引用本文： 楊明全, 劉揚, 周潔. 重癥監護病房機械通氣患者不同鎮靜藥物心血管不良事件觀察. 華西醫學, 2018, 33(8): 994-998. doi: 10.7507/1002-0179.201606168 復制
鎮靜鎮痛是重癥監護病房（intensive care unit，ICU）危重患者，尤其是機械通氣患者的基本治療措施。理想和適度的鎮靜鎮痛可縮短機械通氣時間、住 ICU 時間和住院時間[1-2]。目前還沒有一種單一的用藥或組合用藥顯示出明顯的優勢而完全符合這些臨床要求[3]。右美托咪定是新一代高選擇性 α2 腎上腺素能受體激動劑，對 γ-氨基丁酸系統無活性[4]，通過降低中樞神經系統的交感神經活性而發揮作用，并具有類似阿片類藥物的鎮痛作用[5]。在 ICU 所應用鎮靜劑中右美托咪定是唯一具有鎮靜和鎮痛作用而不引起呼吸抑制特性的藥物[6]，同時可降低高危非心臟外科手術患者的相關心血管并發癥[7]。ICU 機械通氣患者因病情需要，許多患者需要長時間鎮靜鎮痛。本課題通過對 ICU 機械通氣時間≥48 h 的成年患者實施右美托咪定鎮靜治療，并與咪達唑侖進行對照，就心血管不良事件進行臨床觀察，對其安全性進行評價。現報告如下。
1 資料與方法
1.1 研究對象
選擇 2014 年 1 月—2015 年 12 月入住我院 ICU 的成年呼吸衰竭患者為研究對象。納入標準：凡年齡≥18 周歲、機械通氣時間預計≥48 h 的成年呼吸衰竭患者。排除標準：① 妊娠或哺乳期；② 肌松劑應用（除外插管時）；③ 癲癇持續狀態；④ 急性肝炎或嚴重肝病（C 級肝功能）；⑤ 左心室射分數<30%，心率<50 次/min，Ⅱ～Ⅲ度房室傳導阻滯，或者經積極擴容后使用 2 種升壓藥物收縮壓仍然<90 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）者。本研究方案經醫院倫理委員會討論并通過，患方簽署知情同意書。研究由經過培訓的醫護成員完成。
1.2 研究方法
采用前瞻性隨機對照非盲法研究。由計算機產生隨機序號，將符合納入標準的患者隨機分為右美托咪定鎮靜組（D 組）和咪達唑侖鎮靜組（M 組）進行臨床觀察。所有患者均用咪達唑侖 0.05 mg/kg+芬太尼 1～2 μg/kg 靜脈緩慢推注誘導氣管插管。然后用咪達唑侖 0.06 mg/（kg·h）+芬太尼 20～50 μg/（kg·h）或舒芬太尼 0.1～0.2 μg/（kg·h）靜脈泵入維持初始鎮痛鎮靜。根據患者的鎮痛需求增減鎮痛劑用量。確定患者的鎮靜目標，應用 Richmond 躁動-鎮靜評分（Richmond Agitation-Sedation Scale，RASS）進行評估，要求 RASS 評分在–2～+1 分。次日，D 組右美托咪定 200 μg 加生理鹽水至 50 mL（1 mL 含右美托咪定 4 μg），不用負荷量，起始量以 0.4 μg/（kg·h）持續靜脈泵入 30 min，然后停用咪達唑侖，觀察患者鎮靜深度，根據心率、血壓及鎮靜效果調整右美托咪定用量，以 4 μg/h（1 mL/h）的速率增減劑量，維持在 0.1～0.7 μg/（kg·h）范圍，直至達到鎮靜目標。老年及肝腎功能不全者酌情減量。M 組保持原有鎮靜鎮痛方案不變。兩組患者如出現明顯躁動，緩慢推注咪達唑侖 1～2 mg，觀察患者反應，如仍躁動可每 2～5 分鐘重復注藥，必要時用丙泊酚聯合鎮靜，直至達到鎮靜目標。所有患者每日進行喚醒試驗，如患者鎮靜評分在目標范圍，要求患者完成 3 項內容（呼喚睜眼、眼球跟蹤、指令握手）完成測試。若患者未在鎮靜目標范圍，調整鎮靜藥物劑量，達標后再進行喚醒試驗。觀察終點為患者轉出 ICU、死亡或機械通氣時間≥28 d。
1.3 研究用藥
右美托咪定注射液（江蘇恒瑞醫藥股份有限公司生產，批準文號：國藥準字 H20090248）；咪達唑侖注射液（江蘇恩華藥業股份有限公司生產，批準文號：國藥準字 H10980025）；丙泊酚注射液（四川國瑞藥業有限責任公司生產，批準文號：國藥準字 H20030115）；枸櫞酸芬太尼/舒芬太尼注射液（宜昌人福藥業有限責任公司生產，批準文號：國藥準字 H42022076/H20054256）。
1.4 臨床評價
記錄患者的姓名、性別、年齡、主要診斷、血氣分析、血液分析、肝腎功能等檢驗結果及主要的干預措施、入 ICU 24 h 內急性生理和慢性健康（Acute Physiology and Chronic Health Evaluation，APACHE）Ⅱ評分等資料。通過 APACHEⅡ評分，根據公式：ln（R/1–R）=–3.517+（APACHEⅡ評分×0.146）+0.603（僅限于急診手術后患者）+患者入 ICU 的主要疾病得分（按國際標準），計算出患者的預計病死率（R）[8]。動態監測患者的血壓、心率、呼吸、血氧飽和度、心電圖和鎮靜評分等情況。觀察鎮靜期間高血壓、低血壓、心動過緩、心動過速、心律失常等不良事件的發生情況。記錄 28 d 病死率、機械通氣時間、住 ICU 天數、芬太尼或舒芬太尼劑量、丙泊酚劑量及咪達唑侖用量。
1.5 不良事件確定及處理
收縮壓<80 mm Hg 或收縮壓較原有血壓下降 30%，或舒張壓<50 mm Hg 為低血壓，積極擴容治療，無改善用升壓藥物治療；收縮壓>180 mm Hg 或收縮壓較原有血壓升高 30%，或舒張壓>100 mm Hg 為高血壓，增加鎮靜鎮痛藥物劑量或使用擴血管藥。心率>120 次/min 為心動過速，擴容或增加鎮靜鎮痛藥物劑量；心率≤60 次/min 為心動過緩，減少鎮靜鎮痛藥物劑量，或使用異丙腎上腺素或阿托品治療；出現異常心電圖為心律失常，使用抗心律失常藥物。
1.6 統計學方法
應用 SPSS 11.0 軟件進行統計學處理。正態分布計量資料用均數±標準差表示，組間比較用 t 檢驗；非正態分布計量資料用中位數（四分位數）表示，組間比較用秩和檢驗。計數資料組間比較采用 χ2 檢驗。檢驗水準 α=0.05。
2 結果
2.1 兩組患者一般情況
共收集機械通氣時間≥48 h 實施鎮靜鎮痛的患者 343 例，按排除標準剔除不合格病例 56 例，287 例患者符合入組標準，其中 D 組 144 例，M 組 143 例。D 組體質量較 M 組大，住 ICU 時間長于 M 組，差異有統計學意義（P<0.05），其年齡、性別、通氣時間、APACHEⅡ評分、預計病死率兩組相似，差異無統計學意義（P>0.05）。見表 1。
表1
兩組患者一般資料、住 ICU 時間及通氣時間
2.2 兩組患者鎮靜、鎮痛用藥情況
D 組舒芬太尼用量較 M 組稍小，差異有統計學意義（P<0.05）；兩組丙泊酚、芬太尼用藥量基本相似，差異無統計學意義（P>0.05）。M 組鎮靜評分高于 D 組，差異有統計學意義（P<0.01）。見表 2。
表2
兩組患者鎮靜劑、鎮痛劑用量情況及鎮靜評分情況
2.3 不良事件及 28 d 病死率情況
不良事件的發生情況 D 組較 M 組少。D 組以心率減慢為突出表現，多數患者用藥之初即有心率減慢的表現，藥物維持期間相對平穩。D 組心率<50 次/min 需要異丙腎上腺素處理者 7 例（4.86%），M 組 9 例（6.29%），兩組比較差異無統計學意義（P=0.681）。D 組血壓下降、心動過速、心律失常發生率及 28 d 病死率明顯低于 M 組，差異均有統計學意義（P<0.01）。兩組未見心搏驟停、竇性停搏、高血糖、低血糖等。見表 3。
表3
兩組患者低血壓、心動過緩、心動過速、心律失常、28 d 死亡情況［例（%）］
3 討論
右美托咪定是一種新型、強效、高選擇性腎上腺素 α2 受體激動藥，其優勢在于達到靶向目標鎮靜的同時，患者能被喚醒。最初 ICU 右美托咪定使用時間不能超過 24 h[9]，是考慮到右美托咪定長時鎮靜可能存在安全性方面的問題，如藥物蓄積、血液動力學不穩等。近年來國外對右美托咪定長時間鎮靜的安全性進行了探討，結果提示在給藥早期（負荷量時）右美托咪定最突出的并發癥為心動過緩和低血壓[10-12]；延長右美托咪定輸注時間（即超過 24 h）是安全的[13]。在美國右美托咪定治療往往延長至 5～7 d 或更長的時間[14]。Riker 等[11]報道 ICU 患者使用右美托咪定長時鎮靜，較使用咪達唑侖鎮靜，需進行機械通氣的時間縮短，發生譫妄、高血壓和心動過速的次數更少，且可獲得與咪達唑侖相似的鎮靜作用。這使得臨床醫師選擇鎮靜藥的范圍更廣。2013 年美國重癥醫學會發布的鎮靜、鎮痛及譫妄診治新指南明確推薦，無論鎮靜時間長短，以丙泊酚或右美托咪定實施鎮靜，不再推薦使用苯二氮?類藥物[15]。但對于藥物的選擇，臨床上存在爭議，有學者主張制定個體化鎮痛鎮靜方案[16]。因為鎮痛鎮靜的根本目的是提供舒適化的同時，盡可能保證患者的安全。
文獻報道，右美托咪定鎮靜時心動過緩和低血壓發生率分別為 23% 和 54%[17]，患者不良事件的發生率為 20%～40%[11, 18]。我們觀察發現患者盡管未用負荷劑量，其突出的臨床問題仍然是心率減慢，心動過緩的發生率較對照組高 5.45 個百分點，但心率<50 次/min 的需要異丙腎上腺素處理的嚴重心動過緩者，D 組占 4.86%，M 組占 6.29%，兩組差異無統計學意義。右美托咪定鎮靜低血壓的發生率為 40.28%，較對照組（72.73%）少 32.45 個百分點。部分低血壓的發生與聯合應用咪達唑侖或丙泊酚有相關性。本研究右美托咪定鎮靜心律失常、心動過速的發生率分別低于對照組 18.30 個百分點和 23.21 個百分點，組間差異有統計學意義（P<0.01）。分析其原因這可能與咪達唑侖導致明顯低血壓相關。我們的研究結果與文獻報道相似，未發現其他不利影響，如呼吸抑制、過敏反應等。有研究提示，使用右美托咪定會增加心動過緩的風險，但嚴重低血壓并未隨心動過緩風險的增加而增加[19]。也有研究報道，右美托咪定引起的低血壓和嚴重心動過緩發生率均較咪達唑侖高[20-21]。由于右美托咪定相關不良事件與負荷劑量有關，有學者建議初始負荷劑量減量或不用負荷劑量，可降低低血壓的發生率[22]。過量使用右美托咪定可引起房室傳導阻滯[23]。
文獻報道，右美托咪定可明顯減少機械通氣天數[24-25]，并不減少 ICU 的住院天數[26-27]，本結果與之相似，對這一現象，應該謹慎對待，可能因為不同的研究設計，或存在不同的機械通氣脫機方案等因素。但右美托咪定并不影響醫院病死率[24, 27]。病死率增加與鎮靜深度有關[28]，深度鎮靜是拔管延遲和病死率增長的獨立危險因素[29]。我們的觀察結果顯示右美托咪定鎮靜較咪達唑侖鎮靜 28 d 病死率低，機械通氣時間與對照組相似，但住 ICU 時間較對照組延長，我們認為不排除咪達唑侖組 28 d 的病死率高于右美托咪定組，可能影響了統計結果。
總之，我們認為右美托咪定鎮靜臨床有可操作性，且有更高的安全性。
鎮靜鎮痛是重癥監護病房（intensive care unit，ICU）危重患者，尤其是機械通氣患者的基本治療措施。理想和適度的鎮靜鎮痛可縮短機械通氣時間、住 ICU 時間和住院時間[1-2]。目前還沒有一種單一的用藥或組合用藥顯示出明顯的優勢而完全符合這些臨床要求[3]。右美托咪定是新一代高選擇性 α2 腎上腺素能受體激動劑，對 γ-氨基丁酸系統無活性[4]，通過降低中樞神經系統的交感神經活性而發揮作用，并具有類似阿片類藥物的鎮痛作用[5]。在 ICU 所應用鎮靜劑中右美托咪定是唯一具有鎮靜和鎮痛作用而不引起呼吸抑制特性的藥物[6]，同時可降低高危非心臟外科手術患者的相關心血管并發癥[7]。ICU 機械通氣患者因病情需要，許多患者需要長時間鎮靜鎮痛。本課題通過對 ICU 機械通氣時間≥48 h 的成年患者實施右美托咪定鎮靜治療，并與咪達唑侖進行對照，就心血管不良事件進行臨床觀察，對其安全性進行評價。現報告如下。
1 資料與方法
1.1 研究對象
選擇 2014 年 1 月—2015 年 12 月入住我院 ICU 的成年呼吸衰竭患者為研究對象。納入標準：凡年齡≥18 周歲、機械通氣時間預計≥48 h 的成年呼吸衰竭患者。排除標準：① 妊娠或哺乳期；② 肌松劑應用（除外插管時）；③ 癲癇持續狀態；④ 急性肝炎或嚴重肝病（C 級肝功能）；⑤ 左心室射分數<30%，心率<50 次/min，Ⅱ～Ⅲ度房室傳導阻滯，或者經積極擴容后使用 2 種升壓藥物收縮壓仍然<90 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）者。本研究方案經醫院倫理委員會討論并通過，患方簽署知情同意書。研究由經過培訓的醫護成員完成。
1.2 研究方法
采用前瞻性隨機對照非盲法研究。由計算機產生隨機序號，將符合納入標準的患者隨機分為右美托咪定鎮靜組（D 組）和咪達唑侖鎮靜組（M 組）進行臨床觀察。所有患者均用咪達唑侖 0.05 mg/kg+芬太尼 1～2 μg/kg 靜脈緩慢推注誘導氣管插管。然后用咪達唑侖 0.06 mg/（kg·h）+芬太尼 20～50 μg/（kg·h）或舒芬太尼 0.1～0.2 μg/（kg·h）靜脈泵入維持初始鎮痛鎮靜。根據患者的鎮痛需求增減鎮痛劑用量。確定患者的鎮靜目標，應用 Richmond 躁動-鎮靜評分（Richmond Agitation-Sedation Scale，RASS）進行評估，要求 RASS 評分在–2～+1 分。次日，D 組右美托咪定 200 μg 加生理鹽水至 50 mL（1 mL 含右美托咪定 4 μg），不用負荷量，起始量以 0.4 μg/（kg·h）持續靜脈泵入 30 min，然后停用咪達唑侖，觀察患者鎮靜深度，根據心率、血壓及鎮靜效果調整右美托咪定用量，以 4 μg/h（1 mL/h）的速率增減劑量，維持在 0.1～0.7 μg/（kg·h）范圍，直至達到鎮靜目標。老年及肝腎功能不全者酌情減量。M 組保持原有鎮靜鎮痛方案不變。兩組患者如出現明顯躁動，緩慢推注咪達唑侖 1～2 mg，觀察患者反應，如仍躁動可每 2～5 分鐘重復注藥，必要時用丙泊酚聯合鎮靜，直至達到鎮靜目標。所有患者每日進行喚醒試驗，如患者鎮靜評分在目標范圍，要求患者完成 3 項內容（呼喚睜眼、眼球跟蹤、指令握手）完成測試。若患者未在鎮靜目標范圍，調整鎮靜藥物劑量，達標后再進行喚醒試驗。觀察終點為患者轉出 ICU、死亡或機械通氣時間≥28 d。
1.3 研究用藥
右美托咪定注射液（江蘇恒瑞醫藥股份有限公司生產，批準文號：國藥準字 H20090248）；咪達唑侖注射液（江蘇恩華藥業股份有限公司生產，批準文號：國藥準字 H10980025）；丙泊酚注射液（四川國瑞藥業有限責任公司生產，批準文號：國藥準字 H20030115）；枸櫞酸芬太尼/舒芬太尼注射液（宜昌人福藥業有限責任公司生產，批準文號：國藥準字 H42022076/H20054256）。
1.4 臨床評價
記錄患者的姓名、性別、年齡、主要診斷、血氣分析、血液分析、肝腎功能等檢驗結果及主要的干預措施、入 ICU 24 h 內急性生理和慢性健康（Acute Physiology and Chronic Health Evaluation，APACHE）Ⅱ評分等資料。通過 APACHEⅡ評分，根據公式：ln（R/1–R）=–3.517+（APACHEⅡ評分×0.146）+0.603（僅限于急診手術后患者）+患者入 ICU 的主要疾病得分（按國際標準），計算出患者的預計病死率（R）[8]。動態監測患者的血壓、心率、呼吸、血氧飽和度、心電圖和鎮靜評分等情況。觀察鎮靜期間高血壓、低血壓、心動過緩、心動過速、心律失常等不良事件的發生情況。記錄 28 d 病死率、機械通氣時間、住 ICU 天數、芬太尼或舒芬太尼劑量、丙泊酚劑量及咪達唑侖用量。
1.5 不良事件確定及處理
收縮壓<80 mm Hg 或收縮壓較原有血壓下降 30%，或舒張壓<50 mm Hg 為低血壓，積極擴容治療，無改善用升壓藥物治療；收縮壓>180 mm Hg 或收縮壓較原有血壓升高 30%，或舒張壓>100 mm Hg 為高血壓，增加鎮靜鎮痛藥物劑量或使用擴血管藥。心率>120 次/min 為心動過速，擴容或增加鎮靜鎮痛藥物劑量；心率≤60 次/min 為心動過緩，減少鎮靜鎮痛藥物劑量，或使用異丙腎上腺素或阿托品治療；出現異常心電圖為心律失常，使用抗心律失常藥物。
1.6 統計學方法
應用 SPSS 11.0 軟件進行統計學處理。正態分布計量資料用均數±標準差表示，組間比較用 t 檢驗；非正態分布計量資料用中位數（四分位數）表示，組間比較用秩和檢驗。計數資料組間比較采用 χ2 檢驗。檢驗水準 α=0.05。
2 結果
2.1 兩組患者一般情況
共收集機械通氣時間≥48 h 實施鎮靜鎮痛的患者 343 例，按排除標準剔除不合格病例 56 例，287 例患者符合入組標準，其中 D 組 144 例，M 組 143 例。D 組體質量較 M 組大，住 ICU 時間長于 M 組，差異有統計學意義（P<0.05），其年齡、性別、通氣時間、APACHEⅡ評分、預計病死率兩組相似，差異無統計學意義（P>0.05）。見表 1。
表1
兩組患者一般資料、住 ICU 時間及通氣時間
2.2 兩組患者鎮靜、鎮痛用藥情況
D 組舒芬太尼用量較 M 組稍小，差異有統計學意義（P<0.05）；兩組丙泊酚、芬太尼用藥量基本相似，差異無統計學意義（P>0.05）。M 組鎮靜評分高于 D 組，差異有統計學意義（P<0.01）。見表 2。
表2
兩組患者鎮靜劑、鎮痛劑用量情況及鎮靜評分情況
2.3 不良事件及 28 d 病死率情況
不良事件的發生情況 D 組較 M 組少。D 組以心率減慢為突出表現，多數患者用藥之初即有心率減慢的表現，藥物維持期間相對平穩。D 組心率<50 次/min 需要異丙腎上腺素處理者 7 例（4.86%），M 組 9 例（6.29%），兩組比較差異無統計學意義（P=0.681）。D 組血壓下降、心動過速、心律失常發生率及 28 d 病死率明顯低于 M 組，差異均有統計學意義（P<0.01）。兩組未見心搏驟停、竇性停搏、高血糖、低血糖等。見表 3。
表3
兩組患者低血壓、心動過緩、心動過速、心律失常、28 d 死亡情況［例（%）］
3 討論
右美托咪定是一種新型、強效、高選擇性腎上腺素 α2 受體激動藥，其優勢在于達到靶向目標鎮靜的同時，患者能被喚醒。最初 ICU 右美托咪定使用時間不能超過 24 h[9]，是考慮到右美托咪定長時鎮靜可能存在安全性方面的問題，如藥物蓄積、血液動力學不穩等。近年來國外對右美托咪定長時間鎮靜的安全性進行了探討，結果提示在給藥早期（負荷量時）右美托咪定最突出的并發癥為心動過緩和低血壓[10-12]；延長右美托咪定輸注時間（即超過 24 h）是安全的[13]。在美國右美托咪定治療往往延長至 5～7 d 或更長的時間[14]。Riker 等[11]報道 ICU 患者使用右美托咪定長時鎮靜，較使用咪達唑侖鎮靜，需進行機械通氣的時間縮短，發生譫妄、高血壓和心動過速的次數更少，且可獲得與咪達唑侖相似的鎮靜作用。這使得臨床醫師選擇鎮靜藥的范圍更廣。2013 年美國重癥醫學會發布的鎮靜、鎮痛及譫妄診治新指南明確推薦，無論鎮靜時間長短，以丙泊酚或右美托咪定實施鎮靜，不再推薦使用苯二氮?類藥物[15]。但對于藥物的選擇，臨床上存在爭議，有學者主張制定個體化鎮痛鎮靜方案[16]。因為鎮痛鎮靜的根本目的是提供舒適化的同時，盡可能保證患者的安全。
文獻報道，右美托咪定鎮靜時心動過緩和低血壓發生率分別為 23% 和 54%[17]，患者不良事件的發生率為 20%～40%[11, 18]。我們觀察發現患者盡管未用負荷劑量，其突出的臨床問題仍然是心率減慢，心動過緩的發生率較對照組高 5.45 個百分點，但心率<50 次/min 的需要異丙腎上腺素處理的嚴重心動過緩者，D 組占 4.86%，M 組占 6.29%，兩組差異無統計學意義。右美托咪定鎮靜低血壓的發生率為 40.28%，較對照組（72.73%）少 32.45 個百分點。部分低血壓的發生與聯合應用咪達唑侖或丙泊酚有相關性。本研究右美托咪定鎮靜心律失常、心動過速的發生率分別低于對照組 18.30 個百分點和 23.21 個百分點，組間差異有統計學意義（P<0.01）。分析其原因這可能與咪達唑侖導致明顯低血壓相關。我們的研究結果與文獻報道相似，未發現其他不利影響，如呼吸抑制、過敏反應等。有研究提示，使用右美托咪定會增加心動過緩的風險，但嚴重低血壓并未隨心動過緩風險的增加而增加[19]。也有研究報道，右美托咪定引起的低血壓和嚴重心動過緩發生率均較咪達唑侖高[20-21]。由于右美托咪定相關不良事件與負荷劑量有關，有學者建議初始負荷劑量減量或不用負荷劑量，可降低低血壓的發生率[22]。過量使用右美托咪定可引起房室傳導阻滯[23]。
文獻報道，右美托咪定可明顯減少機械通氣天數[24-25]，并不減少 ICU 的住院天數[26-27]，本結果與之相似，對這一現象，應該謹慎對待，可能因為不同的研究設計，或存在不同的機械通氣脫機方案等因素。但右美托咪定并不影響醫院病死率[24, 27]。病死率增加與鎮靜深度有關[28]，深度鎮靜是拔管延遲和病死率增長的獨立危險因素[29]。我們的觀察結果顯示右美托咪定鎮靜較咪達唑侖鎮靜 28 d 病死率低，機械通氣時間與對照組相似，但住 ICU 時間較對照組延長，我們認為不排除咪達唑侖組 28 d 的病死率高于右美托咪定組，可能影響了統計結果。
總之，我們認為右美托咪定鎮靜臨床有可操作性，且有更高的安全性。
