病例介紹　患者，男，45 歲。因“雙手腫痛、發現蛋白尿 1⁺年，雙下肢浮腫 1 個月，咳嗽、乏力 10 d”于 2016 年 12 月 7 日收入院。患者 1⁺年前出現雙手腫痛，于我院檢查發現：“血白蛋白 18.2 g/L，抗核抗體 1∶3 200 陽性，尿蛋白定量 8.19 g/24 h”，腎活檢病理提示膜性病變，診斷“狼瘡性腎炎（Ⅴ型）”，給予醋酸潑尼松片 30 mg、1 次/d，他克莫司膠囊 0.5 mg、2 次/d，五酯膠囊 11.25 mg、2 次/d 聯合治療，患者癥狀好轉，尿蛋白轉陰。維持使用 6 個月后潑尼松開始減量，每個月減量 5 mg/d，于 8 個月減至 15 mg、1 次/d，并于次月患者自行停用他克莫司和五酯膠囊。1 個月前患者出現雙下肢浮腫，尿量減少，查“血白蛋白 26.4 g/L，尿蛋白定量 10.5 g/24 h，抗雙鏈 DNA 抗體 1∶10 陽性”，考慮狼瘡性腎炎復發，調整方案為潑尼松 30 mg、1 次/d，他克莫司 1 mg、2 次/d。1 周后患者癥狀無改善，他克莫司谷濃度 4.6 ng/mL，加用五酯膠囊 11.25 mg、2 次/d。10 d前患者無明顯原因出現咳嗽、咳痰，為白色黏痰，乏力明顯，活動后心悸氣促，伴腰痛，尿量減少，為進一步治療入院。

既往高血壓史 9 年，使用美托洛爾 12.5 mg、1 次/d，厄貝沙坦 75 mg、1 次/d，血壓控制良好。否認糖尿病、冠心病等疾病史。狼瘡性腎炎復發前患者血肌酐 65 μmol/L，三酰甘油 6.32 mmol/L，膽固醇 6.32 mmol/L，血鉀正常，肝功能正常。此前曾因膽紅素升高，血 M2 抗體陽性，腹部超聲示：肝硬化、門靜脈增粗；胃鏡示：食管靜脈顯露，門脈高壓性胃病（輕度），慢性非萎縮性胃炎伴痘疹；于外院診斷“原發性膽汁性肝硬化”，長期服用“熊去氧膽酸”。

入院體格檢查（查體）：體溫 36.2℃，心率 59 次/min，呼吸 20 次/ min，血壓 129/103 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），神志清楚，心肺腹查體無異常。輔助檢查：他克莫司谷濃度>30.0 ng/mL，血紅蛋白 152 g/L，白細胞計數 21.57×10⁹/L，中性粒細胞百分率 78.0%，總膽紅素 32.0 umol/L，間接膽紅素 24.0 μmol/L，丙氨酸氨基轉移酶 55 U/L，門冬氨酸氨基轉移酶 46 U/L，白蛋白 44.3 g/L，空腹葡萄糖 20.15 mmol/L，血肌酐 209.0 μmol/L，三酰甘油 8.72 mmol/L，膽固醇 11.98 mmol/L，血鉀 6.05 mmol/L；補體 C3 0.722 g/L，抗核抗體 1：1 000 陽性，抗 PNP 抗體陽性。尿葡萄糖>56 mmol/L；尿蛋白/尿肌酐比值 2.08 g/g；入院隨機指尖血糖 30.0 mmol/L。診斷“狼瘡性腎炎，糖尿病，電解質紊亂，急性腎損傷，原發性膽汁性肝硬化，高血壓病 2 級（高危）”。結合病史和他克莫司谷濃度，考慮他克莫司濃度過高引起血糖升高、急性腎損傷和電解質紊亂等多種并發癥。立即停用他克莫司和厄貝沙坦，行擴容、降糖、降脂、利尿、糾正水電解質紊亂，使用苯磺酸氨氯地平（商品名：絡活喜）5 mg、1 次/d，降壓等對癥處理，患者癥狀明顯改善。次日復查：他克莫司濃度 29.8 ng/mL；肝功能正常，白蛋白 34.4 g/L，葡萄糖 12.75 mmol/L，血肌酐 160.0 μmol/L，三酰甘油 4.34 mmol/L，膽固醇 3.79 mmol/L，血鉀 5.56 mmol/L；血紅蛋白 112 g/L，白細胞計數 7.08×10⁹/L，中性粒細胞百分率 87.6%。第 3 天復查：他克莫司濃度 15.2 ng/mL；血肌酐 96.0 μmol/L，鉀 4.69 mmol/L。5 d 后他克莫司濃度降至 4.0 ng/mL，空腹血糖降至正常，餐后血糖稍高，三酰甘油 3.86 mmol/L，調整胰島素用量，潑尼松減量至 25 mg、1 次/d，加用嗎替麥考酚酯分散片（商品名：賽可平）500 mg、2 次/d。2 周后患者復查生化：肝功能正常，白蛋白 37.9 g/L，肌酐 60.0 μmol/L，三酰甘油 3.07 mmol/L，鉀 3.45 mmol/L；血紅蛋白 102 g/L；尿蛋白/尿肌酐 0.85 g/g，患者癥狀好轉出院，繼續使用胰島素控制血糖。出院 2 個月后患者停用降糖藥，血糖恢復正常。

討論　改善全球腎臟病預后組織指南推薦，伴持續腎病綜合征水平的蛋白尿的Ⅴ型狼瘡性腎炎可使用糖皮質激素及免疫抑制劑治療，免疫抑制劑包括：環磷酰胺（2C）、鈣調神經磷酸酶抑制劑（calcimeurin inhibitor，CNI）（環孢素 A 或他克莫司）（2C）、嗎替麥考酚酯（2D）或硫唑嘌呤（2D），對于完全緩解或部分緩解后復發的狼瘡性腎炎患者，則可使用先前有效誘導緩解的初始及維持治療方案^[1]。在狼瘡性腎炎的治療中環磷酰胺應用廣泛，但研究顯示環磷酰胺治療Ⅴ型狼瘡的總有效率低于環孢素，但復發率也低于環孢素^[2]。此外，環磷酰胺具有肝損傷、骨髓抑制等副作用和致癌、致畸等遠期風險。環孢素和他克莫司同屬 CNI，與環磷酰胺相比，CNI 導致肝功損害、骨髓移植、感染等副作用發生率較低，但可導致高血壓、血糖升高、高脂血癥、高尿酸血癥、腎臟毒性。長期使用 CNI 可導致腎血管收縮、腎小球缺血、血管透明樣變性、慢性間質纖維化。而相較于環孢素，他克莫司更易導致血糖升高，而肝毒性、腎毒性、牙齦增生、毛發增多等副作用的發生率則較低。

CNI 主要通過腸道和肝臟的 CYP3A4 代謝，多種藥物可通過抑制或誘導 CYP3A4 導致 CNI 血藥濃度升高或下降。正常情況下，當他克莫司谷濃度在 5～20 ng/mL 時安全有效，超過 20 ng/mL 則很可能產生劑量依賴性不良反應^[3]。本例患者他克莫司的劑量本身并不高，但血藥濃度過高，考慮與藥物相互作用相關。五酯膠囊是由木蘭科植物五味子果實中提取的木脂素衍生物制成，可通過抑制 CYP3A4 減慢他克莫司的代謝，并抑制 P-糖蛋白，降低小腸上皮細胞對藥物的外排作用而提高他克莫司的生物利用度，使其血藥濃度升高^[4]。因他克莫司較貴，在臨床中常與五酯膠囊配伍來提高他克莫司血藥濃度，減少他克莫司用量，但在應用期間應嚴密監測患者的血藥濃度和生化指標，預防并發癥的發生。

本例患者既往診斷原發性膽汁性肝硬化，故選擇肝毒性相對較小的他克莫司。首次治療時，較小劑量應用他克莫司，患者癥狀明顯好轉，但停藥后復發。復發后調整方案為潑尼松 30 mg、1 次/d，他克莫司 1 mg、2 次/d，臨床無改善，加用五酯膠囊后，他克莫司谷濃度增高至>30.0 ng/mL，并出現肺部感染、急性腎損傷、高血糖、高血脂、高鉀血癥等并發癥，遂改用肝毒性較小的嗎替麥考酚酯分散片 500 mg、2 次/d，尿蛋白逐步轉陰，上述各種不良反應消失。血糖也于 2 個月后恢復正常。從本病例可見，是否出現 CNI 毒性除了與 CNI 的劑量有關，還應該注意藥物相互作用，是否使用升高其血藥濃度的藥物，如五酯膠囊、地爾硫唑等，血藥濃度的測定能更直接地判斷藥物是否過量。及早發現藥物過量或劑量不足，有助于及時調整治療方案，避免出現并發癥，縮短并發癥的持續時間。

病例介紹　患者，男，45 歲。因“雙手腫痛、發現蛋白尿 1⁺年，雙下肢浮腫 1 個月，咳嗽、乏力 10 d”于 2016 年 12 月 7 日收入院。患者 1⁺年前出現雙手腫痛，于我院檢查發現：“血白蛋白 18.2 g/L，抗核抗體 1∶3 200 陽性，尿蛋白定量 8.19 g/24 h”，腎活檢病理提示膜性病變，診斷“狼瘡性腎炎（Ⅴ型）”，給予醋酸潑尼松片 30 mg、1 次/d，他克莫司膠囊 0.5 mg、2 次/d，五酯膠囊 11.25 mg、2 次/d 聯合治療，患者癥狀好轉，尿蛋白轉陰。維持使用 6 個月后潑尼松開始減量，每個月減量 5 mg/d，于 8 個月減至 15 mg、1 次/d，并于次月患者自行停用他克莫司和五酯膠囊。1 個月前患者出現雙下肢浮腫，尿量減少，查“血白蛋白 26.4 g/L，尿蛋白定量 10.5 g/24 h，抗雙鏈 DNA 抗體 1∶10 陽性”，考慮狼瘡性腎炎復發，調整方案為潑尼松 30 mg、1 次/d，他克莫司 1 mg、2 次/d。1 周后患者癥狀無改善，他克莫司谷濃度 4.6 ng/mL，加用五酯膠囊 11.25 mg、2 次/d。10 d前患者無明顯原因出現咳嗽、咳痰，為白色黏痰，乏力明顯，活動后心悸氣促，伴腰痛，尿量減少，為進一步治療入院。

既往高血壓史 9 年，使用美托洛爾 12.5 mg、1 次/d，厄貝沙坦 75 mg、1 次/d，血壓控制良好。否認糖尿病、冠心病等疾病史。狼瘡性腎炎復發前患者血肌酐 65 μmol/L，三酰甘油 6.32 mmol/L，膽固醇 6.32 mmol/L，血鉀正常，肝功能正常。此前曾因膽紅素升高，血 M2 抗體陽性，腹部超聲示：肝硬化、門靜脈增粗；胃鏡示：食管靜脈顯露，門脈高壓性胃病（輕度），慢性非萎縮性胃炎伴痘疹；于外院診斷“原發性膽汁性肝硬化”，長期服用“熊去氧膽酸”。

入院體格檢查（查體）：體溫 36.2℃，心率 59 次/min，呼吸 20 次/ min，血壓 129/103 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），神志清楚，心肺腹查體無異常。輔助檢查：他克莫司谷濃度>30.0 ng/mL，血紅蛋白 152 g/L，白細胞計數 21.57×10⁹/L，中性粒細胞百分率 78.0%，總膽紅素 32.0 umol/L，間接膽紅素 24.0 μmol/L，丙氨酸氨基轉移酶 55 U/L，門冬氨酸氨基轉移酶 46 U/L，白蛋白 44.3 g/L，空腹葡萄糖 20.15 mmol/L，血肌酐 209.0 μmol/L，三酰甘油 8.72 mmol/L，膽固醇 11.98 mmol/L，血鉀 6.05 mmol/L；補體 C3 0.722 g/L，抗核抗體 1：1 000 陽性，抗 PNP 抗體陽性。尿葡萄糖>56 mmol/L；尿蛋白/尿肌酐比值 2.08 g/g；入院隨機指尖血糖 30.0 mmol/L。診斷“狼瘡性腎炎，糖尿病，電解質紊亂，急性腎損傷，原發性膽汁性肝硬化，高血壓病 2 級（高危）”。結合病史和他克莫司谷濃度，考慮他克莫司濃度過高引起血糖升高、急性腎損傷和電解質紊亂等多種并發癥。立即停用他克莫司和厄貝沙坦，行擴容、降糖、降脂、利尿、糾正水電解質紊亂，使用苯磺酸氨氯地平（商品名：絡活喜）5 mg、1 次/d，降壓等對癥處理，患者癥狀明顯改善。次日復查：他克莫司濃度 29.8 ng/mL；肝功能正常，白蛋白 34.4 g/L，葡萄糖 12.75 mmol/L，血肌酐 160.0 μmol/L，三酰甘油 4.34 mmol/L，膽固醇 3.79 mmol/L，血鉀 5.56 mmol/L；血紅蛋白 112 g/L，白細胞計數 7.08×10⁹/L，中性粒細胞百分率 87.6%。第 3 天復查：他克莫司濃度 15.2 ng/mL；血肌酐 96.0 μmol/L，鉀 4.69 mmol/L。5 d 后他克莫司濃度降至 4.0 ng/mL，空腹血糖降至正常，餐后血糖稍高，三酰甘油 3.86 mmol/L，調整胰島素用量，潑尼松減量至 25 mg、1 次/d，加用嗎替麥考酚酯分散片（商品名：賽可平）500 mg、2 次/d。2 周后患者復查生化：肝功能正常，白蛋白 37.9 g/L，肌酐 60.0 μmol/L，三酰甘油 3.07 mmol/L，鉀 3.45 mmol/L；血紅蛋白 102 g/L；尿蛋白/尿肌酐 0.85 g/g，患者癥狀好轉出院，繼續使用胰島素控制血糖。出院 2 個月后患者停用降糖藥，血糖恢復正常。

討論　改善全球腎臟病預后組織指南推薦，伴持續腎病綜合征水平的蛋白尿的Ⅴ型狼瘡性腎炎可使用糖皮質激素及免疫抑制劑治療，免疫抑制劑包括：環磷酰胺（2C）、鈣調神經磷酸酶抑制劑（calcimeurin inhibitor，CNI）（環孢素 A 或他克莫司）（2C）、嗎替麥考酚酯（2D）或硫唑嘌呤（2D），對于完全緩解或部分緩解后復發的狼瘡性腎炎患者，則可使用先前有效誘導緩解的初始及維持治療方案^[1]。在狼瘡性腎炎的治療中環磷酰胺應用廣泛，但研究顯示環磷酰胺治療Ⅴ型狼瘡的總有效率低于環孢素，但復發率也低于環孢素^[2]。此外，環磷酰胺具有肝損傷、骨髓抑制等副作用和致癌、致畸等遠期風險。環孢素和他克莫司同屬 CNI，與環磷酰胺相比，CNI 導致肝功損害、骨髓移植、感染等副作用發生率較低，但可導致高血壓、血糖升高、高脂血癥、高尿酸血癥、腎臟毒性。長期使用 CNI 可導致腎血管收縮、腎小球缺血、血管透明樣變性、慢性間質纖維化。而相較于環孢素，他克莫司更易導致血糖升高，而肝毒性、腎毒性、牙齦增生、毛發增多等副作用的發生率則較低。

CNI 主要通過腸道和肝臟的 CYP3A4 代謝，多種藥物可通過抑制或誘導 CYP3A4 導致 CNI 血藥濃度升高或下降。正常情況下，當他克莫司谷濃度在 5～20 ng/mL 時安全有效，超過 20 ng/mL 則很可能產生劑量依賴性不良反應^[3]。本例患者他克莫司的劑量本身并不高，但血藥濃度過高，考慮與藥物相互作用相關。五酯膠囊是由木蘭科植物五味子果實中提取的木脂素衍生物制成，可通過抑制 CYP3A4 減慢他克莫司的代謝，并抑制 P-糖蛋白，降低小腸上皮細胞對藥物的外排作用而提高他克莫司的生物利用度，使其血藥濃度升高^[4]。因他克莫司較貴，在臨床中常與五酯膠囊配伍來提高他克莫司血藥濃度，減少他克莫司用量，但在應用期間應嚴密監測患者的血藥濃度和生化指標，預防并發癥的發生。

本例患者既往診斷原發性膽汁性肝硬化，故選擇肝毒性相對較小的他克莫司。首次治療時，較小劑量應用他克莫司，患者癥狀明顯好轉，但停藥后復發。復發后調整方案為潑尼松 30 mg、1 次/d，他克莫司 1 mg、2 次/d，臨床無改善，加用五酯膠囊后，他克莫司谷濃度增高至>30.0 ng/mL，并出現肺部感染、急性腎損傷、高血糖、高血脂、高鉀血癥等并發癥，遂改用肝毒性較小的嗎替麥考酚酯分散片 500 mg、2 次/d，尿蛋白逐步轉陰，上述各種不良反應消失。血糖也于 2 個月后恢復正常。從本病例可見，是否出現 CNI 毒性除了與 CNI 的劑量有關，還應該注意藥物相互作用，是否使用升高其血藥濃度的藥物，如五酯膠囊、地爾硫唑等，血藥濃度的測定能更直接地判斷藥物是否過量。及早發現藥物過量或劑量不足，有助于及時調整治療方案，避免出現并發癥，縮短并發癥的持續時間。