引用本文： 田方圓, 吳斌, 占美, 胡巧織, 蔣學華, 徐珽. 克唑替尼治療非小細胞肺癌有效性和安全性的系統評價. 華西醫學, 2017, 32(7): 993-999. doi: 10.7507/1002-0179.201604231 復制
癌癥是 21 世紀嚴重威脅人類健康的疾病之一，其發病率和死亡率在逐年增加。一項評估全球 235 個死因的研究顯示，截至 2010 年全球癌癥死亡病例高達 800 萬例，較 1990 年增長了 38%[1]。而肺癌是最常見的癌癥，每年約有 138 萬人死于肺癌，占癌癥總死亡人數的 18.2%[2]。肺癌按照病理學分類分為非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）和小細胞肺癌，其中 NSCLC 占肺癌的 75%～80%，5 年生存率僅為 10%～15%[3]。《NCCN 臨床實踐指南：非小細胞肺癌（2015.V6）》推薦克唑替尼用于間變淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）基因重排患者的一線治療[4]。隨著分子生物學技術的進步，腫瘤治療正在邁向靶向藥物治療時代，然而克唑替尼作為 ALK 陽性的抗腫瘤藥物，其療效是否優于傳統化學治療（化療）方案并不確定[5]。2013 年克唑替尼在國內上市，目前尚無克唑替尼治療 NSCLC 療效與安全性的系統評價。本文對其進行系統評價，以期全面評價克唑替尼對 NSCLC 的療效和安全性，并為其在臨床上的應用提供參考數據。現報告如下。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 納入標準 ① 研究類型。隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）、非隨機對照試驗（non-randomized controlled trial，non-RCT）、病例序列和個案報道，文種限中文和英文。
② 研究對象。納入經病理組織學、細胞學或影像學檢查為 NSCLC 患者，診斷標準參照《NCCN 臨床實踐指南：非小細胞肺癌（2015.V6）》[4]。肺癌的分期標準采用國際 TNM 標準[6]。
③ 干預措施。A. 對照試驗（RCT、non-RCT）：克唑替尼組使用克唑替尼治療，對照組使用傳統化療方案，兩組患者其他治療方式相同；B. 非對照試驗（病例序列、個案報道）：治療方案中包含克唑替尼。不限制克唑替尼給藥劑量、頻次、療程。
④ 結局指標。有效性指標：A. 無進展生存期（progression-free survival，PFS）：自克唑替尼治療開始至出現有客觀證據證明有疾病進展或任何原因導致患者死亡的時間；B. 反應率：反應率=（完全緩解例數+部分緩解例數）/總例數×100%；C. 1 年生存率：定義為自克唑替尼開始治療計算生存時間滿1年的患者比率。安全性指標：不良反應發生率，包含神經系統反應、消化系統反應、血液系統反應、呼吸系統反應及其他。
1.1.2 排除標準 ① 研究對象包括肝、腎功能異常患者，以及對試驗藥物不耐受的患者等；② 專家述評、書信及會議摘要；③ 重復發表的文獻；④ 未報道目標結局指標的研究；⑤ 設計方法不準確、可靠性低、質量較差的文獻。
1.2 檢索策略
以“crizotinib”“xalkori”“PF-02341066”“PF02341066”“PF 02341066”“non-small cell lung cancer”“NSCLC”“human”為檢索詞，計算機檢索 Cochrane 圖書館（2017 年第 5 期）、PubMed、Embase，包括主題詞檢索和自由詞檢索；以“克唑替尼”“非小細胞肺癌”為檢索詞檢索中國生物醫學文獻數據庫（Chinese Biomedical Medicine Database，CBM）、中國知網中國期刊全文數據庫、維普期刊資源整合服務平臺和萬方數據知識服務平臺，檢索時限截止至 2017 年 5 月。同時手工檢索納入文獻的參考文獻。以 PubMed 為例，檢索式見框 1。
1.3 文獻篩選及資料提取
由 2 位研究人員獨立進行文獻篩選和數據提取，并交叉核對結果，如存在分歧，則通過協商或交由第 3 名研究人員輔助解決。文獻篩選時首先閱讀文題和摘要，排除明顯不符合納入標準的文獻，剩余文獻獲取全文后進一步判讀。文獻數據提取內容包括：研究的基本信息、NSCLC 患者基線信息（含亞組人群信息）、干預措施信息、研究方法學質量信息、結局指標（含亞組人群指標數據）及相關數據信息等。
1.4 納入研究偏倚風險評估
采用 Cochrane 系統評價員手冊 5.1.0[7]對納入的 RCT 的偏倚風險進行評估，內容包括以下 7 個方面：隨機序列產生是否正確、是否做到分配隱藏、是否實施盲法、致盲結果評估、是否存在不完整資料、是否存在選擇性報道以及是否存在其他偏倚風險。
采用 Newcastle-Ottawa 質量評價量表（Newcastle-Ottawa Quality Assessment Scale，NOS）[8]評價納入的 non-RCT 的偏倚風險，評價內容包括：① 研究人群的選擇：病例確定是否恰當（1 分），病例的代表性（1 分），對照的選擇（1 分），對照的確定（1 分）；② 組間可比性：設計和統計分析時考慮病例和對照的可比性（2 分）；③ 暴露因素的測量：暴露因素的確定（1 分），采用相同方法確定病例和對照組暴露因素（1 分），無應答率 （1 分）。
1.5 統計學方法
1.5.1 定量分析 對同質性對照研究結果數據進行定量分析。采用 RevMan 5.2 軟件進行 Meta 分析。通過 χ2 檢驗評估納入研究的統計異質性，異質性檢驗的檢驗水準設置為 α=0.10，同時通過 I2 對異質性進行定量分析，如 P<0.10，I2≥50%，則各研究結果之間存在明顯異質性，采用隨機效應模型分析；反之采用固定效應模型分析。對結果測定的度量衡單位相同的數值變量采用均數差（mean difference，MD）、分類變量采用相對危險度（risk ratio，RR）表示效應量，區間估計采用 95% 置信區間（confidence interval，CI）。Meta 分析檢驗水準 α=0.05。
1.5.2 定性分析 對非對照性研究（病例序列和個案報道）及不能進行合并分析的對照研究采用定性描述分析，以表格或描述性語言呈現結果。
1.5.3 亞組分析 針對納入研究受試者基因組、性別、年齡等差異進行亞組分析，挖掘亞組人群治療效果可能存在的差異。
1.5.4 敏感性分析 若一結果 Meta 分析存在同時納入 RCT 和 non-RCT 的情況，則通過去除 non-RCT 數據后比較前后結果差異的方式進行結果穩定性分析。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
通過數據庫檢索到 752 篇文獻，通過剔除重復文獻、閱讀文題和摘要初篩，閱讀全文復篩，最后納入符合標準的文獻共 15 篇[3, 5, 9-21]，其中 4 個 RCT[3, 5, 9-10]，1 個 non-RCT[11]，4 個病例序列[12-15]，6個個案報道[16-21]。文獻篩選過程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程圖
2.2 納入研究基本情況
對照試驗（RCT、non-RCT）：總的樣本量為 894 例，其中克唑替尼組患者 376 例，占 42.06%；非對照試驗（病例序列、個案報道）：總樣本量為 194 例，男性患者 93 例，占 47.94%。納入研究的基本特征見表 1、2。
表1
納入對照研究（RCT、non-RCT）基本信息
表2
納入研究的病例系列和個案報告的基本信息
2.3 偏倚風險評估結果
納入的 RCT 研究，2 項研究[5, 9]為多中心試驗，并進行分配隱藏，納入文獻質量較高，產生其他風險偏倚較低，見表 3。納入的 non-RCT 研究[11]，NOS 評分為 7 分，偏倚風險較低。
表3
納入研究偏倚風險評估
2.4 有效性結果
2.4.1 PFS 納入研究中有 4 個對照研究[3, 5, 9, 11]和 3 個非對照研究[12, 14-15]報告了 PFS。由于納入研究未提供 PFS 標準差，無法進行 Meta 分析，定性分析結果見表 4。結果數據顯示，在對照研究中，克唑替尼組的 PFS 時間平均為 8 個月，長于化療組的 4.6 個月；在病例序列研究中，使用克唑替尼的患者 PFS 與對照研究中克唑替尼組相似。
按基因型、性別和年齡對克唑替尼治療 NSCLC 進行亞組分析。① 基因型：1 項 non-RCT 研究[11]報道了 ALK 基因分型。結果顯示，ALK 陽性患者使用克唑替尼后平均 PFS 為 8 個月；ALK 基因陰性患者使用化療藥物后平均 PFS 為 4 個月；而 ALK 未測定患者應用化療藥物后平均 PFS 為 4.5 個月，差異有統計學意義（P<0.01）。② 性別：1 項病例序列研究[14]納入 14 例患者（男 5 例，女 9 例）。結果顯示，男性患者的平均 PFS 為 10.7 個月；女性患者的平均 PFS 為 7.0 個月，差異無統計學意義（P=0.461）。③ 年齡：1 項病例序列研究[14]設定 45 歲為年齡分界，<45 歲 6 例，>45 歲 8 例。結果顯示，<45 歲與>45 歲患者的平均 PFS 分別為 7.0、7.5 個月，差異無統計學意義（P=0.826）。
表4
納入研究的 PFS 評價
2.4.2 反應率 納入研究中有 5 個對照研究[3, 5, 9-11]報道了反應率。各研究間有統計學異質性（P=0.004，I2=74%），采用隨機效應模型進行分析。Meta 分析結果顯示克唑替尼組和化療組反應率差異有統計學意義[RR=2.35，95%CI（1.59，3.46），P<0.000 1]。見圖 2。
圖2
克唑替尼與常規化療對照試驗反應率的 Meta 分析森林圖
2.4.3 1 年生存率 2 個病例序列研究[12, 14]報告了 1 年生存率，分別為 74.5%（111/149）[12]和 78.6%（11/14）[14]。
2.5 安全性結果
4 個 RCT[3, 5, 9-10]報道了不良反應發生情況。Meta 分析結果顯示，在視覺障礙、味覺障礙、腹瀉、嘔吐、便秘、轉氨酶升高、上呼吸道感染、水腫、頭暈方面，克唑替尼組不良反應發生率高于常規化療組，差異有統計學意義（P<0.05）；而在白細胞減少、血小板減少、脫發、疲勞方面，克唑替尼組不良反應發生率低于常規化療組，差異有統計學意義（P<0.05）；兩組惡心、呼吸困難的發生率差異無統計學意義（P>0.05）。見表 5。
表5
不良反應發生率的 Meta 分析結果
3 討論
本系統評價全面檢索了國內外發表的關于克唑替尼用于治療 NSCLC 的相關研究。共納入 15 個研究，包括 4 個 RCT，1 個 non-RCT，4 個病例序列，6 個個案報道。研究結果顯示：使用克唑替尼的 NSCLC 患者 PFS 更長、反應率更為明顯；白細胞減少、血小板減少、脫發及疲勞等不良反應發生率更低。同時在系統性分析克唑替尼用于 NSCLC 患者的療效和安全性基礎上，按照基因型、性別和年齡進行了亞組分析，以從精準治療角度探索克唑替尼在不同人群間療效的差異。在 3 個亞組分析中，初步發現克唑替尼在 ALK 陽性患者中具有更好的療效，而不同性別、年齡患者的 PFS 差異無統計學意義。但是，由于納入研究數量少，結局指標單一，我們期待關于克唑替尼的基礎研究進一步完善，以期可以在這幾個亞組方面進行更完善的評價。
本次研究的局限性表現為：檢索的語種限定為英文和中文，可能存在發表偏倚；納入研究的中位 PFS、中位維持時間和中位起效時間等由于原始研究并未提供均數和均數差，因此無法進行 Meta 分析；而且納入的研究數量少，樣本量少，都會對結果產生影響。方法學方面，納入的研究尤其是中文文獻，并沒有對分配隱藏等的實施進行詳細描述，方法學上的局限導致了論證強度降低。
對未來研究的啟示：克唑替尼與傳統化療方案相比在 NSCLC 治療上具有一定的優勢，但是由于克唑替尼價格昂貴，并且沒有進入國內醫療保險，在治療過程選擇方面應綜合考慮患者各方面情況。
綜上所述，克唑替尼用于 NSCLC 患者的治療效果優于化療。但受納入研究質量限制，尚需開展更多高質量研究予以驗證。
癌癥是 21 世紀嚴重威脅人類健康的疾病之一，其發病率和死亡率在逐年增加。一項評估全球 235 個死因的研究顯示，截至 2010 年全球癌癥死亡病例高達 800 萬例，較 1990 年增長了 38%[1]。而肺癌是最常見的癌癥，每年約有 138 萬人死于肺癌，占癌癥總死亡人數的 18.2%[2]。肺癌按照病理學分類分為非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）和小細胞肺癌，其中 NSCLC 占肺癌的 75%～80%，5 年生存率僅為 10%～15%[3]。《NCCN 臨床實踐指南：非小細胞肺癌（2015.V6）》推薦克唑替尼用于間變淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）基因重排患者的一線治療[4]。隨著分子生物學技術的進步，腫瘤治療正在邁向靶向藥物治療時代，然而克唑替尼作為 ALK 陽性的抗腫瘤藥物，其療效是否優于傳統化學治療（化療）方案并不確定[5]。2013 年克唑替尼在國內上市，目前尚無克唑替尼治療 NSCLC 療效與安全性的系統評價。本文對其進行系統評價，以期全面評價克唑替尼對 NSCLC 的療效和安全性，并為其在臨床上的應用提供參考數據。現報告如下。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 納入標準 ① 研究類型。隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）、非隨機對照試驗（non-randomized controlled trial，non-RCT）、病例序列和個案報道，文種限中文和英文。
② 研究對象。納入經病理組織學、細胞學或影像學檢查為 NSCLC 患者，診斷標準參照《NCCN 臨床實踐指南：非小細胞肺癌（2015.V6）》[4]。肺癌的分期標準采用國際 TNM 標準[6]。
③ 干預措施。A. 對照試驗（RCT、non-RCT）：克唑替尼組使用克唑替尼治療，對照組使用傳統化療方案，兩組患者其他治療方式相同；B. 非對照試驗（病例序列、個案報道）：治療方案中包含克唑替尼。不限制克唑替尼給藥劑量、頻次、療程。
④ 結局指標。有效性指標：A. 無進展生存期（progression-free survival，PFS）：自克唑替尼治療開始至出現有客觀證據證明有疾病進展或任何原因導致患者死亡的時間；B. 反應率：反應率=（完全緩解例數+部分緩解例數）/總例數×100%；C. 1 年生存率：定義為自克唑替尼開始治療計算生存時間滿1年的患者比率。安全性指標：不良反應發生率，包含神經系統反應、消化系統反應、血液系統反應、呼吸系統反應及其他。
1.1.2 排除標準 ① 研究對象包括肝、腎功能異常患者，以及對試驗藥物不耐受的患者等；② 專家述評、書信及會議摘要；③ 重復發表的文獻；④ 未報道目標結局指標的研究；⑤ 設計方法不準確、可靠性低、質量較差的文獻。
1.2 檢索策略
以“crizotinib”“xalkori”“PF-02341066”“PF02341066”“PF 02341066”“non-small cell lung cancer”“NSCLC”“human”為檢索詞，計算機檢索 Cochrane 圖書館（2017 年第 5 期）、PubMed、Embase，包括主題詞檢索和自由詞檢索；以“克唑替尼”“非小細胞肺癌”為檢索詞檢索中國生物醫學文獻數據庫（Chinese Biomedical Medicine Database，CBM）、中國知網中國期刊全文數據庫、維普期刊資源整合服務平臺和萬方數據知識服務平臺，檢索時限截止至 2017 年 5 月。同時手工檢索納入文獻的參考文獻。以 PubMed 為例，檢索式見框 1。
1.3 文獻篩選及資料提取
由 2 位研究人員獨立進行文獻篩選和數據提取，并交叉核對結果，如存在分歧，則通過協商或交由第 3 名研究人員輔助解決。文獻篩選時首先閱讀文題和摘要，排除明顯不符合納入標準的文獻，剩余文獻獲取全文后進一步判讀。文獻數據提取內容包括：研究的基本信息、NSCLC 患者基線信息（含亞組人群信息）、干預措施信息、研究方法學質量信息、結局指標（含亞組人群指標數據）及相關數據信息等。
1.4 納入研究偏倚風險評估
采用 Cochrane 系統評價員手冊 5.1.0[7]對納入的 RCT 的偏倚風險進行評估，內容包括以下 7 個方面：隨機序列產生是否正確、是否做到分配隱藏、是否實施盲法、致盲結果評估、是否存在不完整資料、是否存在選擇性報道以及是否存在其他偏倚風險。
采用 Newcastle-Ottawa 質量評價量表（Newcastle-Ottawa Quality Assessment Scale，NOS）[8]評價納入的 non-RCT 的偏倚風險，評價內容包括：① 研究人群的選擇：病例確定是否恰當（1 分），病例的代表性（1 分），對照的選擇（1 分），對照的確定（1 分）；② 組間可比性：設計和統計分析時考慮病例和對照的可比性（2 分）；③ 暴露因素的測量：暴露因素的確定（1 分），采用相同方法確定病例和對照組暴露因素（1 分），無應答率 （1 分）。
1.5 統計學方法
1.5.1 定量分析 對同質性對照研究結果數據進行定量分析。采用 RevMan 5.2 軟件進行 Meta 分析。通過 χ2 檢驗評估納入研究的統計異質性，異質性檢驗的檢驗水準設置為 α=0.10，同時通過 I2 對異質性進行定量分析，如 P<0.10，I2≥50%，則各研究結果之間存在明顯異質性，采用隨機效應模型分析；反之采用固定效應模型分析。對結果測定的度量衡單位相同的數值變量采用均數差（mean difference，MD）、分類變量采用相對危險度（risk ratio，RR）表示效應量，區間估計采用 95% 置信區間（confidence interval，CI）。Meta 分析檢驗水準 α=0.05。
1.5.2 定性分析 對非對照性研究（病例序列和個案報道）及不能進行合并分析的對照研究采用定性描述分析，以表格或描述性語言呈現結果。
1.5.3 亞組分析 針對納入研究受試者基因組、性別、年齡等差異進行亞組分析，挖掘亞組人群治療效果可能存在的差異。
1.5.4 敏感性分析 若一結果 Meta 分析存在同時納入 RCT 和 non-RCT 的情況，則通過去除 non-RCT 數據后比較前后結果差異的方式進行結果穩定性分析。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
通過數據庫檢索到 752 篇文獻，通過剔除重復文獻、閱讀文題和摘要初篩，閱讀全文復篩，最后納入符合標準的文獻共 15 篇[3, 5, 9-21]，其中 4 個 RCT[3, 5, 9-10]，1 個 non-RCT[11]，4 個病例序列[12-15]，6個個案報道[16-21]。文獻篩選過程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程圖
2.2 納入研究基本情況
對照試驗（RCT、non-RCT）：總的樣本量為 894 例，其中克唑替尼組患者 376 例，占 42.06%；非對照試驗（病例序列、個案報道）：總樣本量為 194 例，男性患者 93 例，占 47.94%。納入研究的基本特征見表 1、2。
表1
納入對照研究（RCT、non-RCT）基本信息
表2
納入研究的病例系列和個案報告的基本信息
2.3 偏倚風險評估結果
納入的 RCT 研究，2 項研究[5, 9]為多中心試驗，并進行分配隱藏，納入文獻質量較高，產生其他風險偏倚較低，見表 3。納入的 non-RCT 研究[11]，NOS 評分為 7 分，偏倚風險較低。
表3
納入研究偏倚風險評估
2.4 有效性結果
2.4.1 PFS 納入研究中有 4 個對照研究[3, 5, 9, 11]和 3 個非對照研究[12, 14-15]報告了 PFS。由于納入研究未提供 PFS 標準差，無法進行 Meta 分析，定性分析結果見表 4。結果數據顯示，在對照研究中，克唑替尼組的 PFS 時間平均為 8 個月，長于化療組的 4.6 個月；在病例序列研究中，使用克唑替尼的患者 PFS 與對照研究中克唑替尼組相似。
按基因型、性別和年齡對克唑替尼治療 NSCLC 進行亞組分析。① 基因型：1 項 non-RCT 研究[11]報道了 ALK 基因分型。結果顯示，ALK 陽性患者使用克唑替尼后平均 PFS 為 8 個月；ALK 基因陰性患者使用化療藥物后平均 PFS 為 4 個月；而 ALK 未測定患者應用化療藥物后平均 PFS 為 4.5 個月，差異有統計學意義（P<0.01）。② 性別：1 項病例序列研究[14]納入 14 例患者（男 5 例，女 9 例）。結果顯示，男性患者的平均 PFS 為 10.7 個月；女性患者的平均 PFS 為 7.0 個月，差異無統計學意義（P=0.461）。③ 年齡：1 項病例序列研究[14]設定 45 歲為年齡分界，<45 歲 6 例，>45 歲 8 例。結果顯示，<45 歲與>45 歲患者的平均 PFS 分別為 7.0、7.5 個月，差異無統計學意義（P=0.826）。
表4
納入研究的 PFS 評價
2.4.2 反應率 納入研究中有 5 個對照研究[3, 5, 9-11]報道了反應率。各研究間有統計學異質性（P=0.004，I2=74%），采用隨機效應模型進行分析。Meta 分析結果顯示克唑替尼組和化療組反應率差異有統計學意義[RR=2.35，95%CI（1.59，3.46），P<0.000 1]。見圖 2。
圖2
克唑替尼與常規化療對照試驗反應率的 Meta 分析森林圖
2.4.3 1 年生存率 2 個病例序列研究[12, 14]報告了 1 年生存率，分別為 74.5%（111/149）[12]和 78.6%（11/14）[14]。
2.5 安全性結果
4 個 RCT[3, 5, 9-10]報道了不良反應發生情況。Meta 分析結果顯示，在視覺障礙、味覺障礙、腹瀉、嘔吐、便秘、轉氨酶升高、上呼吸道感染、水腫、頭暈方面，克唑替尼組不良反應發生率高于常規化療組，差異有統計學意義（P<0.05）；而在白細胞減少、血小板減少、脫發、疲勞方面，克唑替尼組不良反應發生率低于常規化療組，差異有統計學意義（P<0.05）；兩組惡心、呼吸困難的發生率差異無統計學意義（P>0.05）。見表 5。
表5
不良反應發生率的 Meta 分析結果
3 討論
本系統評價全面檢索了國內外發表的關于克唑替尼用于治療 NSCLC 的相關研究。共納入 15 個研究，包括 4 個 RCT，1 個 non-RCT，4 個病例序列，6 個個案報道。研究結果顯示：使用克唑替尼的 NSCLC 患者 PFS 更長、反應率更為明顯；白細胞減少、血小板減少、脫發及疲勞等不良反應發生率更低。同時在系統性分析克唑替尼用于 NSCLC 患者的療效和安全性基礎上，按照基因型、性別和年齡進行了亞組分析，以從精準治療角度探索克唑替尼在不同人群間療效的差異。在 3 個亞組分析中，初步發現克唑替尼在 ALK 陽性患者中具有更好的療效，而不同性別、年齡患者的 PFS 差異無統計學意義。但是，由于納入研究數量少，結局指標單一，我們期待關于克唑替尼的基礎研究進一步完善，以期可以在這幾個亞組方面進行更完善的評價。
本次研究的局限性表現為：檢索的語種限定為英文和中文，可能存在發表偏倚；納入研究的中位 PFS、中位維持時間和中位起效時間等由于原始研究并未提供均數和均數差，因此無法進行 Meta 分析；而且納入的研究數量少，樣本量少，都會對結果產生影響。方法學方面，納入的研究尤其是中文文獻，并沒有對分配隱藏等的實施進行詳細描述，方法學上的局限導致了論證強度降低。
對未來研究的啟示：克唑替尼與傳統化療方案相比在 NSCLC 治療上具有一定的優勢，但是由于克唑替尼價格昂貴，并且沒有進入國內醫療保險，在治療過程選擇方面應綜合考慮患者各方面情況。
綜上所述，克唑替尼用于 NSCLC 患者的治療效果優于化療。但受納入研究質量限制，尚需開展更多高質量研究予以驗證。
