引用本文： 黃煜鵬, 劉鋼. 托珠單抗治療難治性類風濕關節炎的療效與安全性. 華西醫學, 2017, 32(7): 988-992. doi: 10.7507/1002-0179.201510071 復制
類風濕關節炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種主要累及關節及滑膜的自身免疫性疾病，臨床癥狀以慢性、對稱性及進行性多關節炎為主。早期癥狀為受累關節的疼痛、腫脹、活動困難及發僵，長久不愈的晚期癥狀則為關節畸形。本病的致殘性很高，發病 2 年內即可出現不可逆性骨關節破壞。白細胞介素（interleukin，IL）-6是一種重要的促炎因子，在 RA 患者的血液和關節滑液中 IL-6 高表達[1]，其濃度與 RA 的疾病活動度及影像學的關節破壞程度呈正相關，在 RA 的免疫系統活化、關節和軟骨破壞、全身癥狀中發揮重要作用[2-3]。托珠單抗為重組人源化抗人 IL-6 受體單克隆抗體，已在包括中國在內的世界多個國家和地區獲準用于 RA 的治療。本研究就在四川大學華西醫院（以下簡稱“我院”）就診的難治性 RA 患者應用托珠單抗治療的效果及安全性進行觀察和探討。現報告如下。
1 資料與方法
1.1 研究對象
選擇 2013 年 11 月—2015 年 4 月于我院風濕免疫科門診使用過托珠單抗的 77 例有隨訪記錄的 RA 患者，均符合美國風濕病學會和歐洲抗風濕聯盟（European League Against Rheumatism，EULAR）2010 年聯合推出的 RA 診斷標準[4]，年齡 11～85 歲，使用其他改變病情抗風濕藥物（disease-modifying anti-rheumatic drugs，DMARD）治療效果不佳。同時符合以下條件：① 壓痛關節計數（tender joint count，TJC）≥8 個，關節腫脹計數（swollen joint count，SJC）≥3 個；② 患病時間≥6 個月；③ 晨僵持續時間≥60 min；④ 紅細胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate，ESR）≥28 mm/h，C 反應蛋白（C-reactive protein，CRP）≥10 mg/L；⑤ 已接受穩定劑量的 DMARD，允許口服小劑量糖皮質激素和非甾體消炎藥。排除標準：① 伴有其他彌漫性結締組織病如干燥綜合征、系統性紅斑狼瘡等及嚴重膝骨關節炎等患者；② 胃十二指腸潰瘍活動期、嚴重心肺功能異常的患者；③ 有嚴重腎臟、血液及內分泌系統病變；④ 惡性腫瘤、免疫缺陷者；⑤ 有復發性的細菌性、病毒性、真菌性、分枝桿菌性或其他感染的患者；⑥ 有藥物過敏史、精神疾病患者；⑦ 孕婦、哺乳期婦女及近期計劃受孕受育的女性。
1.2 研究方法
患者接受每 4 周 1 次的托珠單抗靜脈輸入，劑量為 8 mg/kg，同時口服甲氨蝶呤和（或）其他 DMARD。本研究為回顧性研究，用藥開始及每 4 周隨訪，評價療效，觀察不良反應。
1.3 療效評價
1.3.1 疾病活動情況 ① 疾病活動性評分-28（Disease Activity Score-28，DAS28），包括人體 28 個關節的 TJC 和 SJC、ESR 水平以及患者的自身綜合評估[疼痛視覺模擬評分（visual analogue score，VAS），按 0～10 分計算，0 分為正常，10 分為最嚴重]4 個項目。數據代入公式計算即可得出 DAS28 數值，且根據 DAS28 水平可將疾病的活動性分為 4 級：緩解（<2.6 分）、輕度活動（≥2.6 分，但<3.2 分）、中度活動（≥3.2 分，但<5.1 分）和高度活動（≥5.1 分）。② CRP。③ 健康評估問卷（Health Assessment Questionnaire，HAQ）。
1.3.2 EULAR 反應標準 分為反應良好、反應一般和無反應[5]。反應良好是指與基線水平相比 DAS28 改善>1.2 分，同時 DAS28 的值≤3.2 分；反應一般是指與基線水平相比 DAS28 改善>0.6 分且≤1.2 分，同時 DAS28 的值≤5.1 分，或與基線水平相比 DAS28 改善>1.2 分，同時 DAS28 的值>3.2 分；無反應是指與基線水平相比 DAS28 改善≤0.6 分或>0.6 分且≤1.2 分，同時 DAS28 的值>5.1 分。
1.3.3 安全性評價 收集本研究過程中所有不良事件。
1.4 統計學方法
采用 SAS 9.0 統計軟件對數據進行分析。正態分布計量資料以均數±標準差表示，采用 t 檢驗；計數資料以例數（構成比）表示，采用 χ2 檢驗。檢驗水準 α=0.05。
2 結果
2.1 一般情況
77 例患者中，男 18 例，女 59 例；年齡（44.59± 14.27）歲；病程（3.24±2.08）年。72 例（93.6%）患者既往使用過 1 種或數種 DMARD（包括甲氨喋呤、羥氯喹、來氟米特、柳氮磺吡啶）。使用過糖皮質激素和非甾體抗炎藥的患者分別為 46 例（59.8%）和 66 例（85.7%）。8 例（10.4%）患者既往使用過 1 種生物制劑（包括依那西普和英夫利昔單抗）。患者使用托珠單抗的次數見圖 1。
圖1
患者使用托珠單抗的次數
2.2 疾病活動水平
治療后 DAS28 評分與基線水平相比明顯下降，并隨著治療時間的延長而持續下降。TJC、SJC、VAS 較治療前明顯下降，實驗室炎癥指標 ESR 和 CRP 以及 HAQ 評分亦明顯下降，差異有統計學意義（P<0.05）。疾病活動水平，在第 8 周時低度活動為 9.5%，緩解為 11.1%；12 周時為 32.2% 和 10.5%；24 周為 16.7% 和 66.6%。較基線水平明顯改善，差異有統計學意義（P<0.05）。見表 1～3。
表1
DAS28 評分的改變（
）
表2
實驗室炎癥指標和 HAQ 評分的改變（
）
表3
疾病活動水平的改變[例（%）]
2.3 EULAR 反應標準
EULAR 反應標準在第 8 周時反應良好為 17.5%，反應一般為 76.2%；第 12、24 周時分別為 39.0% 和 57.4%、66.7% 和 33.3%（P<0.05）。治療不同時間患者的 EULAR 反應標準見表 4 及圖 2。
表4
不同時間患者 EULAR 反應標準[例（%）]
圖2
治療后患者疾病活動水平及 EULAR 反應的變化
2.4 不良反應
在接受托珠單抗過程中，出現不良反應 21 例，未發生嚴重不良反應。其中上呼吸道感染 3 例（3.9%），肝酶升高 5 例（6.5%），血肌酐升高 2 例（2.6%），血三酰甘油升高 4 例（5.2%），血膽固醇升高 4 例（5.2%），白細胞數下降 2 例（2.6%）[中性粒細胞數下降 1 例（1.3%），淋巴細胞數下降 1 例（1.3%）]，過敏反應 1 例（1.3%）。上述不良反應除過敏反應外其余均較輕，經對癥治療后好轉，能堅持完成治療及療效評價。
2.5 失訪情況
隨著研究的進行，逐漸出現患者失訪的情況，故從第 8 周開始，每次隨訪都會有患者脫離研究。原因大致包括以下方面：效果不佳、不良反應、費用問題、遷出本地等。
3 討論
IL-6 通過促進炎性細胞聚集，刺激滑膜血管翳形成，活化破骨細胞，從而導致關節炎癥及骨質破壞[6]。同時 RA 的關節外癥狀如貧血、疲勞、CRP 升高等亦與 IL-6 的作用密切相關[7-8]。IL-6 只有通過與其受體（IL-6R）和相對分子質量為 130×103的糖蛋白（Glycoprotein），即 gp130，形成 IL-6/IL-6R/gpl30 復合物才能完成細胞內信號轉導以發揮其一系列生物學活性。因此調節 IL-6 受體水平來控制 IL-6 效應已成為一種治療手段[9]。
早期的 RA 治療模式僅為單純使用非甾體抗炎藥控制癥狀，后逐漸演變為聯合使用非甾體抗炎藥、DMARD 及小劑量糖皮質激素。聯合使用上述治療對 60%～70% 左右患者可以達到低疾病活動度或緩解的治療目標。但是，其中甲氨蝶呤、來氟米特等 DMARD 可以導致肝功能異常、腎毒性、白細胞下降，甚至骨髓抑制等不良反應。糖皮質激素長期使用存在感染風險，并引起骨質疏松、動脈硬化、糖耐量異常等不良反應。而近年來生物制劑的出現，則使治療 RA 的療效得到了進一步的提高。對于使用普通 DMARD 療效不佳的患者，生物制劑的使用可以使其中多數患者達到低疾病活動度或緩解的治療目標。生物制劑從分子水平調控，阻斷致炎細胞因子或免疫調節因子，從而減輕炎癥，控制疾病進程，改善疾病預后，提高患者生存質量[10-11]。目前生物制劑單藥或聯合 DMARD 是對普通 DMARD 反應不佳的 RA 的重要治療方法，而目前應用較為廣泛的生物制劑是腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）拮抗劑類藥物，包括依那西普、英夫利西單抗和阿達木單抗等。但臨床上仍有部分患者使用 TNF-α 拮抗劑達不到臨床緩解或低疾病活動度，本研究中有 8 例患者曾使用過 TNF-α 拮抗劑，占 77 例患者的 10.3%，均因療效欠佳而改用托珠單抗，取得一定的療效。本組患者中絕大部分在使用托珠單抗以前，已經使用了包括甲氨蝶呤在內的 1 種或數種 DMARD，病情均未得到控制，根據 DAS28 評分及其他指標，疾病仍較活動，屬于難治性 RA，在使用托珠單抗后，大多數患者病情得到有效控制。從這點上看來，托珠單抗不僅僅可以在普通 DMARD 反應不佳時作為第一線的生物制劑治療 RA，它還在 TNF-α 拮抗劑治療 RA 效果不佳時，作為一種替換的生物制劑發揮作用。文獻報道，托珠單抗治療此種患者 24 周達到臨床緩解/低疾病活動度的比例為 30.1%/51.2%，EULAR 治療反應良好+反應一般的比例則為 67.7%[12]。另有研究顯示，托珠單抗單藥治療早期 RA 的患者的療效優于甲氨蝶呤單藥[13]。鑒于目前托珠單抗治療 RA 有效的臨床隨機對照研究越來越多，2013 年 EULAR 將托珠單抗與腫瘤壞死因子拮抗劑均列為治療 RA 的第一線的生物制劑[14]。
本研究為觀察托珠單抗對普通 DMARD 反應不佳的難治性 RA 的療效，采用回顧性研究方式。既往國內外臨床研究數據顯示，托珠單抗首次輸注后 2～4 周即可起效[12, 15]，但本研究中大部分患者的起效時間較上述有所延后，為 6～8 周（即接受第 2～3 次注射后）。可能是由于納入的患者在開始治療時疾病高度活動，平均 DAS28 高達 6.88 分，故需要更長的時間產生療效。隨著治療次數的增加，疾病緩解明顯。
經治療后，患者 TJC、SJC、VAS、ESR、CRP、DAS28、HAQ 較基線水平顯著下降（P<0.05）；達到臨床緩解和低疾病活動度的占比較基線時明顯增加（P<0.05），基線時無患者達到臨床緩解和低疾病活動度，治療 8、12、24 周時分別為 11.1% 和 9.5%、10.5% 和 32.2%、66.6% 和 16.7%。與此類似，日本的 REACTION 研究結果顯示，基線時達到疾病緩解和低活動度患者的比例為 0.9% 和 0.9%，治療 24 周后則上升至 13.3% 和 40.7%[16]。本研究的緩解與低疾病活動度的比例與他們相似。
隨著治療的進行，EULAR 治療反應良好和反應一般所占比例亦明顯增加（P<0.05）。在治療后 8、12、24 周時，EULAR 治療反應良好+反應一般的比例分別為 93.7%、96.4% 和 100.0%。同樣，丹麥的 DANBIO 研究結果顯示，治療 12 周和 24 周時分別為 83% 和 88%[17]。在一項德國的研究中，治療 12 周后，單用托珠單抗治療的患者反應良好+反應一般的比例為 81%；聯合 DMARD 則為 85%[18]。另一項葡萄牙研究中，95 例患者在接受托珠單抗治療 6 個月（約 25 周）后反應良好+反應一般的比例則達到了 98.8%[19]。本研究的結果亦與其相似。
已有的研究顯示，使用托珠單抗發生的不良反應主要為肝酶升高、血脂異常、感染及白細胞數下降，大多可耐受，嚴重不良反應少[20-21]。本研究亦觀察到上述結果，為一過性異常，對癥治療后均好轉。其中肝酶升高的患者均在口服甲氨蝶呤，而未服用甲氨蝶呤的患者肝酶則無異常，與國外報道一致[22-23]。另外，托珠單抗 8 mg/kg 聯合 DAMRD 治療的過敏反應發生率為 6.9%，大多數為輕至中度的高血壓、頭痛及皮膚反應，國內亦有報道發生率為 1.5%[24]。本研究過敏反應發生 1 例，發生率低于上述結果，為皮膚皮疹和心悸，該過敏患者遂停止用藥。
本研究中大多數患者使用托珠單抗的次數為 3 次，部分患者在病情得到明顯改善后因經濟原因未繼續使用，可能會影響后期的療效統計，故在以 DAS28 為指標統計的療效中，28 周時，緩解患者的構成比下降，該時段計算的患者總人數少，患者緩解人數輕微變化即影響療效的統計。
綜上所述，托珠單抗單藥或聯合 DMARD 治療對普通 DMARD 反應不佳的難治性 RA 患者，可快速改善患者疾病活動度，及時控制病情發展，提高生活質量，且耐受性與安全性良好。為對于傳統 DMARD 或腫瘤壞死因子拮抗劑類生物制劑治療效果不好的 RA 患者提供了新的治療選擇。
類風濕關節炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種主要累及關節及滑膜的自身免疫性疾病，臨床癥狀以慢性、對稱性及進行性多關節炎為主。早期癥狀為受累關節的疼痛、腫脹、活動困難及發僵，長久不愈的晚期癥狀則為關節畸形。本病的致殘性很高，發病 2 年內即可出現不可逆性骨關節破壞。白細胞介素（interleukin，IL）-6是一種重要的促炎因子，在 RA 患者的血液和關節滑液中 IL-6 高表達[1]，其濃度與 RA 的疾病活動度及影像學的關節破壞程度呈正相關，在 RA 的免疫系統活化、關節和軟骨破壞、全身癥狀中發揮重要作用[2-3]。托珠單抗為重組人源化抗人 IL-6 受體單克隆抗體，已在包括中國在內的世界多個國家和地區獲準用于 RA 的治療。本研究就在四川大學華西醫院（以下簡稱“我院”）就診的難治性 RA 患者應用托珠單抗治療的效果及安全性進行觀察和探討。現報告如下。
1 資料與方法
1.1 研究對象
選擇 2013 年 11 月—2015 年 4 月于我院風濕免疫科門診使用過托珠單抗的 77 例有隨訪記錄的 RA 患者，均符合美國風濕病學會和歐洲抗風濕聯盟（European League Against Rheumatism，EULAR）2010 年聯合推出的 RA 診斷標準[4]，年齡 11～85 歲，使用其他改變病情抗風濕藥物（disease-modifying anti-rheumatic drugs，DMARD）治療效果不佳。同時符合以下條件：① 壓痛關節計數（tender joint count，TJC）≥8 個，關節腫脹計數（swollen joint count，SJC）≥3 個；② 患病時間≥6 個月；③ 晨僵持續時間≥60 min；④ 紅細胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate，ESR）≥28 mm/h，C 反應蛋白（C-reactive protein，CRP）≥10 mg/L；⑤ 已接受穩定劑量的 DMARD，允許口服小劑量糖皮質激素和非甾體消炎藥。排除標準：① 伴有其他彌漫性結締組織病如干燥綜合征、系統性紅斑狼瘡等及嚴重膝骨關節炎等患者；② 胃十二指腸潰瘍活動期、嚴重心肺功能異常的患者；③ 有嚴重腎臟、血液及內分泌系統病變；④ 惡性腫瘤、免疫缺陷者；⑤ 有復發性的細菌性、病毒性、真菌性、分枝桿菌性或其他感染的患者；⑥ 有藥物過敏史、精神疾病患者；⑦ 孕婦、哺乳期婦女及近期計劃受孕受育的女性。
1.2 研究方法
患者接受每 4 周 1 次的托珠單抗靜脈輸入，劑量為 8 mg/kg，同時口服甲氨蝶呤和（或）其他 DMARD。本研究為回顧性研究，用藥開始及每 4 周隨訪，評價療效，觀察不良反應。
1.3 療效評價
1.3.1 疾病活動情況 ① 疾病活動性評分-28（Disease Activity Score-28，DAS28），包括人體 28 個關節的 TJC 和 SJC、ESR 水平以及患者的自身綜合評估[疼痛視覺模擬評分（visual analogue score，VAS），按 0～10 分計算，0 分為正常，10 分為最嚴重]4 個項目。數據代入公式計算即可得出 DAS28 數值，且根據 DAS28 水平可將疾病的活動性分為 4 級：緩解（<2.6 分）、輕度活動（≥2.6 分，但<3.2 分）、中度活動（≥3.2 分，但<5.1 分）和高度活動（≥5.1 分）。② CRP。③ 健康評估問卷（Health Assessment Questionnaire，HAQ）。
1.3.2 EULAR 反應標準 分為反應良好、反應一般和無反應[5]。反應良好是指與基線水平相比 DAS28 改善>1.2 分，同時 DAS28 的值≤3.2 分；反應一般是指與基線水平相比 DAS28 改善>0.6 分且≤1.2 分，同時 DAS28 的值≤5.1 分，或與基線水平相比 DAS28 改善>1.2 分，同時 DAS28 的值>3.2 分；無反應是指與基線水平相比 DAS28 改善≤0.6 分或>0.6 分且≤1.2 分，同時 DAS28 的值>5.1 分。
1.3.3 安全性評價 收集本研究過程中所有不良事件。
1.4 統計學方法
采用 SAS 9.0 統計軟件對數據進行分析。正態分布計量資料以均數±標準差表示，采用 t 檢驗；計數資料以例數（構成比）表示，采用 χ2 檢驗。檢驗水準 α=0.05。
2 結果
2.1 一般情況
77 例患者中，男 18 例，女 59 例；年齡（44.59± 14.27）歲；病程（3.24±2.08）年。72 例（93.6%）患者既往使用過 1 種或數種 DMARD（包括甲氨喋呤、羥氯喹、來氟米特、柳氮磺吡啶）。使用過糖皮質激素和非甾體抗炎藥的患者分別為 46 例（59.8%）和 66 例（85.7%）。8 例（10.4%）患者既往使用過 1 種生物制劑（包括依那西普和英夫利昔單抗）。患者使用托珠單抗的次數見圖 1。
圖1
患者使用托珠單抗的次數
2.2 疾病活動水平
治療后 DAS28 評分與基線水平相比明顯下降，并隨著治療時間的延長而持續下降。TJC、SJC、VAS 較治療前明顯下降，實驗室炎癥指標 ESR 和 CRP 以及 HAQ 評分亦明顯下降，差異有統計學意義（P<0.05）。疾病活動水平，在第 8 周時低度活動為 9.5%，緩解為 11.1%；12 周時為 32.2% 和 10.5%；24 周為 16.7% 和 66.6%。較基線水平明顯改善，差異有統計學意義（P<0.05）。見表 1～3。
表1
DAS28 評分的改變（
）
表2
實驗室炎癥指標和 HAQ 評分的改變（
）
表3
疾病活動水平的改變[例（%）]
2.3 EULAR 反應標準
EULAR 反應標準在第 8 周時反應良好為 17.5%，反應一般為 76.2%；第 12、24 周時分別為 39.0% 和 57.4%、66.7% 和 33.3%（P<0.05）。治療不同時間患者的 EULAR 反應標準見表 4 及圖 2。
表4
不同時間患者 EULAR 反應標準[例（%）]
圖2
治療后患者疾病活動水平及 EULAR 反應的變化
2.4 不良反應
在接受托珠單抗過程中，出現不良反應 21 例，未發生嚴重不良反應。其中上呼吸道感染 3 例（3.9%），肝酶升高 5 例（6.5%），血肌酐升高 2 例（2.6%），血三酰甘油升高 4 例（5.2%），血膽固醇升高 4 例（5.2%），白細胞數下降 2 例（2.6%）[中性粒細胞數下降 1 例（1.3%），淋巴細胞數下降 1 例（1.3%）]，過敏反應 1 例（1.3%）。上述不良反應除過敏反應外其余均較輕，經對癥治療后好轉，能堅持完成治療及療效評價。
2.5 失訪情況
隨著研究的進行，逐漸出現患者失訪的情況，故從第 8 周開始，每次隨訪都會有患者脫離研究。原因大致包括以下方面：效果不佳、不良反應、費用問題、遷出本地等。
3 討論
IL-6 通過促進炎性細胞聚集，刺激滑膜血管翳形成，活化破骨細胞，從而導致關節炎癥及骨質破壞[6]。同時 RA 的關節外癥狀如貧血、疲勞、CRP 升高等亦與 IL-6 的作用密切相關[7-8]。IL-6 只有通過與其受體（IL-6R）和相對分子質量為 130×103的糖蛋白（Glycoprotein），即 gp130，形成 IL-6/IL-6R/gpl30 復合物才能完成細胞內信號轉導以發揮其一系列生物學活性。因此調節 IL-6 受體水平來控制 IL-6 效應已成為一種治療手段[9]。
早期的 RA 治療模式僅為單純使用非甾體抗炎藥控制癥狀，后逐漸演變為聯合使用非甾體抗炎藥、DMARD 及小劑量糖皮質激素。聯合使用上述治療對 60%～70% 左右患者可以達到低疾病活動度或緩解的治療目標。但是，其中甲氨蝶呤、來氟米特等 DMARD 可以導致肝功能異常、腎毒性、白細胞下降，甚至骨髓抑制等不良反應。糖皮質激素長期使用存在感染風險，并引起骨質疏松、動脈硬化、糖耐量異常等不良反應。而近年來生物制劑的出現，則使治療 RA 的療效得到了進一步的提高。對于使用普通 DMARD 療效不佳的患者，生物制劑的使用可以使其中多數患者達到低疾病活動度或緩解的治療目標。生物制劑從分子水平調控，阻斷致炎細胞因子或免疫調節因子，從而減輕炎癥，控制疾病進程，改善疾病預后，提高患者生存質量[10-11]。目前生物制劑單藥或聯合 DMARD 是對普通 DMARD 反應不佳的 RA 的重要治療方法，而目前應用較為廣泛的生物制劑是腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）拮抗劑類藥物，包括依那西普、英夫利西單抗和阿達木單抗等。但臨床上仍有部分患者使用 TNF-α 拮抗劑達不到臨床緩解或低疾病活動度，本研究中有 8 例患者曾使用過 TNF-α 拮抗劑，占 77 例患者的 10.3%，均因療效欠佳而改用托珠單抗，取得一定的療效。本組患者中絕大部分在使用托珠單抗以前，已經使用了包括甲氨蝶呤在內的 1 種或數種 DMARD，病情均未得到控制，根據 DAS28 評分及其他指標，疾病仍較活動，屬于難治性 RA，在使用托珠單抗后，大多數患者病情得到有效控制。從這點上看來，托珠單抗不僅僅可以在普通 DMARD 反應不佳時作為第一線的生物制劑治療 RA，它還在 TNF-α 拮抗劑治療 RA 效果不佳時，作為一種替換的生物制劑發揮作用。文獻報道，托珠單抗治療此種患者 24 周達到臨床緩解/低疾病活動度的比例為 30.1%/51.2%，EULAR 治療反應良好+反應一般的比例則為 67.7%[12]。另有研究顯示，托珠單抗單藥治療早期 RA 的患者的療效優于甲氨蝶呤單藥[13]。鑒于目前托珠單抗治療 RA 有效的臨床隨機對照研究越來越多，2013 年 EULAR 將托珠單抗與腫瘤壞死因子拮抗劑均列為治療 RA 的第一線的生物制劑[14]。
本研究為觀察托珠單抗對普通 DMARD 反應不佳的難治性 RA 的療效，采用回顧性研究方式。既往國內外臨床研究數據顯示，托珠單抗首次輸注后 2～4 周即可起效[12, 15]，但本研究中大部分患者的起效時間較上述有所延后，為 6～8 周（即接受第 2～3 次注射后）。可能是由于納入的患者在開始治療時疾病高度活動，平均 DAS28 高達 6.88 分，故需要更長的時間產生療效。隨著治療次數的增加，疾病緩解明顯。
經治療后，患者 TJC、SJC、VAS、ESR、CRP、DAS28、HAQ 較基線水平顯著下降（P<0.05）；達到臨床緩解和低疾病活動度的占比較基線時明顯增加（P<0.05），基線時無患者達到臨床緩解和低疾病活動度，治療 8、12、24 周時分別為 11.1% 和 9.5%、10.5% 和 32.2%、66.6% 和 16.7%。與此類似，日本的 REACTION 研究結果顯示，基線時達到疾病緩解和低活動度患者的比例為 0.9% 和 0.9%，治療 24 周后則上升至 13.3% 和 40.7%[16]。本研究的緩解與低疾病活動度的比例與他們相似。
隨著治療的進行，EULAR 治療反應良好和反應一般所占比例亦明顯增加（P<0.05）。在治療后 8、12、24 周時，EULAR 治療反應良好+反應一般的比例分別為 93.7%、96.4% 和 100.0%。同樣，丹麥的 DANBIO 研究結果顯示，治療 12 周和 24 周時分別為 83% 和 88%[17]。在一項德國的研究中，治療 12 周后，單用托珠單抗治療的患者反應良好+反應一般的比例為 81%；聯合 DMARD 則為 85%[18]。另一項葡萄牙研究中，95 例患者在接受托珠單抗治療 6 個月（約 25 周）后反應良好+反應一般的比例則達到了 98.8%[19]。本研究的結果亦與其相似。
已有的研究顯示，使用托珠單抗發生的不良反應主要為肝酶升高、血脂異常、感染及白細胞數下降，大多可耐受，嚴重不良反應少[20-21]。本研究亦觀察到上述結果，為一過性異常，對癥治療后均好轉。其中肝酶升高的患者均在口服甲氨蝶呤，而未服用甲氨蝶呤的患者肝酶則無異常，與國外報道一致[22-23]。另外，托珠單抗 8 mg/kg 聯合 DAMRD 治療的過敏反應發生率為 6.9%，大多數為輕至中度的高血壓、頭痛及皮膚反應，國內亦有報道發生率為 1.5%[24]。本研究過敏反應發生 1 例，發生率低于上述結果，為皮膚皮疹和心悸，該過敏患者遂停止用藥。
本研究中大多數患者使用托珠單抗的次數為 3 次，部分患者在病情得到明顯改善后因經濟原因未繼續使用，可能會影響后期的療效統計，故在以 DAS28 為指標統計的療效中，28 周時，緩解患者的構成比下降，該時段計算的患者總人數少，患者緩解人數輕微變化即影響療效的統計。
綜上所述，托珠單抗單藥或聯合 DMARD 治療對普通 DMARD 反應不佳的難治性 RA 患者，可快速改善患者疾病活動度，及時控制病情發展，提高生活質量，且耐受性與安全性良好。為對于傳統 DMARD 或腫瘤壞死因子拮抗劑類生物制劑治療效果不好的 RA 患者提供了新的治療選擇。
