系統性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）是一種女性多發、累及多器官的慢性難治性自身免疫性疾病。白細胞介素（interleukin，IL）-21 是一種具有多種生物學功能的細胞因子，主要由活化 T 細胞合成與分泌，其受體分布廣泛，與 B 細胞表面的 IL-21 受體結合可調控 B 細胞，包含正向促進 B 細胞向漿細胞分化，調節免疫球蛋白產生；反向條件性誘導 B 細胞凋亡及 B10 細胞產生兩方面作用。正向作用在于促使 SLE 患者產生自身抗體，而反向作用是促使產生自身抗體的 B 細胞數量減少，而且使 B10 細胞產生更多的具有免疫抑制作用的 IL-10。正反向平衡精準調控有助于對 SLE 病情進行條件性干預，對于疾病的治療具有重要潛在價值。該文探討了 IL-21 調控 B 細胞的分化及其與 SLE 之間的關系，對探索 IL-21 對 B 細胞的信號通路在 SLE 發病機制和靶向治療提供新的思路。
引用本文： 何瑤, 曾玉萍, 孟妍明, 武永康. 白細胞介素-21 對 B 細胞信號調節及與系統性紅斑狼瘡發病機制的研究. 華西醫學, 2017, 32(12): 1972-1976. doi: 10.7507/1002-0179.201710146 復制
白細胞介素（interleukin，IL）-21 是 IL-2 細胞因子的一個家族成員，主要由活化 CD4+ T 細胞、濾泡輔助性 T 細胞（follicular helper T cell，TFH）、輔助性 T 細胞 17（T helper cell 17，TH17）、自然殺傷 T 細胞（natural killer T cell，NKT）、自然殺傷細胞（natural killer cell，NK）等免疫細胞分泌產生，也可由纖維細胞等非免疫細胞產生，其受體（IL-21R）分布廣泛[1]，多種細胞產生 IL-21 的能力及其受體分布情況見表 1。IL-21 主要介導炎癥反應等多種生物學作用。B 細胞是 IL-21 最為主要的靶細胞，其可誘導 B 細胞增殖及漿細胞和記憶 B 細胞的分化，促進大量免疫球蛋白 M（immunoglobulin M，IgM）、免疫球蛋白 G（immunoglobulin G，IgG）和免疫球蛋白 A（immunoglobulin A，IgA）類抗體的分泌，促進 B10 細胞轉化，還可以誘導抗體類別轉換，介導細胞突變或凋亡等[2]。
IL-21 可誘導自身抗體產生并促進自身免疫性疾病發病，系統性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）屬于其中一種反復遷延且異質性非常大的自身免疫性疾病，其主要免疫學特點為產生大量多種自身抗體，包括抗雙鏈 DNA 抗體、抗 Sm 抗體及抗心磷脂抗體等，這些自身抗體類免疫球蛋白對抗原具有較高的親和力，形成的免疫復合物可沉積在多個組織器官，繼而激活補體，造成機體多系統損傷。漿細胞是這些自身抗體的主要來源，而 IL-21 對于 B 細胞的增殖分化產生自身抗體作用已無容置疑，故研究 IL-21 如何作用于 B 細胞，并通過下游信號傳導分子產生致病性自身抗體顯得尤為重要，這將為 SLE 的靶向治療提供新的策略。現將 IL-21 對 B 細胞的信號通路及其與 SLE 的關系作一綜述。
表1
產生 IL-21 的細胞及其受體分布情況
1 IL-21 與 B 細胞
IL-21R 是以 α 和 γ 兩條鏈形成的同源二聚體形式位于 B 細胞表面，該受體接受 IL-21 及共刺激分子作用后，可激活 B 細胞下游 JAK/STAT、PI3K/AKT、RAS/MAPK 等一系列信號通路，其中 JAK/STAT 為最主要的信號通路。IL-21 與 B 細胞表面 IL-21R 結合后，將使細胞胞質區的 JAK1 和 JAK3 磷酸化[3]，并將信號傳遞給下游信號傳導與轉錄激活子（signal transducers and activators of transcription，STAT），主要為 STAT1 和 STAT3。STAT1 和 STAT3 繼而磷酸化，形成同源二聚體或異源二聚體，并進入細胞核調控靶基因的轉錄與表達，從而誘導 B 細胞增殖分化、免疫球蛋白產生、介導 B 細胞的凋亡等[4]。
1.1 B 細胞增殖分化
依據共刺激分子的不同，IL-21 對 B 細胞的增殖分化具有雙向調控作用。在 T 細胞共刺激分子 CD40L 與抗原的共同作用下，IL-21 誘導 B 細胞活化增殖，并使其分化為漿細胞，繼而分泌大量免疫球蛋白；在無 CD40L 輔助信號時，B 細胞只接受 B 細胞表面受體（B cell receptor，BCR）和（或）脂多糖等非特異性信號時，反而會抑制 B 細胞的增殖分化并誘導 B 細胞自身凋亡[5]。IL-21 也可根據 STAT1/STAT3 蛋白的比例發揮促進或抑制細胞增殖分化的雙向調控作用。STAT1 為一種細胞生長抑制因子，其主要在 IL-21、酪氨酸激酶（brutons tyrosine kinase，Btk）和 B 細胞活化因子的作用下調控 STAT1 信號傳導。BCR 在接受抗原刺激后可活化下游信號分子 Btk，繼而使 STAT1 磷酸化，并進入細胞核內調控基因表達及細胞的增殖分化。有報道顯示，STAT3 是 STAT 家族中與 B 細胞增殖活化最為相關的蛋白[6]，若其突變將使 B 細胞無法增殖分化為漿細胞。STAT3 在 CD40L 及 IL-21 的共同刺激下發生磷酸化，同時刺激細胞核內 B 細胞誘導成熟蛋白（B lymphocyte induced maturation protein 1，Blimp-1）及 B 細胞淋巴瘤蛋白-6（B cell lymphoma-6，BCL-6）的表達。Blimp-1 和 BCL-6 是一對作用相互拮抗分子對。 BCL-6 的表達能抑制 Blimp-1，Blimp-1 表達可促進 B 細胞大量增殖分化，下調 Blimp-1 表達即可抑制 B 細胞增殖分化[7]。除上述分子外，CD19、基質相互作用分子 1 和 2 等均參與了 IL-21 對 B 細胞活化增殖的信號傳導通路[8]。
1.2 免疫球蛋白的產生
IL-21 主要由 T 細胞分泌產生，其作用于 B 細胞表面 IL-21R，啟動一系列信號傳導通路，促進 Blimp-1 表達，T-B 細胞間相互作用可促進 B 細胞增殖分化形成漿細胞和生發中心，促進記憶 B 細胞的產生及免疫球蛋白的分泌，其中 B 細胞增殖分化與 Blimp-1 密切相關，此外，BCL-6 負性調節生發中心細胞的形成。IL-21 通過胞嘧啶核苷脫氨酶（activation-induced cytidine deaminase，AID）與體細胞高頻突變（somatic hypermutation，SHM）誘導免疫球蛋白類型轉化重組（class-switch recombination，CSR），在 IL-21 的刺激下原始 B 細胞可分泌大量 IgM 和少許 IgG、IgA。IL-21 可通過 AID 參與 BCR 可變區 VDJ 的基因重排，催化 CSR，從而在免疫球蛋白類別轉換中發揮重要作用，促使 IgM 轉化重組為 IgG 和 IgA[9]。此外，Btk 可以選擇性調控 IL-21，誘導 STAT1 磷酸化，對 B 細胞分化、免疫球蛋白分泌及 CSR 調控極為重要。此外，CD86、Toll 樣受體（Toll-likereceptor，TLR）、IL-10 等共刺激分子也能正向調控 STAT 磷酸化，促進免疫球蛋白產生，而骨形成蛋白（bone morphogenetic protein，BMP）通過抑制 STAT 磷酸化，下調核內轉錄因子 X 盒結合蛋白 1 的表達，從而抑制 CSR，減少免疫球蛋白生成。在 IL-21 參與的免疫球蛋白類型轉化的信號傳導通路中，IL-4 及IL-10 等細胞因子也參與了 CSR[10] 。有研究顯示，天然 IgM 抗體的產生通過去除自身抗原有助于控制炎癥和預防自身免疫疾病的發展，但大量 IgG 自身抗體產生則會損害人體組織器官，導致自身免疫疾病的發生[8]。
1.3 調控 B10 細胞
B10 細胞又稱 B 調節細胞，是一種能分泌 IL-10 的 B 細胞，其具有抗原提呈、活化 T 細胞、活化 B 細胞分泌抗體及分泌細胞因子等作用外，還具有負向免疫調控作用，其與控制慢性炎癥有關[11]。B10 前體細胞表面 IL-21R 與 IL-21 結合后促進其發育成熟，并協同主要組織相容性復合體、CD40L、脂多糖誘導 STAT 磷酸化，促使基因表達并產生 IL-10，發揮免疫抑制效應。研究表明 IL-21 主要誘導抗體類型轉化的記憶 B 細胞分泌 IL-10，即誘導 B10 細胞轉化，抑制自身免疫性疾病，故分泌 IL-21 的 T 細胞與產生 IL-10 的 B10 細胞所占比例在 SLE 發病機制中是一個重要的平衡杠桿因素。此外，IL-21 還可誘導 B10 細胞表達顆粒酶 B，顆粒酶 B 具有抑制 T 細胞活化增殖，從而發揮免疫抑制作用。已有證據表明 B10 細胞能夠減輕自身免疫性疾病的臨床癥狀[12]。
1.4 細胞凋亡
細胞凋亡是調節免疫反應的重要機制。前文提到，當 B 細胞缺乏 CD40L 等共刺激信號后，IL-21 可促使 B 細胞凋亡，誘導促凋亡調節蛋白表達并抑制 BCL-2、BCL-XL 等抗凋亡基因的表達，特別是當 STAT1 與 STAT3 比例正向偏移時，由于 STAT1 主要發揮誘導凋亡作用而 STAT3 發揮抗凋亡作用，從整體效果上而言，B 細胞凋亡速率會顯著加強。此外，IL-21 還能通過活化 TLR、IL-4 等誘導 B 細胞凋亡。IL-21 亦能通過活化 B 細胞中 FasL（Fas 配體）的表達增加，誘導 B 細胞凋亡[13]。
2 IL-21 與 SLE
SLE 是一種病因不明，反復發作，累及多器官的慢性自身免疫性疾病，其免疫學特征為 B 細胞過度活化增殖形成漿細胞，針對自身細胞組分產生大量自身抗體，并沉積在皮膚、腎臟等組織，形成免疫復合物（immune complex，IC），IC 激活補體，誘導炎性細胞聚集，分泌大量炎癥因子，從而導致局部乃至多器官的系統性免疫炎癥和嚴重的組織器官破壞。目前有關 SLE 的具體發病機制仍不太清楚，但已有研究表明 B 細胞和 T 細胞在 SLE 發病中至關重要，T 細胞分泌產生 IL-21，IL-21 通過 BCR 刺激 SLE 患者的循環 B 細胞 Ca2+ 濃度增加并提高細胞質蛋白酪氨酸的磷酸化水平[14]，從而促進 B 細胞活化增殖、免疫球蛋白產生，B10 細胞增殖分化及促進細胞凋亡等一系列功能變化。患者自身免疫耐受性的初始突變、自身抗體的持續產生、B 細胞凋亡異常、顆粒酶 B 的產生減少，以及組織炎癥和免疫調節缺陷共同導致了 SLE 疾病的進展[15]。
在小鼠狼瘡模型研究中 IL-21 及其 mRNA 血清水平會顯著升高，這表明 IL-21 的過度表達與疾病的發展有關[16]。在有狼瘡傾向的 MRL-Faslpr 小鼠中，采用可溶性 IL-21R-Fc 融合蛋白治療狼瘡鼠可緩解疾病進展，故阻斷 IL-21 可能成為治療 SLE 的新方法。但有趣的是，在疾病不同進展階段 IL-21 對其治療效果也不盡相同，其僅對晚期狼瘡患者有療效，而在早期反而可能會加速病情進展[17]，這可能與 IL-21 在對 B 細胞促增殖與促凋亡間的平衡及時間軸有關。在 IL-21R 缺陷小鼠中，缺少 IL-21 的刺激使得 B 細胞增殖分化受損，從而使自身抗體分泌顯著降低，改善自身免疫疾病狀態[18]。有學者利用 IL-21 的阻斷探討狼瘡小鼠中 IL-21 促進自身抗體產生的機制，發現抗 IL-21 治療可減少 B 細胞活化增殖及漿細胞形成，并降低自身抗體濃度，同時腎臟 IC 沉積物和細胞浸潤的情況也會顯著減少，從而改善腎臟疾病和 SLE 患者的生存期。此外，這些小鼠在 B 細胞特征方面有改善外，其他方面也有明顯變化，如與狼瘡相關的中性粒細胞和單核細胞數目也有所減少[19]。
在一項人 SLE 研究中，SLE 患者 IL-21 mRNA 和 IL-21R 的表達較正常對照組顯著增高，這表明 IL-21 與人 SLE 具有一定相關性，且血液中高濃度的 IL-21 與疾病標志物如血清補體 C3 等有關[20]。Blimp-1 是一種轉錄因子，其和B 細胞的形成與成熟有相關性，IL-21 可上調外周血單核淋巴細胞 Blimp-1 mRNA 的表達。此外，IL-21 可使 SLE 的 B 細胞的補體受體 2 和蛋白酪氨酸激酶表達降低[21]。
致病性自身抗體在 SLE 的發病機制中發揮重要作用，其可導致 SLE 患者出現血細胞減少、血栓栓塞、神經元損傷、皮疹、關節炎和腎臟損傷等。IL-21 水平的升高可誘導 B 細胞增殖分化為漿細胞并分泌自身抗體，同時誘導 B10 細胞增殖分化并促進 B 細胞凋亡。來自人和狼瘡鼠的研究結果顯示，IL-21 在 SLE 發病機制中起關鍵作用，故拮抗 IL-21 的靶向治療可能成為 SLE 治療的新途徑。IL-21 在 SLE 的信號通路中作用如圖 1 所示。
圖1
IL-21 與 B 細胞及 SLE 信號通路圖
+：增強；–：減弱
現已有許多藥物直接靶向作用于 B 細胞，如利妥昔單抗（商品名：美羅華）、貝利木單抗（商品名：Benlysta）、鈣調和親環蛋白配體相互作用免疫球蛋白等[22]。利妥昔單抗可通過抗體介導的細胞毒作用破壞 B 細胞，而可結晶片段結合的受體（fragment crystallizable receptor，FcR）的同種型患者與抗體的 Fc 部分親和力不夠，不能破壞 B 細胞，因而有一定局限性。貝利木單抗是美國食品和藥物管理局 2011 年批準上市的一種生物制劑，是一種完全人源化的單克隆抗體，可抑制 B 細胞活化因子，治療自身抗體陽性的 SLE 患者，但以 B 細胞為靶向治療的臨床研究結果并不太理想，因此在精確抑制漿細胞的藥劑方面還需進一步研究。最新研究表明，IL-21 及其共刺激分子（CD40L、ICOS-L）等均可能成為 SLE 的新型靶向治療分子[23]，通過靶向調節 IL-21 對 B 細胞的免疫增殖與免疫抑制間的平衡，調控 B 細胞的活化、漿細胞的形成、自身抗體的生成、B 細胞的凋亡及 B10 細胞的增殖分化，進一步優化 SLE 患者靶向 B 細胞治療策略。
3 結語
IL-21 通過免疫通路調控下游信號通路，其主要作用是致使 B 細胞過度活化，對 SLE 患者自身抗體的大量產生和靶器官的免疫損害均起著十分重要的作用。目前，SLE 的治療主要應用的是糖皮質激素、非特異性免疫抑制劑和細胞毒性藥物，這些藥物能夠廣泛地抑制免疫細胞，有效地控制病情，但它們的不良反應也是非常明顯的。將來的研究方向是進一步探討 IL-21 與 B 細胞的雙向調控作用及其與 SLE 的關系，通過靶向調控 IL-21 與 SLE 間的信號通路繼而精準抑制自身抗體的產生，反過來還需減少對正常免疫球蛋白分泌的影響，找到 IL-21 治療 SLE 患者利弊的平衡點，為 SLE 患者的精準治療帶來福音。
白細胞介素（interleukin，IL）-21 是 IL-2 細胞因子的一個家族成員，主要由活化 CD4+ T 細胞、濾泡輔助性 T 細胞（follicular helper T cell，TFH）、輔助性 T 細胞 17（T helper cell 17，TH17）、自然殺傷 T 細胞（natural killer T cell，NKT）、自然殺傷細胞（natural killer cell，NK）等免疫細胞分泌產生，也可由纖維細胞等非免疫細胞產生，其受體（IL-21R）分布廣泛[1]，多種細胞產生 IL-21 的能力及其受體分布情況見表 1。IL-21 主要介導炎癥反應等多種生物學作用。B 細胞是 IL-21 最為主要的靶細胞，其可誘導 B 細胞增殖及漿細胞和記憶 B 細胞的分化，促進大量免疫球蛋白 M（immunoglobulin M，IgM）、免疫球蛋白 G（immunoglobulin G，IgG）和免疫球蛋白 A（immunoglobulin A，IgA）類抗體的分泌，促進 B10 細胞轉化，還可以誘導抗體類別轉換，介導細胞突變或凋亡等[2]。
IL-21 可誘導自身抗體產生并促進自身免疫性疾病發病，系統性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）屬于其中一種反復遷延且異質性非常大的自身免疫性疾病，其主要免疫學特點為產生大量多種自身抗體，包括抗雙鏈 DNA 抗體、抗 Sm 抗體及抗心磷脂抗體等，這些自身抗體類免疫球蛋白對抗原具有較高的親和力，形成的免疫復合物可沉積在多個組織器官，繼而激活補體，造成機體多系統損傷。漿細胞是這些自身抗體的主要來源，而 IL-21 對于 B 細胞的增殖分化產生自身抗體作用已無容置疑，故研究 IL-21 如何作用于 B 細胞，并通過下游信號傳導分子產生致病性自身抗體顯得尤為重要，這將為 SLE 的靶向治療提供新的策略。現將 IL-21 對 B 細胞的信號通路及其與 SLE 的關系作一綜述。
表1
產生 IL-21 的細胞及其受體分布情況
1 IL-21 與 B 細胞
IL-21R 是以 α 和 γ 兩條鏈形成的同源二聚體形式位于 B 細胞表面，該受體接受 IL-21 及共刺激分子作用后，可激活 B 細胞下游 JAK/STAT、PI3K/AKT、RAS/MAPK 等一系列信號通路，其中 JAK/STAT 為最主要的信號通路。IL-21 與 B 細胞表面 IL-21R 結合后，將使細胞胞質區的 JAK1 和 JAK3 磷酸化[3]，并將信號傳遞給下游信號傳導與轉錄激活子（signal transducers and activators of transcription，STAT），主要為 STAT1 和 STAT3。STAT1 和 STAT3 繼而磷酸化，形成同源二聚體或異源二聚體，并進入細胞核調控靶基因的轉錄與表達，從而誘導 B 細胞增殖分化、免疫球蛋白產生、介導 B 細胞的凋亡等[4]。
1.1 B 細胞增殖分化
依據共刺激分子的不同，IL-21 對 B 細胞的增殖分化具有雙向調控作用。在 T 細胞共刺激分子 CD40L 與抗原的共同作用下，IL-21 誘導 B 細胞活化增殖，并使其分化為漿細胞，繼而分泌大量免疫球蛋白；在無 CD40L 輔助信號時，B 細胞只接受 B 細胞表面受體（B cell receptor，BCR）和（或）脂多糖等非特異性信號時，反而會抑制 B 細胞的增殖分化并誘導 B 細胞自身凋亡[5]。IL-21 也可根據 STAT1/STAT3 蛋白的比例發揮促進或抑制細胞增殖分化的雙向調控作用。STAT1 為一種細胞生長抑制因子，其主要在 IL-21、酪氨酸激酶（brutons tyrosine kinase，Btk）和 B 細胞活化因子的作用下調控 STAT1 信號傳導。BCR 在接受抗原刺激后可活化下游信號分子 Btk，繼而使 STAT1 磷酸化，并進入細胞核內調控基因表達及細胞的增殖分化。有報道顯示，STAT3 是 STAT 家族中與 B 細胞增殖活化最為相關的蛋白[6]，若其突變將使 B 細胞無法增殖分化為漿細胞。STAT3 在 CD40L 及 IL-21 的共同刺激下發生磷酸化，同時刺激細胞核內 B 細胞誘導成熟蛋白（B lymphocyte induced maturation protein 1，Blimp-1）及 B 細胞淋巴瘤蛋白-6（B cell lymphoma-6，BCL-6）的表達。Blimp-1 和 BCL-6 是一對作用相互拮抗分子對。 BCL-6 的表達能抑制 Blimp-1，Blimp-1 表達可促進 B 細胞大量增殖分化，下調 Blimp-1 表達即可抑制 B 細胞增殖分化[7]。除上述分子外，CD19、基質相互作用分子 1 和 2 等均參與了 IL-21 對 B 細胞活化增殖的信號傳導通路[8]。
1.2 免疫球蛋白的產生
IL-21 主要由 T 細胞分泌產生，其作用于 B 細胞表面 IL-21R，啟動一系列信號傳導通路，促進 Blimp-1 表達，T-B 細胞間相互作用可促進 B 細胞增殖分化形成漿細胞和生發中心，促進記憶 B 細胞的產生及免疫球蛋白的分泌，其中 B 細胞增殖分化與 Blimp-1 密切相關，此外，BCL-6 負性調節生發中心細胞的形成。IL-21 通過胞嘧啶核苷脫氨酶（activation-induced cytidine deaminase，AID）與體細胞高頻突變（somatic hypermutation，SHM）誘導免疫球蛋白類型轉化重組（class-switch recombination，CSR），在 IL-21 的刺激下原始 B 細胞可分泌大量 IgM 和少許 IgG、IgA。IL-21 可通過 AID 參與 BCR 可變區 VDJ 的基因重排，催化 CSR，從而在免疫球蛋白類別轉換中發揮重要作用，促使 IgM 轉化重組為 IgG 和 IgA[9]。此外，Btk 可以選擇性調控 IL-21，誘導 STAT1 磷酸化，對 B 細胞分化、免疫球蛋白分泌及 CSR 調控極為重要。此外，CD86、Toll 樣受體（Toll-likereceptor，TLR）、IL-10 等共刺激分子也能正向調控 STAT 磷酸化，促進免疫球蛋白產生，而骨形成蛋白（bone morphogenetic protein，BMP）通過抑制 STAT 磷酸化，下調核內轉錄因子 X 盒結合蛋白 1 的表達，從而抑制 CSR，減少免疫球蛋白生成。在 IL-21 參與的免疫球蛋白類型轉化的信號傳導通路中，IL-4 及IL-10 等細胞因子也參與了 CSR[10] 。有研究顯示，天然 IgM 抗體的產生通過去除自身抗原有助于控制炎癥和預防自身免疫疾病的發展，但大量 IgG 自身抗體產生則會損害人體組織器官，導致自身免疫疾病的發生[8]。
1.3 調控 B10 細胞
B10 細胞又稱 B 調節細胞，是一種能分泌 IL-10 的 B 細胞，其具有抗原提呈、活化 T 細胞、活化 B 細胞分泌抗體及分泌細胞因子等作用外，還具有負向免疫調控作用，其與控制慢性炎癥有關[11]。B10 前體細胞表面 IL-21R 與 IL-21 結合后促進其發育成熟，并協同主要組織相容性復合體、CD40L、脂多糖誘導 STAT 磷酸化，促使基因表達并產生 IL-10，發揮免疫抑制效應。研究表明 IL-21 主要誘導抗體類型轉化的記憶 B 細胞分泌 IL-10，即誘導 B10 細胞轉化，抑制自身免疫性疾病，故分泌 IL-21 的 T 細胞與產生 IL-10 的 B10 細胞所占比例在 SLE 發病機制中是一個重要的平衡杠桿因素。此外，IL-21 還可誘導 B10 細胞表達顆粒酶 B，顆粒酶 B 具有抑制 T 細胞活化增殖，從而發揮免疫抑制作用。已有證據表明 B10 細胞能夠減輕自身免疫性疾病的臨床癥狀[12]。
1.4 細胞凋亡
細胞凋亡是調節免疫反應的重要機制。前文提到，當 B 細胞缺乏 CD40L 等共刺激信號后，IL-21 可促使 B 細胞凋亡，誘導促凋亡調節蛋白表達并抑制 BCL-2、BCL-XL 等抗凋亡基因的表達，特別是當 STAT1 與 STAT3 比例正向偏移時，由于 STAT1 主要發揮誘導凋亡作用而 STAT3 發揮抗凋亡作用，從整體效果上而言，B 細胞凋亡速率會顯著加強。此外，IL-21 還能通過活化 TLR、IL-4 等誘導 B 細胞凋亡。IL-21 亦能通過活化 B 細胞中 FasL（Fas 配體）的表達增加，誘導 B 細胞凋亡[13]。
2 IL-21 與 SLE
SLE 是一種病因不明，反復發作，累及多器官的慢性自身免疫性疾病，其免疫學特征為 B 細胞過度活化增殖形成漿細胞，針對自身細胞組分產生大量自身抗體，并沉積在皮膚、腎臟等組織，形成免疫復合物（immune complex，IC），IC 激活補體，誘導炎性細胞聚集，分泌大量炎癥因子，從而導致局部乃至多器官的系統性免疫炎癥和嚴重的組織器官破壞。目前有關 SLE 的具體發病機制仍不太清楚，但已有研究表明 B 細胞和 T 細胞在 SLE 發病中至關重要，T 細胞分泌產生 IL-21，IL-21 通過 BCR 刺激 SLE 患者的循環 B 細胞 Ca2+ 濃度增加并提高細胞質蛋白酪氨酸的磷酸化水平[14]，從而促進 B 細胞活化增殖、免疫球蛋白產生，B10 細胞增殖分化及促進細胞凋亡等一系列功能變化。患者自身免疫耐受性的初始突變、自身抗體的持續產生、B 細胞凋亡異常、顆粒酶 B 的產生減少，以及組織炎癥和免疫調節缺陷共同導致了 SLE 疾病的進展[15]。
在小鼠狼瘡模型研究中 IL-21 及其 mRNA 血清水平會顯著升高，這表明 IL-21 的過度表達與疾病的發展有關[16]。在有狼瘡傾向的 MRL-Faslpr 小鼠中，采用可溶性 IL-21R-Fc 融合蛋白治療狼瘡鼠可緩解疾病進展，故阻斷 IL-21 可能成為治療 SLE 的新方法。但有趣的是，在疾病不同進展階段 IL-21 對其治療效果也不盡相同，其僅對晚期狼瘡患者有療效，而在早期反而可能會加速病情進展[17]，這可能與 IL-21 在對 B 細胞促增殖與促凋亡間的平衡及時間軸有關。在 IL-21R 缺陷小鼠中，缺少 IL-21 的刺激使得 B 細胞增殖分化受損，從而使自身抗體分泌顯著降低，改善自身免疫疾病狀態[18]。有學者利用 IL-21 的阻斷探討狼瘡小鼠中 IL-21 促進自身抗體產生的機制，發現抗 IL-21 治療可減少 B 細胞活化增殖及漿細胞形成，并降低自身抗體濃度，同時腎臟 IC 沉積物和細胞浸潤的情況也會顯著減少，從而改善腎臟疾病和 SLE 患者的生存期。此外，這些小鼠在 B 細胞特征方面有改善外，其他方面也有明顯變化，如與狼瘡相關的中性粒細胞和單核細胞數目也有所減少[19]。
在一項人 SLE 研究中，SLE 患者 IL-21 mRNA 和 IL-21R 的表達較正常對照組顯著增高，這表明 IL-21 與人 SLE 具有一定相關性，且血液中高濃度的 IL-21 與疾病標志物如血清補體 C3 等有關[20]。Blimp-1 是一種轉錄因子，其和B 細胞的形成與成熟有相關性，IL-21 可上調外周血單核淋巴細胞 Blimp-1 mRNA 的表達。此外，IL-21 可使 SLE 的 B 細胞的補體受體 2 和蛋白酪氨酸激酶表達降低[21]。
致病性自身抗體在 SLE 的發病機制中發揮重要作用，其可導致 SLE 患者出現血細胞減少、血栓栓塞、神經元損傷、皮疹、關節炎和腎臟損傷等。IL-21 水平的升高可誘導 B 細胞增殖分化為漿細胞并分泌自身抗體，同時誘導 B10 細胞增殖分化并促進 B 細胞凋亡。來自人和狼瘡鼠的研究結果顯示，IL-21 在 SLE 發病機制中起關鍵作用，故拮抗 IL-21 的靶向治療可能成為 SLE 治療的新途徑。IL-21 在 SLE 的信號通路中作用如圖 1 所示。
圖1
IL-21 與 B 細胞及 SLE 信號通路圖
+：增強；–：減弱
現已有許多藥物直接靶向作用于 B 細胞，如利妥昔單抗（商品名：美羅華）、貝利木單抗（商品名：Benlysta）、鈣調和親環蛋白配體相互作用免疫球蛋白等[22]。利妥昔單抗可通過抗體介導的細胞毒作用破壞 B 細胞，而可結晶片段結合的受體（fragment crystallizable receptor，FcR）的同種型患者與抗體的 Fc 部分親和力不夠，不能破壞 B 細胞，因而有一定局限性。貝利木單抗是美國食品和藥物管理局 2011 年批準上市的一種生物制劑，是一種完全人源化的單克隆抗體，可抑制 B 細胞活化因子，治療自身抗體陽性的 SLE 患者，但以 B 細胞為靶向治療的臨床研究結果并不太理想，因此在精確抑制漿細胞的藥劑方面還需進一步研究。最新研究表明，IL-21 及其共刺激分子（CD40L、ICOS-L）等均可能成為 SLE 的新型靶向治療分子[23]，通過靶向調節 IL-21 對 B 細胞的免疫增殖與免疫抑制間的平衡，調控 B 細胞的活化、漿細胞的形成、自身抗體的生成、B 細胞的凋亡及 B10 細胞的增殖分化，進一步優化 SLE 患者靶向 B 細胞治療策略。
3 結語
IL-21 通過免疫通路調控下游信號通路，其主要作用是致使 B 細胞過度活化，對 SLE 患者自身抗體的大量產生和靶器官的免疫損害均起著十分重要的作用。目前，SLE 的治療主要應用的是糖皮質激素、非特異性免疫抑制劑和細胞毒性藥物，這些藥物能夠廣泛地抑制免疫細胞，有效地控制病情，但它們的不良反應也是非常明顯的。將來的研究方向是進一步探討 IL-21 與 B 細胞的雙向調控作用及其與 SLE 的關系，通過靶向調控 IL-21 與 SLE 間的信號通路繼而精準抑制自身抗體的產生，反過來還需減少對正常免疫球蛋白分泌的影響，找到 IL-21 治療 SLE 患者利弊的平衡點，為 SLE 患者的精準治療帶來福音。
