病例介紹　患者 1，女，16 歲。因“發現雙下肢散在出血點 3 d”于 2014 年 2 月在我院血液免疫科住院治療。既往體健，體格檢查可見雙下肢散在皮膚紫癜，色鮮紅，不高出皮面，按之不褪色。初診血小板計數 45×10⁹/L，查抗鏈球菌溶血素 O（antistreptolysin O，ASO） 246.0 U/mL，抗脫氧核糖核酸酶 B 酶（anti-DNase B，ADN）631 U/mL，懷疑有 A 組 β 溶血性鏈球菌（group A β-hemolytic streptococcal，GAS）感染，按原發免疫性血小板減少癥（primary immune thrombocytopenia，ITP）常規治療，包括注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉（商品名：甲強龍）40 mg 沖擊、酚磺乙胺 4 mL 聯合維生素 C 2 g 止血、口服氨肽素片 1 000 mg 升血小板，后調整為口服潑尼松 45 mg。入院后查尿常規提示潛血弱陽性，CD4/CD8 為 0.9，經骨髓穿刺及其他排除性檢查（包括相關炎癥指標、自身抗體系列、甲狀腺功能、腹部 B 型超聲）后，確診為 ITP，住院 3 周后好轉出院。患者出院后 1 年內病情反復，曾先后增加潑尼松至 50 mg、環孢素 75 mg 口服、重組人血小板生成素 1 mL 皮下注射，療效均不顯著。2015 年 4 月予聯合芐星青霉素注射劑 120 萬 U 肌肉注射，每 4 周 1 次；治療 10 個月后，2016 年 2 月門診復查 ASO 169.0 U/mL，ADN 312 U/mL，血小板計數 138×10⁹/L，此后血小板計數基本穩定在正常范圍內。

患者 2，男，7 歲。因“發現全身皮膚散在出血點 1 d”于 2014 年 7 月在我院血液免疫科門診治療，初診血小板計數 129×10⁹/L，給予口服葡萄糖酸鈣 10 mL、益氣補血片 1.5 g、維生素 C 100 mg 對癥治療。2014 年 10 月因“受涼”后再次于我院就診，血小板計數迅速下降（31×10⁹/L），可見全身皮膚散在紫癜，遂收住入院并予人免疫球蛋白 7.5 g（第 1～2 天）、口服潑尼松 20 mg、酚磺乙胺 4 mL 聯合維生素 C 2 g 止血治療方案。既往體健，入院檢查未見明顯異常，經骨髓穿刺及其他排除性檢查后確診為 ITP，治療 16 d 后好轉出院。此后 20 個月病情仍反復，先后增加潑尼松至 30 mg、口服環孢素 50 mg、皮下注射重組人血小板生成素 1 mL 等療效不佳；于 2016 年 5 月查 ASO 406.0 U/mL，血小板計數 20×10⁹/L，予聯合芐星青霉素注射劑 120 萬 U 肌肉注射，每 4 周 1 次；治療 6 個月后，2016 年 11 月復查血小板計數 182×10⁹/L，此后血小板計數一直穩定在正常范圍內。

討論　鏈球菌可以是人體正常菌群，也是人類感染性疾病的重要病原菌，其中 GAS 致病力最強，可引起各種化膿性感染及變態反應性疾病（亦稱為非化膿性后遺癥）。幾乎所有的 GAS 均可產生溶血素 O，且具有抗原性，約 80%～90% 的 GAS 感染者在感染后 2～3 周可查到抗溶血素 O 抗體。血清中抗 O 數值正常范圍是 0～250 U/mL，>450 U/mL 提示病情處于活動期，病愈后可持續數個月甚至數年，因此抗 O 可作為新近 GAS 感染或可能風濕活動的輔助診斷指標^[1]。GAS 感染在兒童中很常見，在其感染后引起的變態反應性疾病中，急性風濕熱及急性腎小球腎炎已達成共識，而與 GAS 感染有關的其他變態反應性疾病在文獻中也有單獨報道，包括 GAS 感染相關小兒自身免疫性神經精神障礙、反應性關節炎、過敏性紫癜、銀屑病等。劉鈞菲等^[2]在對 756 例鏈球菌感染患兒臨床特點分析中發現，有 12 例 ITP 患兒合并抗 O 高，并在腎病綜合征、川崎病、系統性紅斑狼瘡等多種疾病中均發現抗 O 高，認為 GAS 感染與人類多種疾病密切相關，值得引起臨床醫生的重視。而關于 ITP 與 GAS 感染的關系尚未見單獨文章報道。

ITP 是一種獲得性免疫介導的血小板減少疾病，是血液系統常見的出血性疾病，主要表現為血小板減少，伴或不伴皮膚黏膜出血。其病因迄今未明，多考慮與病毒感染有關。在兒童新診斷的 ITP 中，約有 84% 的患者在發病前 1～3 周有急性上呼吸道或其他病毒感染病史^[3]，發病機制主要與體液免疫和細胞免疫介導的血小板破壞過多及生成不足有關。在 ITP 的發病機制中，存在體液免疫和細胞免疫的異常。有研究發現 ITP 患者淋巴細胞亞群 CD4⁺ 和 CD4⁺/ CD8⁺ 比例低于正常對照組，而 CD8⁺ 比例高于正常對照組^[4]；另有研究發現在 ITP 患者的外周血清中檢測到 CD19⁺ 淋巴細胞水平明顯增高^[5]。有文獻報道 ITP 患者治療前外周血中白細胞介素（interleukin，IL）-4、IL-6、IL-11 等炎癥細胞因子水平也明顯升高，在使用激素或免疫抑制劑治療后可恢復正常^[6]。

GAS 感染也可能是導致機體細胞免疫紊亂的機制之一。在對 58 例抽動穢語綜合征，又稱 Tourette 綜合征（Tourette syndrome，TS）患者的 GAS 感染情況及細胞免疫功能狀態的研究中發現，在 TS 患者中，GAS 感染組 CD 4⁺ 淋巴細胞水平明顯低于非 GAS 感染組^[7]。近年來有研究報道，GAS 感染后反應性關節炎患者體內存在細胞免疫調節紊亂^[8]，在對 96 例 GAS 感染后反應性關節炎患者的淋巴細胞亞群檢測中發現，患者血清中 CD4⁺ T 淋巴細胞水平顯著下降，而 CD19⁺ B 淋巴細胞水平顯著升高；同時有研究發現 GAS 感染后反應性關節炎患者的血清炎性因子 IL-6 水平也明顯增高^[9]。對比綜合分析來看，在發病機制上：以上所涉及的淋巴細胞亞群及炎性細胞因子的異常，在 ITP 和 GAS 感染相關的變態反應性疾病中呈現高度的相似。

本組 2 例患者均為 2014 年 2 月至今就診于我院血液免疫科的 ITP 患者，男女各 1 例，年齡分別為 7、16 歲，病史超過 30 個月，且符合慢性/復發性 ITP 的診斷標準^[10]，2 例患者除患有 ITP 外無其他合并癥或并發癥導致血小板減少的情況，均經過門診及住院治療，先后使用過糖皮質激素、大劑量丙種球蛋白、重組人血小板生成素、環孢素等，但病情仍反復發作。患者在經過青霉素規范性治療后，隨著抗 O 水平的下降，血小板計數逐漸升高。其中，患者 1 在初始治療時就發現 ASO 升高，按 ITP 常規治療 1 年的過程中病情反復發作，遂聯合抗 GAS 治療 1 年后血小板計數才穩定在正常范圍之內，復查 ASO 降至正常，并連續監測了 10 個月血小板計數一直很穩定，提示抗 O 滴度與血小板計數有一定相關性。患者 2 的血小板計數在病因的影響下下降明顯，聯合抗 GAS 治療后血小板計數上升很快，但患者后期未再復查 ASO 數值。故推測：GAS 感染可能是導致慢性/復發性 ITP 的原因之一。因此，對 ITP 合并抗 O 高的患者，在給予綜合性升血小板治療的同時，給予規范化療程性的抗 GAS 治療，對疾病預后大有裨益。

探究 GAS 感染引起機體細胞免疫紊亂在 ITP 病程中可能的作用，包括以下幾點：① GAS 感染后機體出現免疫紊亂，CD4⁺ T 淋巴細胞顯著下降，這使得 ITP 患者的免疫功能雪上加霜。對于 CD4⁺ 水平降低、CD8⁺ 水平增高的 ITP 患者，機體 CD4/CD8 比值降低明顯，患者免疫功能更加低下，從而其恢復正常所需時間延長，導致部分 ITP 發展為慢性/復發性 ITP。② ITP 患者在治療前外周血中 IL-6 等部分炎癥因子水平明顯升高，IL-6 是介導急性時相反應的主要炎癥因子，其表達水平往往與感染程度密切相關^[11]，而 GAS 感染后可刺激中性粒細胞、單核細胞等多種細胞釋放 IL-6，從而加重 ITP 患者的感染狀態，也可導致病情加重、血小板不易回升等后果。

綜上所述，GAS 感染引起的機體免疫功能紊亂與 ITP 患者本身存在的免疫功能紊亂表現為重疊、相加作用，均可導致患者體內細胞免疫功能下降，體液免疫功能增強。GAS 感染可能是導致慢性/復發性 ITP 的病因之一，但其誘發和加重 ITP 的確切機制尚需進一步研究。抗 GAS 感染治療在慢性/復發性 ITP 綜合治療中有一定效果，但畢竟只是個案，尚需大樣本病例的進一步證實。同時給臨床醫師也提供一個思路：在遇到慢性/復發性 ITP 患者時，可行 ASO 檢測，如滴度較高，可給予抗 GAS 治療，也許會取得良好效果。

病例介紹　患者 1，女，16 歲。因“發現雙下肢散在出血點 3 d”于 2014 年 2 月在我院血液免疫科住院治療。既往體健，體格檢查可見雙下肢散在皮膚紫癜，色鮮紅，不高出皮面，按之不褪色。初診血小板計數 45×10⁹/L，查抗鏈球菌溶血素 O（antistreptolysin O，ASO） 246.0 U/mL，抗脫氧核糖核酸酶 B 酶（anti-DNase B，ADN）631 U/mL，懷疑有 A 組 β 溶血性鏈球菌（group A β-hemolytic streptococcal，GAS）感染，按原發免疫性血小板減少癥（primary immune thrombocytopenia，ITP）常規治療，包括注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉（商品名：甲強龍）40 mg 沖擊、酚磺乙胺 4 mL 聯合維生素 C 2 g 止血、口服氨肽素片 1 000 mg 升血小板，后調整為口服潑尼松 45 mg。入院后查尿常規提示潛血弱陽性，CD4/CD8 為 0.9，經骨髓穿刺及其他排除性檢查（包括相關炎癥指標、自身抗體系列、甲狀腺功能、腹部 B 型超聲）后，確診為 ITP，住院 3 周后好轉出院。患者出院后 1 年內病情反復，曾先后增加潑尼松至 50 mg、環孢素 75 mg 口服、重組人血小板生成素 1 mL 皮下注射，療效均不顯著。2015 年 4 月予聯合芐星青霉素注射劑 120 萬 U 肌肉注射，每 4 周 1 次；治療 10 個月后，2016 年 2 月門診復查 ASO 169.0 U/mL，ADN 312 U/mL，血小板計數 138×10⁹/L，此后血小板計數基本穩定在正常范圍內。

患者 2，男，7 歲。因“發現全身皮膚散在出血點 1 d”于 2014 年 7 月在我院血液免疫科門診治療，初診血小板計數 129×10⁹/L，給予口服葡萄糖酸鈣 10 mL、益氣補血片 1.5 g、維生素 C 100 mg 對癥治療。2014 年 10 月因“受涼”后再次于我院就診，血小板計數迅速下降（31×10⁹/L），可見全身皮膚散在紫癜，遂收住入院并予人免疫球蛋白 7.5 g（第 1～2 天）、口服潑尼松 20 mg、酚磺乙胺 4 mL 聯合維生素 C 2 g 止血治療方案。既往體健，入院檢查未見明顯異常，經骨髓穿刺及其他排除性檢查后確診為 ITP，治療 16 d 后好轉出院。此后 20 個月病情仍反復，先后增加潑尼松至 30 mg、口服環孢素 50 mg、皮下注射重組人血小板生成素 1 mL 等療效不佳；于 2016 年 5 月查 ASO 406.0 U/mL，血小板計數 20×10⁹/L，予聯合芐星青霉素注射劑 120 萬 U 肌肉注射，每 4 周 1 次；治療 6 個月后，2016 年 11 月復查血小板計數 182×10⁹/L，此后血小板計數一直穩定在正常范圍內。

討論　鏈球菌可以是人體正常菌群，也是人類感染性疾病的重要病原菌，其中 GAS 致病力最強，可引起各種化膿性感染及變態反應性疾病（亦稱為非化膿性后遺癥）。幾乎所有的 GAS 均可產生溶血素 O，且具有抗原性，約 80%～90% 的 GAS 感染者在感染后 2～3 周可查到抗溶血素 O 抗體。血清中抗 O 數值正常范圍是 0～250 U/mL，>450 U/mL 提示病情處于活動期，病愈后可持續數個月甚至數年，因此抗 O 可作為新近 GAS 感染或可能風濕活動的輔助診斷指標^[1]。GAS 感染在兒童中很常見，在其感染后引起的變態反應性疾病中，急性風濕熱及急性腎小球腎炎已達成共識，而與 GAS 感染有關的其他變態反應性疾病在文獻中也有單獨報道，包括 GAS 感染相關小兒自身免疫性神經精神障礙、反應性關節炎、過敏性紫癜、銀屑病等。劉鈞菲等^[2]在對 756 例鏈球菌感染患兒臨床特點分析中發現，有 12 例 ITP 患兒合并抗 O 高，并在腎病綜合征、川崎病、系統性紅斑狼瘡等多種疾病中均發現抗 O 高，認為 GAS 感染與人類多種疾病密切相關，值得引起臨床醫生的重視。而關于 ITP 與 GAS 感染的關系尚未見單獨文章報道。

ITP 是一種獲得性免疫介導的血小板減少疾病，是血液系統常見的出血性疾病，主要表現為血小板減少，伴或不伴皮膚黏膜出血。其病因迄今未明，多考慮與病毒感染有關。在兒童新診斷的 ITP 中，約有 84% 的患者在發病前 1～3 周有急性上呼吸道或其他病毒感染病史^[3]，發病機制主要與體液免疫和細胞免疫介導的血小板破壞過多及生成不足有關。在 ITP 的發病機制中，存在體液免疫和細胞免疫的異常。有研究發現 ITP 患者淋巴細胞亞群 CD4⁺ 和 CD4⁺/ CD8⁺ 比例低于正常對照組，而 CD8⁺ 比例高于正常對照組^[4]；另有研究發現在 ITP 患者的外周血清中檢測到 CD19⁺ 淋巴細胞水平明顯增高^[5]。有文獻報道 ITP 患者治療前外周血中白細胞介素（interleukin，IL）-4、IL-6、IL-11 等炎癥細胞因子水平也明顯升高，在使用激素或免疫抑制劑治療后可恢復正常^[6]。

GAS 感染也可能是導致機體細胞免疫紊亂的機制之一。在對 58 例抽動穢語綜合征，又稱 Tourette 綜合征（Tourette syndrome，TS）患者的 GAS 感染情況及細胞免疫功能狀態的研究中發現，在 TS 患者中，GAS 感染組 CD 4⁺ 淋巴細胞水平明顯低于非 GAS 感染組^[7]。近年來有研究報道，GAS 感染后反應性關節炎患者體內存在細胞免疫調節紊亂^[8]，在對 96 例 GAS 感染后反應性關節炎患者的淋巴細胞亞群檢測中發現，患者血清中 CD4⁺ T 淋巴細胞水平顯著下降，而 CD19⁺ B 淋巴細胞水平顯著升高；同時有研究發現 GAS 感染后反應性關節炎患者的血清炎性因子 IL-6 水平也明顯增高^[9]。對比綜合分析來看，在發病機制上：以上所涉及的淋巴細胞亞群及炎性細胞因子的異常，在 ITP 和 GAS 感染相關的變態反應性疾病中呈現高度的相似。

本組 2 例患者均為 2014 年 2 月至今就診于我院血液免疫科的 ITP 患者，男女各 1 例，年齡分別為 7、16 歲，病史超過 30 個月，且符合慢性/復發性 ITP 的診斷標準^[10]，2 例患者除患有 ITP 外無其他合并癥或并發癥導致血小板減少的情況，均經過門診及住院治療，先后使用過糖皮質激素、大劑量丙種球蛋白、重組人血小板生成素、環孢素等，但病情仍反復發作。患者在經過青霉素規范性治療后，隨著抗 O 水平的下降，血小板計數逐漸升高。其中，患者 1 在初始治療時就發現 ASO 升高，按 ITP 常規治療 1 年的過程中病情反復發作，遂聯合抗 GAS 治療 1 年后血小板計數才穩定在正常范圍之內，復查 ASO 降至正常，并連續監測了 10 個月血小板計數一直很穩定，提示抗 O 滴度與血小板計數有一定相關性。患者 2 的血小板計數在病因的影響下下降明顯，聯合抗 GAS 治療后血小板計數上升很快，但患者后期未再復查 ASO 數值。故推測：GAS 感染可能是導致慢性/復發性 ITP 的原因之一。因此，對 ITP 合并抗 O 高的患者，在給予綜合性升血小板治療的同時，給予規范化療程性的抗 GAS 治療，對疾病預后大有裨益。

探究 GAS 感染引起機體細胞免疫紊亂在 ITP 病程中可能的作用，包括以下幾點：① GAS 感染后機體出現免疫紊亂，CD4⁺ T 淋巴細胞顯著下降，這使得 ITP 患者的免疫功能雪上加霜。對于 CD4⁺ 水平降低、CD8⁺ 水平增高的 ITP 患者，機體 CD4/CD8 比值降低明顯，患者免疫功能更加低下，從而其恢復正常所需時間延長，導致部分 ITP 發展為慢性/復發性 ITP。② ITP 患者在治療前外周血中 IL-6 等部分炎癥因子水平明顯升高，IL-6 是介導急性時相反應的主要炎癥因子，其表達水平往往與感染程度密切相關^[11]，而 GAS 感染后可刺激中性粒細胞、單核細胞等多種細胞釋放 IL-6，從而加重 ITP 患者的感染狀態，也可導致病情加重、血小板不易回升等后果。

綜上所述，GAS 感染引起的機體免疫功能紊亂與 ITP 患者本身存在的免疫功能紊亂表現為重疊、相加作用，均可導致患者體內細胞免疫功能下降，體液免疫功能增強。GAS 感染可能是導致慢性/復發性 ITP 的病因之一，但其誘發和加重 ITP 的確切機制尚需進一步研究。抗 GAS 感染治療在慢性/復發性 ITP 綜合治療中有一定效果，但畢竟只是個案，尚需大樣本病例的進一步證實。同時給臨床醫師也提供一個思路：在遇到慢性/復發性 ITP 患者時，可行 ASO 檢測，如滴度較高，可給予抗 GAS 治療，也許會取得良好效果。