引用本文： 李玲, 李東澤, 曹鈺. 性別和經介入治療的 B 型急性主動脈夾層患者長期預后的相關性研究. 華西醫學, 2017, 32(6): 808-811. doi: 10.7507/1002-0179.201705076 復制
近年來，性別角色已經成為心血管不良健康事件研究的重點及熱點。新興的證據顯示，性別在心血管疾病的發病率和預后上的差異已經被重視，且已經被整合到疾病的優化管理和治療中[1]。然而這方面的研究主要集中在急性冠狀動脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）以及腹主動脈瘤（abdominal aortic aneurysm，AAA）上，在急性主動脈夾層（acute aortic dissection，AAD）中的研究卻鮮有報道。既往的 AAA 研究發現，男性患者的發病率較女性高，但女性患者的預后更差，女性是 AAA 的獨立危險因素[2-3]。造成這種結果的機制可能是雌激素對主動脈壁的保護作用[4]。然而，AAD 是主動脈內膜的急性撕裂，相對于冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、主動脈瘤等慢性疾病，這種保護機制在 AAD 的發病中是否有影響尚不明確。最近的研究顯示，在 B 型 AAD 患者中男性患者夾層的進展速度遠超過女性[5-6]，而之前的報道卻認為女性患者疾病的進展速度更快，預后更差[7]。所以性別對 B 型 AAD 患者預后的影響目前還無統一定論。更無研究比較性別和經介入治療的 B 型 AAD 患者長期預后的相關性。所以本研究的目的主要是探討性別對經介入治療的 B 型 AAD 患者長期預后的影響。現報告如下。
1 資料與方法
1.1 研究對象
本研究是一個單中心、回顧性觀察性研究，選取四川大學華西醫院 2012 年 1 月—12 月所有經介入治療的 B 型 AAD 住院患者 131 例作為研究對象。納入標準：① 年齡>18 歲；② 根據其病史及影像學檢查符合 B 型 AAD[8]且完成介入治療的患者。排除標準：① 合并腫瘤、血液系統疾病、感染性疾病、自身免疫性疾病等疾病的患者；② 近期有外科手術史的患者；③ 有確切致病因素如外傷、醫源性因素等所導致的主動脈夾層及再發主動脈夾層的患者。
1.2 研究方法
采用制定好的病例收集表收集臨床資料，包括一般資料（包括年齡、性別、入院血壓、入院心率）、既往史（包括高血壓史、動脈粥樣硬化、吸煙史）、入院輔助檢查 [包括左心室射血分數、膽固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、白細胞計數、血紅蛋白、血小板計數、白蛋白、總膽紅素、谷草轉氨酶、乳酸脫氫酶、肌酸激酶、肌酸激酶同工酶（creatine kinase-MB，CK-MB）、尿素、肌酐、尿酸]、治療方案（介入治療）以及住院期間并發癥（包括神經昏迷癥狀、心肌梗死/缺血、腸系膜缺血梗死、低血壓、心包填塞、低氧血癥、急性腎功能衰竭、急性肢體缺血）。
1.3 終點事件和隨訪
本研究的主要終點事件為全因死亡事件；出院后定期對患者進行電話隨訪。
1.4 統計學方法
采用 SPSS 21.0 軟件進行統計分析。正態分布計量資料用均數±標準差表示，組間比較采用 t 檢驗；非正態分布計量資料用中位數（四分位范圍）形式表示，組間比較采用秩和檢驗；計數資料用頻數（百分構成比）表示，組間比較采用 χ2 檢驗；采用Kaplan-Meier 生存分析判斷性別和患者死亡結局的相關性。檢驗水準 α=0.05。
2 結果
2.1 患者一般資料
本研究共納入 131 例經介入治療的 B 型 AAD 患者，其中男 97 例（74.0%），女 34 例（26.0%）；隨訪時間為 1.3～3.7 年，中位時間 2.1 年；男性患者明顯多于女性（2.85∶1）。男性患者的吸煙史、膽固醇、白細胞計數、血紅蛋白、肌酐和尿酸均高于女性患者，差異均有統計學意義（P<0.05），其他參數比較差異均無統計學意義（P>0.05）。見表 1。
表1
不同性別經介入治療的 B 型 AAD 患者的一般臨床資料分析
2.2 不同性別經介入治療的 B 型 AAD 患者院內并發癥比較
院內死亡人數為男 10 例（10.3%），女 3 例（8.8%），不同性別的院內死亡比較差異無統計學意義（P=0.803）。不同性別在神經昏迷癥狀、急性心肌梗死/缺血、腸系膜缺血梗死、低血壓、心包填塞、低氧血癥、急性腎功能衰竭以及急性肢體缺血的比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。見表 2。
表2
不同性別經介入治療的 B 型 AAD 患者院內并發癥的關系 [例（%）]
2.3 不同性別經介入治療的 B 型 AAD 患者與死亡之間的關系
在平均隨訪時間為 2.1 年的隨訪中，不同性別經介入治療的 B 型 AAD 患者累積生存率差異無統計學意義（84.5%、82.4%；對數秩檢驗 χ2=0.023，P=0.880）。見圖 1。
圖1
不同性別經介入治療的 B 型 AAD 患者生存分析
3 討論
AAD 是一種具有致命危險的主動脈疾病，它是主動脈內膜破裂后血液進入主動脈壁內而使主動脈形成分離的真假腔的病理性改變[8-9]。雖然有很多原因可以導致這種損傷，但在非創傷的夾層中，最常見的原因是主動脈中層的退行性變[10]。而不受控制的高血壓、吸煙、血脂異常以及可卡因的使用都是已知的 AAD 的危險因素[11]。B 型 AAD 為夾層部位僅累及降主動脈。隨著科技的進步，許多強有力的研究表明主動脈腔內隔絕術（介入治療）已經成為 B 型 AAD 的主要治療方式[12]。
近年來，性別角色在不良健康事件的影響和預后中有著相當感興趣和重要的區域，特別是在其他心血管疾病，如 ACS 和 AAA 上有較多研究。既往的 AAA 研究中，女性發病率比男性低但預后更差，其原因可能是雌激素對絕經前婦女的保護作用，從而抑制 AAA 的發展，而絕經后女性因失去了雌激素的保護而使主動脈承受更高的風險，加之女性主動脈解剖的差異，女性患者預后更差[13-15]。動物實驗表明，雌激素會使動脈壁中膠原蛋白的比率降低，彈力蛋白比率增高，因此使女性主動脈更柔軟和更少僵硬。相反，睪酮會使膠原蛋白比率增加，使主動脈壁更易受到壁應力的不良影響，尤其是在有高血壓的情況下[13]。另一個動物實驗發現，雌激素可以通過影響基質金屬蛋白酶（matrix metalloproteases，MMP）對主動脈起到保護作用。MMP-9 為一種在動脈組織中負責基質降解和組織破壞的主要酶。雌激素可以使 MMP-9 在主動脈中表達下調，從而減少 MMP-9 對主動脈的破壞[14]。Ailawadi 等[15]也在動物實驗中發現，雌鼠主動脈中 MMP-9 較雄鼠明顯減少，導致雌鼠動脈瘤產生的頻率更低，且生長速度更慢。這進一步顯示了雌激素對動脈壁的保護作用。AAD 的發病機制主要為主動脈中層的退行性變，其原因包括彈力纖維斷裂和膠原纖維沉積，以及 MMP 的過度表達。故雌激素對心血管的保護機制在 AAD 的病理過程中發揮著相同的作用。在本研究結果中，男性 B 型 AAD 患者明顯多于女性，原因是本研究的研究人群平均年齡偏小，男性年齡（50.44±13.75）歲，女性年齡（52.18±11.72）歲，該年齡段女性多處于圍絕經期，仍有雌激素的保護作用。而本研究中兩者的預后無明顯差異，造成預后無差異的原因可能是 AAD 是主動脈內膜的急性撕裂，相對于冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、主動脈瘤等慢性病來說，激素對其預后的影響可能比較微弱。
本研究結果還發現，男性 B 型 AAD 患者的膽固醇、白細胞計數、血紅蛋白、肌酐、尿酸均高于女性患者。分析其原因，一方面雌激素能夠降低膽固醇[16]及尿酸[17]水平；另一方面現代社會男性外出應酬機會明顯多于女性，同時，男性社會生存及工作壓力較大，吸煙、嗜酒、熬夜等不良生活習慣增加，導致脂類與嘌呤增加。而謝譞明[18]研究又發現外周血白細胞計數與腰圍、體質量指數、膽固醇、三酰甘油、尿酸呈正相關，能解釋本研究中男性患者的膽固醇、白細胞計數、肌酐、尿酸高于女性患者的結果。研究還發現，男性 AAD 患者的血紅蛋白濃度高于女性患者，可能與男性體表面積較女性大、活動量多、激素作用等有關，是正常的生理現象。
當然本研究仍存在很多不足。首先，本研究是回顧性研究，樣本量較少，難免產生誤差；其次，本研究選取的是已經完成介入手術的臨床患者，無法獲取不同性別 AAD 患者起病早期各項指標的變化規律，不利于各種因素的細致討論。因此為了進一步驗證結論，尚需要更大樣本的研究，改進設計方案，同時需要設計動物實驗來更加深入地研究具體機制。
綜上，性別在經介入治療的 B 型 AAD 患者的長期預后中無差異。早期識別和優質管理仍然是改善夾層預后的首要任務。
近年來，性別角色已經成為心血管不良健康事件研究的重點及熱點。新興的證據顯示，性別在心血管疾病的發病率和預后上的差異已經被重視，且已經被整合到疾病的優化管理和治療中[1]。然而這方面的研究主要集中在急性冠狀動脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）以及腹主動脈瘤（abdominal aortic aneurysm，AAA）上，在急性主動脈夾層（acute aortic dissection，AAD）中的研究卻鮮有報道。既往的 AAA 研究發現，男性患者的發病率較女性高，但女性患者的預后更差，女性是 AAA 的獨立危險因素[2-3]。造成這種結果的機制可能是雌激素對主動脈壁的保護作用[4]。然而，AAD 是主動脈內膜的急性撕裂，相對于冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、主動脈瘤等慢性疾病，這種保護機制在 AAD 的發病中是否有影響尚不明確。最近的研究顯示，在 B 型 AAD 患者中男性患者夾層的進展速度遠超過女性[5-6]，而之前的報道卻認為女性患者疾病的進展速度更快，預后更差[7]。所以性別對 B 型 AAD 患者預后的影響目前還無統一定論。更無研究比較性別和經介入治療的 B 型 AAD 患者長期預后的相關性。所以本研究的目的主要是探討性別對經介入治療的 B 型 AAD 患者長期預后的影響。現報告如下。
1 資料與方法
1.1 研究對象
本研究是一個單中心、回顧性觀察性研究，選取四川大學華西醫院 2012 年 1 月—12 月所有經介入治療的 B 型 AAD 住院患者 131 例作為研究對象。納入標準：① 年齡>18 歲；② 根據其病史及影像學檢查符合 B 型 AAD[8]且完成介入治療的患者。排除標準：① 合并腫瘤、血液系統疾病、感染性疾病、自身免疫性疾病等疾病的患者；② 近期有外科手術史的患者；③ 有確切致病因素如外傷、醫源性因素等所導致的主動脈夾層及再發主動脈夾層的患者。
1.2 研究方法
采用制定好的病例收集表收集臨床資料，包括一般資料（包括年齡、性別、入院血壓、入院心率）、既往史（包括高血壓史、動脈粥樣硬化、吸煙史）、入院輔助檢查 [包括左心室射血分數、膽固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、白細胞計數、血紅蛋白、血小板計數、白蛋白、總膽紅素、谷草轉氨酶、乳酸脫氫酶、肌酸激酶、肌酸激酶同工酶（creatine kinase-MB，CK-MB）、尿素、肌酐、尿酸]、治療方案（介入治療）以及住院期間并發癥（包括神經昏迷癥狀、心肌梗死/缺血、腸系膜缺血梗死、低血壓、心包填塞、低氧血癥、急性腎功能衰竭、急性肢體缺血）。
1.3 終點事件和隨訪
本研究的主要終點事件為全因死亡事件；出院后定期對患者進行電話隨訪。
1.4 統計學方法
采用 SPSS 21.0 軟件進行統計分析。正態分布計量資料用均數±標準差表示，組間比較采用 t 檢驗；非正態分布計量資料用中位數（四分位范圍）形式表示，組間比較采用秩和檢驗；計數資料用頻數（百分構成比）表示，組間比較采用 χ2 檢驗；采用Kaplan-Meier 生存分析判斷性別和患者死亡結局的相關性。檢驗水準 α=0.05。
2 結果
2.1 患者一般資料
本研究共納入 131 例經介入治療的 B 型 AAD 患者，其中男 97 例（74.0%），女 34 例（26.0%）；隨訪時間為 1.3～3.7 年，中位時間 2.1 年；男性患者明顯多于女性（2.85∶1）。男性患者的吸煙史、膽固醇、白細胞計數、血紅蛋白、肌酐和尿酸均高于女性患者，差異均有統計學意義（P<0.05），其他參數比較差異均無統計學意義（P>0.05）。見表 1。
表1
不同性別經介入治療的 B 型 AAD 患者的一般臨床資料分析
2.2 不同性別經介入治療的 B 型 AAD 患者院內并發癥比較
院內死亡人數為男 10 例（10.3%），女 3 例（8.8%），不同性別的院內死亡比較差異無統計學意義（P=0.803）。不同性別在神經昏迷癥狀、急性心肌梗死/缺血、腸系膜缺血梗死、低血壓、心包填塞、低氧血癥、急性腎功能衰竭以及急性肢體缺血的比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。見表 2。
表2
不同性別經介入治療的 B 型 AAD 患者院內并發癥的關系 [例（%）]
2.3 不同性別經介入治療的 B 型 AAD 患者與死亡之間的關系
在平均隨訪時間為 2.1 年的隨訪中，不同性別經介入治療的 B 型 AAD 患者累積生存率差異無統計學意義（84.5%、82.4%；對數秩檢驗 χ2=0.023，P=0.880）。見圖 1。
圖1
不同性別經介入治療的 B 型 AAD 患者生存分析
3 討論
AAD 是一種具有致命危險的主動脈疾病，它是主動脈內膜破裂后血液進入主動脈壁內而使主動脈形成分離的真假腔的病理性改變[8-9]。雖然有很多原因可以導致這種損傷，但在非創傷的夾層中，最常見的原因是主動脈中層的退行性變[10]。而不受控制的高血壓、吸煙、血脂異常以及可卡因的使用都是已知的 AAD 的危險因素[11]。B 型 AAD 為夾層部位僅累及降主動脈。隨著科技的進步，許多強有力的研究表明主動脈腔內隔絕術（介入治療）已經成為 B 型 AAD 的主要治療方式[12]。
近年來，性別角色在不良健康事件的影響和預后中有著相當感興趣和重要的區域，特別是在其他心血管疾病，如 ACS 和 AAA 上有較多研究。既往的 AAA 研究中，女性發病率比男性低但預后更差，其原因可能是雌激素對絕經前婦女的保護作用，從而抑制 AAA 的發展，而絕經后女性因失去了雌激素的保護而使主動脈承受更高的風險，加之女性主動脈解剖的差異，女性患者預后更差[13-15]。動物實驗表明，雌激素會使動脈壁中膠原蛋白的比率降低，彈力蛋白比率增高，因此使女性主動脈更柔軟和更少僵硬。相反，睪酮會使膠原蛋白比率增加，使主動脈壁更易受到壁應力的不良影響，尤其是在有高血壓的情況下[13]。另一個動物實驗發現，雌激素可以通過影響基質金屬蛋白酶（matrix metalloproteases，MMP）對主動脈起到保護作用。MMP-9 為一種在動脈組織中負責基質降解和組織破壞的主要酶。雌激素可以使 MMP-9 在主動脈中表達下調，從而減少 MMP-9 對主動脈的破壞[14]。Ailawadi 等[15]也在動物實驗中發現，雌鼠主動脈中 MMP-9 較雄鼠明顯減少，導致雌鼠動脈瘤產生的頻率更低，且生長速度更慢。這進一步顯示了雌激素對動脈壁的保護作用。AAD 的發病機制主要為主動脈中層的退行性變，其原因包括彈力纖維斷裂和膠原纖維沉積，以及 MMP 的過度表達。故雌激素對心血管的保護機制在 AAD 的病理過程中發揮著相同的作用。在本研究結果中，男性 B 型 AAD 患者明顯多于女性，原因是本研究的研究人群平均年齡偏小，男性年齡（50.44±13.75）歲，女性年齡（52.18±11.72）歲，該年齡段女性多處于圍絕經期，仍有雌激素的保護作用。而本研究中兩者的預后無明顯差異，造成預后無差異的原因可能是 AAD 是主動脈內膜的急性撕裂，相對于冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、主動脈瘤等慢性病來說，激素對其預后的影響可能比較微弱。
本研究結果還發現，男性 B 型 AAD 患者的膽固醇、白細胞計數、血紅蛋白、肌酐、尿酸均高于女性患者。分析其原因，一方面雌激素能夠降低膽固醇[16]及尿酸[17]水平；另一方面現代社會男性外出應酬機會明顯多于女性，同時，男性社會生存及工作壓力較大，吸煙、嗜酒、熬夜等不良生活習慣增加，導致脂類與嘌呤增加。而謝譞明[18]研究又發現外周血白細胞計數與腰圍、體質量指數、膽固醇、三酰甘油、尿酸呈正相關，能解釋本研究中男性患者的膽固醇、白細胞計數、肌酐、尿酸高于女性患者的結果。研究還發現，男性 AAD 患者的血紅蛋白濃度高于女性患者，可能與男性體表面積較女性大、活動量多、激素作用等有關，是正常的生理現象。
當然本研究仍存在很多不足。首先，本研究是回顧性研究，樣本量較少，難免產生誤差；其次，本研究選取的是已經完成介入手術的臨床患者，無法獲取不同性別 AAD 患者起病早期各項指標的變化規律，不利于各種因素的細致討論。因此為了進一步驗證結論，尚需要更大樣本的研究，改進設計方案，同時需要設計動物實驗來更加深入地研究具體機制。
綜上，性別在經介入治療的 B 型 AAD 患者的長期預后中無差異。早期識別和優質管理仍然是改善夾層預后的首要任務。
