅱ以及其他蛋白（MMP-3、MMP-8 和 MMP-13）等的增殖有所抑制，使其成為患者在 OA 的后期階段的理想治療方法。
3.4 808 nm激光
Rübenhagen 等[30]針對手 OA 的 LLLT 治療進行探討，結果表明，單獨的超聲治療通過調節神經傳導速度和增加傷害感受閾來緩解疼痛，同時改變了肌肉收縮并減少痙攣，這些因素可能會改善患者的手功能；單獨的 LLLT 能夠通過改變線粒體膜電位來調節傷害感受器，神經傳導速度的變化與感覺沖動數量減少，增加 5-羥色胺和 β-內啡肽的數量，產生抗氧化作用，減少炎癥介質如前列腺素 E2 和細胞因子，來緩解疼痛；超聲和低能量激光聯合治療能夠增加患者的疼痛閾值。Paolillo 等[31]在緩解疼痛作用的分析中提出，超聲聯合 LLLT 的治療可以引起中樞神經調節機制產生鎮痛的作用（中樞脫敏），相同刺激強度的重復性刺激能導致疼痛覺的不停增加，這種增加效果稱之為疼痛的時間總和，而超聲聯合 LLLT 治療可以產生這種時間總和效應，使中樞產生脫敏反應從而長時間的減緩疼痛。
綜上所述，在 LLLT 的臨床研究中，多項研究指出低能量激光對于 OA 患者能夠有效緩解疼痛，調節炎癥反應，保護軟骨以及預防軟骨退化等作用。并且，不同的波長、不同的劑量均有不同的療效，同時相對其他治療，對患者更有益，患者能夠更加耐受。
4 LLLT治療OA的循證依據
隨著系統評價及 Meta 分析的興起，有關 LLLT 治療 OA 的循證醫學研究也逐漸增多。雖然 LLLT 在許多報道中已被認為是有希望的干預療法，但臨床上仍存在矛盾，本文經過搜索發現了 2 篇相關的 Mate 分析文章。其中 Huang 等[21]在納入了 9 篇高質量的隨機對照試驗研究（含 518 例患者）的 Meta 分析中指出，經過 LLLT 治療后或治療 12 周后，通過視覺模擬評分、西安大略與麥克馬斯特大學骨關節炎指數（Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis Index，WOMAC）僵硬和活動評分以及關節活動度來觀察 LLLT 療效，但與安慰劑激光治療組相比差異均無統計學意義，認為 LLLT 治療膝 OA 在緩解疼痛以及改善功能等方面并無特殊療效；他們指出由于納入的文獻缺乏激光波長、激光密度、最佳劑量、治療時間、治療次數、能量密度、輸出功率以及組織的光學特性等 LLLT 治療參數，且受限于文字檢索式的不完整和評價時的不嚴謹，此 Meta 分析具有一定的局限性。Rayegani 等[32]在納入了 14 篇隨機對照試驗研究（含 678 例患者）的 Meta 分析中，通過視覺模擬評分評估休息狀態和活動中的疼痛，WOMAC 中的疼痛、僵硬和膝關節功能評分以及關節活動度來評價 LLLT 的效果，發現在關節活動度和 WOMAC 疼痛的評估中并無統計學差異，LLLT 既無利也無害；但在整體疼痛的緩解以及 WOMAC 的僵硬改善和膝關節功能改變上有明顯差異，文章最后總結指出 LLLT 對于改善膝 OA 疼痛和功能具有一定療效，不過還需要明確具體的波長、設定參數、治療方案等 LLLT 的治療參數。世界激光治療協會指出，LLLT 治療 OA，最佳能量密度應選擇每點至少 4 J，而波長決定了激光穿透組織的能力，膝 OA 患者的 LLLT 波長應選擇 780～860 nm 或 904 nm[33-35]。
5 結語
LLLT 治療 OA 相對于其他治療來說操作方便，副作用小，并且患者的耐受性更高。現已有越來越多的基礎研究和臨床研究表明低能量激光對 OA 具有有利的影響，并且能夠給患者帶來更多的益處。但各種系統評價以及 Meta 分析均指出 LLLT 缺乏具體的治療參數，因此治療效果沒有得到驗證。因此，今后仍需要針對 OA 不同癥狀的具體治療參數設置的高質量研究，以幫助我們明確不同癥狀的療效和具體參數的設置。
1992 年世界衛生組織專家組將骨關節炎（osteoarthritis，OA）定義為：發生在滑膜關節的一種發展緩慢的，以局部關節軟骨破壞，并伴有相鄰軟骨下骨板骨質增生/骨唇形成的關節疾病[1]。OA 以關節疼痛為主要癥狀[2]，好發于膝、髖和脊柱等關節，又以膝關節最常受累[3]。據世界衛生組織估計，目前全球人口中，10% 的醫療行為與 OA 相關[4-5]。國外 OA 的發生隨著年齡的增長而增加，特別是對于女性，45 歲以上的女性中深受 OA 折磨者占 7%～19%[6]。因此，OA 的治療受到國內外的高度重視。目前，針對 OA 的治療有非手術治療以及手術治療。而非手術治療中的物理因子治療得到了廣泛應用，其中低能量激光治療（low-level laser therapy，LLLT）也廣泛應用于 OA 來緩解其癥狀。現就 LLLT 治療 OA 的循證依據作一綜述。
1 LLLT的簡介
LLLT 是一種利用低強度的光輻射作用于病灶組織或單層細胞引起無損的生物學反應而達到治療效果的治療方法，通常運用紅外到近紅外 630～1 000 nm 波長范圍的激光通過光生物調節作用而非熱效應機制達到治療的目的[7-8]。臨床上該療法已運用于多種疾病癥狀，如緩解肌肉疲勞、治療白癜風、促進骨組織修復、促進傷口愈合和鎮痛等[8]。盡管 LLLT 在疾病治療上展示出獨特的效果，但是其在細胞水平、分子水平的作用機制仍然不清楚。現今臨床上運用 LLLT 的主要機制在于：① LLLT 可通過減少單核炎癥細胞、改善成軟骨細胞和造骨細胞功能以及抑制抗凋亡因子的表達而緩解關節充血和壞死以達到抗炎的作用；② 低強度激光可促進成纖維細胞的增殖和一些生長因子的釋放而使傷口愈合加速、移植組織再生從而達到促進傷口愈合的作用；③ LLLT 還可調節肌肉轉錄調節因子和肌漿蛋白的基因表達量來促進肌肉再生；④ 低強度激光療法可加速新陳代謝，改變肌肉的結構，從而阻止或減緩肌肉疲勞[8]。雖然相關機制仍不是很清楚，但是越來越多的體外實驗、動物模型和隨機對照臨床試驗在開展，國內外對 LLLT 作用機制的研究也取得了很多新的成果，LLLT 的應用范圍也越來越廣[8-9]。
2 LLLT治療OA的基礎研究
OA 的特征是進行性的關節軟骨細胞外基質變性、軟骨下骨重建和關節周圍組織的炎癥，最終導致慢性疼痛和功能下降[10]。OA 治療主要以使用止痛藥為主，如非甾體類藥物抗炎藥和環氧化酶-2 抑制劑[11]。
大量研究表明 LLLT 在實驗模型和臨床研究中均對治療 OA 有效。OA 動物研究證明，激光對軟骨形成具有積極作用，可減少關節的退化過程，增加關節軟骨和應激蛋白的再生，并通過增加軟骨細胞數量和厚度來幫助修復軟骨侵蝕[12-13]。LLLT 被考慮來替代治療，主要是由于其對組織愈合的刺激作用、調節炎癥過程的能力和對疼痛緩解的積極作用[11]。
Assis 等[14]在研究中發現，808 nm 激光能預防關節退行性改變的形態修飾和調節炎癥過程；組織學分析顯示治療組相對于控制組關節表面纖維化減少、更平整，同時觀察到和控制組有相似的軟骨細胞；免疫組織化學分析顯示治療組促炎介質白細胞介素（interleukin，IL）-1β、胱天蛋白酶（caspase）-3 和基質金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）-13 的表達減少，特別是 caspase-3 的表達。該研究表明 LLLT 能夠降低軟骨損傷的水平，產生更好的組織結構；生物調節炎癥過程和減少腫脹；刺激組織代謝，預防關節軟骨退化的進展；通過抗細胞凋亡發揮軟骨保護作用。de Oliveira 等[15]報道，光生物調節治療（808 nm 激光）除了能夠調節細胞因子如腫瘤壞死因子-α 和中性粒細胞趨化因子-1 的活性，還可以調節緩激肽受體（B1 與 B2 受體）的蛋白質和 mRNA 的表達，減少促炎性細胞因子水平和單核細胞的產生，從而改變痛覺過敏的機制；通過數字化的疼痛測量器在實驗開始前以及木瓜蛋白酶反應后 6、24、48 h 分別測量痛覺閾值，發現 LLLT 可以降低痛覺閾值，緩解疼痛。Valenti 研究組的幾項研究表明關節炎癥可以通過阻斷緩激肽受體來降低[16-17]。Mangueira 等[18]報道 LLLT 可改善患者微循環，加速細胞活動，刺激軟骨修復的細胞活性，刺激成纖維細胞合成產生修復性膠原蛋白Ⅲ，調節炎癥標志物；660 nm（G660）和 780 nm（G780）激光可刺激細胞增殖和修復軟骨組織，激活軟骨修復的內在機制，修復被膠原酶損害的軟骨。還有一項關于 OA 肌肉萎縮的研究中提到肌環指蛋白-1（muscle ring finger protein-1，MuRF-1）和肌萎縮蛋白（atrogin-1）兩種蛋白質對肌肉萎縮的調節至關重要；808 nm 的 LLLT 治療使得 MuRF-1 和 atrogin-1 的表達較低，可能減少蛋白質降解，減弱萎縮標志物的表達，具有預防肌肉萎縮的潛在作用[19]。以上實驗研究顯示，LLLT 對于 OA 具有修復軟骨細胞、預防關節軟骨退行性改變以及調節炎癥反應的作用，但大多數都是針對膝 OA 的研究，對于其他關節的基礎研究相對缺乏。
3 LLLT治療OA的臨床研究
近年來，許多臨床研究表明低能量激光作用于 OA 患者，能夠緩解疼痛，改善患者微循環，增加細胞增殖，刺激成纖維細胞產生膠原蛋白，進行骨修復和調節炎癥標志物[18]。大多數臨床醫師和外科醫生使用非甾體類抗炎藥和常規物理治療，包括超聲、經皮電療和短波治療。然而，這些保守治療僅提供短期癥狀益處，許多老年患者不能耐受非甾體類抗炎藥物[20]，其不良反應發生率高，特別是上消化道不良反應[21]。20 世紀 60 年代 Endre Mester 使用 LLLT 的開創性工作，證明了低能量激光對細胞和分子水平的成纖維細胞和膠原合成具有積極作用。因此近年來 LLLT 在臨床上得到了廣泛應用[22]。
3.1 810 nm激光
研究表明透明質酸注射與 LLLT 相結合能夠延長膝關節壽命，不需要關節置換。在一項研究中，70 例注射生理鹽水和安慰劑照射治療的患者中需要關節置換者高達 15 例，但 70 例進行透明質酸和 810 nm 波長的 LLLT 治療的患者中僅有 1 例需要關節置換[20]。但美國骨科醫師學會膝 OA 治療指南提出，注射透明質酸是不提倡的治療方法，因此對于 LLLT 是否能夠延長膝關節壽命有待進一步研究。另一項研究報道，使用 810 nm 波長的 LLLT 進行 8 周的治療過程中，前 4 周的作用主要在于緩解疼痛和消除炎癥，而后 4 周開始促進軟骨再生，結果表明 LLLT 可以緩解疼痛，且通過減少傷害感受器的傳出信息可能導致更完整的肌肉激活[23]。
3.2 904 nm激光
OA 患者因為疼痛長期臥床或活動較少，隨著時間的推移，膝關節伸肌力量減弱從而影響日常生活能力。患者為了適應肌肉縮短和關節活動度受限，導致關節周圍結締組織纖維化，從而導致關節囊粘連[24-25]。Alfredo 等[26]納入 40 例參與者使用 904 nm 波長的激光聯合力量性訓練治療與安慰劑激光治療和力量性訓練的隨機對照研究中，通過 3～6 個月的隨訪，作者指出 LLLT 在緩解疼痛和改善膝關節功能上的療效可以維持至 6 個月，具有一定的長期有效性。Ferreira de Meneses 等[27]納入 145 例樣本的隨機對照試驗顯示，LLLT 聯合牽伸治療可以更有效地緩解膝 OA 患者的疼痛，改善膝關節功能以及生活質量。LLLT 由于其非侵入性和幾乎沒有副作用的優勢，已成功應用于緩解各種骨骼肌肉疾病的疼痛，控制炎癥；但 2 篇文獻均指出 LLLT 聯合其他如力量訓練或牽伸訓練的綜合性療法將有效于單一的療法[21, 25]。
3.3 905 nm激光
LLLT 可以更有效地通過生化改變來減輕疼痛和改善軟骨厚度[27]。生化分析證實滑膜炎癥對 OA 的病理生理起著關鍵作用。細胞因子如 IL-1β 和由巨噬細胞釋放的腫瘤壞死因子-α 可能會加重關節炎癥[28]。滑膜細胞被這種加重的關節炎癥刺激，釋放化學物質如細胞因子、趨化因子以及基質溶蛋白酶（MMP-3）、膠原蛋白-2（MMP-8）、膠原-3（MMP-13）。這些化學物質影響Ⅱ型膠原交聯 C 端肽（cross linked C-telopeptide of type Ⅱ collage，CTX-Ⅱ）和關節的功能導致關節退化，并進一步導致關節間隙變窄[29]。
退行性軟骨的再生性質取決于 CTX-Ⅱ及其類型蛋白質 MMP-3、MMP-8 和 MMP-13。大多數 MMP-3、MMP-8 和 MMP-13 刺激 OA 中的炎性細胞因子。其中 MMP-3 負責破壞Ⅱ型的膠原肽和Ⅸ型膠原蛋白的交聯導致纖維結構和功能的破壞。然而，研究表明 LLLT 能夠降低 MMP-3、8 和 13 的表達[27]。Nambi 等[28]研究結果提出證據，LLLT 在減輕疼痛和對 CTX-Ⅱ以及其他蛋白（MMP-3、MMP-8 和 MMP-13）等的增殖有所抑制，使其成為患者在 OA 的后期階段的理想治療方法。
3.4 808 nm激光
Rübenhagen 等[30]針對手 OA 的 LLLT 治療進行探討，結果表明，單獨的超聲治療通過調節神經傳導速度和增加傷害感受閾來緩解疼痛，同時改變了肌肉收縮并減少痙攣，這些因素可能會改善患者的手功能；單獨的 LLLT 能夠通過改變線粒體膜電位來調節傷害感受器，神經傳導速度的變化與感覺沖動數量減少，增加 5-羥色胺和 β-內啡肽的數量，產生抗氧化作用，減少炎癥介質如前列腺素 E2 和細胞因子，來緩解疼痛；超聲和低能量激光聯合治療能夠增加患者的疼痛閾值。Paolillo 等[31]在緩解疼痛作用的分析中提出，超聲聯合 LLLT 的治療可以引起中樞神經調節機制產生鎮痛的作用（中樞脫敏），相同刺激強度的重復性刺激能導致疼痛覺的不停增加，這種增加效果稱之為疼痛的時間總和，而超聲聯合 LLLT 治療可以產生這種時間總和效應，使中樞產生脫敏反應從而長時間的減緩疼痛。
綜上所述，在 LLLT 的臨床研究中，多項研究指出低能量激光對于 OA 患者能夠有效緩解疼痛，調節炎癥反應，保護軟骨以及預防軟骨退化等作用。并且，不同的波長、不同的劑量均有不同的療效，同時相對其他治療，對患者更有益，患者能夠更加耐受。
4 LLLT治療OA的循證依據
隨著系統評價及 Meta 分析的興起，有關 LLLT 治療 OA 的循證醫學研究也逐漸增多。雖然 LLLT 在許多報道中已被認為是有希望的干預療法，但臨床上仍存在矛盾，本文經過搜索發現了 2 篇相關的 Mate 分析文章。其中 Huang 等[21]在納入了 9 篇高質量的隨機對照試驗研究（含 518 例患者）的 Meta 分析中指出，經過 LLLT 治療后或治療 12 周后，通過視覺模擬評分、西安大略與麥克馬斯特大學骨關節炎指數（Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis Index，WOMAC）僵硬和活動評分以及關節活動度來觀察 LLLT 療效，但與安慰劑激光治療組相比差異均無統計學意義，認為 LLLT 治療膝 OA 在緩解疼痛以及改善功能等方面并無特殊療效；他們指出由于納入的文獻缺乏激光波長、激光密度、最佳劑量、治療時間、治療次數、能量密度、輸出功率以及組織的光學特性等 LLLT 治療參數，且受限于文字檢索式的不完整和評價時的不嚴謹，此 Meta 分析具有一定的局限性。Rayegani 等[32]在納入了 14 篇隨機對照試驗研究（含 678 例患者）的 Meta 分析中，通過視覺模擬評分評估休息狀態和活動中的疼痛，WOMAC 中的疼痛、僵硬和膝關節功能評分以及關節活動度來評價 LLLT 的效果，發現在關節活動度和 WOMAC 疼痛的評估中并無統計學差異，LLLT 既無利也無害；但在整體疼痛的緩解以及 WOMAC 的僵硬改善和膝關節功能改變上有明顯差異，文章最后總結指出 LLLT 對于改善膝 OA 疼痛和功能具有一定療效，不過還需要明確具體的波長、設定參數、治療方案等 LLLT 的治療參數。世界激光治療協會指出，LLLT 治療 OA，最佳能量密度應選擇每點至少 4 J，而波長決定了激光穿透組織的能力，膝 OA 患者的 LLLT 波長應選擇 780～860 nm 或 904 nm[33-35]。
5 結語
LLLT 治療 OA 相對于其他治療來說操作方便，副作用小，并且患者的耐受性更高。現已有越來越多的基礎研究和臨床研究表明低能量激光對 OA 具有有利的影響，并且能夠給患者帶來更多的益處。但各種系統評價以及 Meta 分析均指出 LLLT 缺乏具體的治療參數，因此治療效果沒有得到驗證。因此，今后仍需要針對 OA 不同癥狀的具體治療參數設置的高質量研究，以幫助我們明確不同癥狀的療效和具體參數的設置。