引用本文： 張若晨, 劉志洪, 唐良友, 鄒子君, 姜亮, 王玉杰, 梁嘉宇, 唐涌泉, 盧一平. 腎移植后程序性活檢監測下診療對移植療效影響的系統評價與 Meta 分析. 華西醫學, 2018, 33(7): 869-876. doi: 10.7507/1002-0179.201603300 復制
移植腎的長期存活率受到免疫及非免疫因素的影響，包括急慢性排異反應、慢性移植腎病、受者原有腎病在移植腎復發及感染、藥物腎毒性等[1]。這些病變通常伴隨著不可逆的移植腎結構和功能損害[2]。在早期準確診斷、療效評價及毒副作用評估的基礎上，根據病理學檢查結果及其動態變化及時調整免疫抑制方案已經成為腎移植術后臨床處理策略的重要組成部分[3]。然而在多數情況下，排異反應或藥物腎毒性等情況的臨床表現并無特異性，常會影響診斷與鑒別的及時性和準確性，亟需病理組織學診斷來為臨床診療服務。程序性活檢（protocal biopsy，PB），又稱定期活檢或監測活檢，即在移植術后預先設定活檢時間并在術后常規行穿刺活檢[4]，便是在此基礎上發展出來的一種臨床診療策略。PB 不僅能夠動態、適時地發現處于不同階段的各種亞臨床損害，還能據此對臨床免疫抑制策略及時進行優化和調整，從而提高臨床診療的及時性和準確性[5-6]，最終達到促進移植物長期存活和更好發揮功能的目的。然而，PB 在臨床應用時也存在一定潛在風險，可能導致移植腎出血、感染、動靜脈瘺等并發癥發生[7-8]。盡管 PB 對監測移植腎的病理生理變化，尤其對盡早發現亞臨床病變有著明顯好處，然而尚缺乏足夠證據表明定期腎活檢并據此及時進行干預治療對于受者和移植腎預后有明顯益處。目前，多數移植中心仍未將 PB 作為常規項目予以開展[1]。本研究擬對 PB 監測下診療對腎移植臨床療效的影響進行系統評價與 Meta 分析。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 納入標準
① 文獻類型：已發表的比較 PB 監測下治療與常規治療療效的隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT），語種為英文和中文。② 研究對象：均為同種異體腎移植患者，年齡、性別、國籍、供體來源種類不限。③ 干預措施：試驗組于移植術后按預定設置的時間進行移植腎活檢，并依據活檢結果進行治療方案調整；常規治療組僅根據臨床常規進行診療決策。兩組患者均可在病情需要時隨時行腎穿刺活檢。④ 結局指標：受者生存率、移植腎存活率、移植腎功能及不良反應發生率。
1.1.2 排除標準
動物實驗研究、非隨機對照研究、病案分析、個案報道。
1.2 檢索策略
計算機檢索 PubMed、Embase、Cochrane Library、中國知網光盤數據庫、萬方數據庫、維普數據庫從建庫到 2018 年 5 月期間所有相關的臨床試驗，檢索限制為英語和中文。手工檢索相關專業期刊以避免遺漏。
英文檢索詞包括：renal transplantation、renal transplant、transplantation of kidney、kidney transplant、kidney transplantation、renal allograft、kidney allograft、transplant kidney、transplanted kidney、biopsy，限制為臨床試驗。中文檢索詞包括：腎移植、程序性活檢、定期活檢、監測活檢。以 PubMed 為例，其具體檢索策略為：((renal transplantation[Title/Abstract]) OR (renal transplant[Title/Abstract]) OR (transplantation of kidney[Title/Abstract]) OR (kidney transplant[Title/Abstract]) OR (kidney transplantation[Title/Abstract])) AND ((renal allograft[Title/Abstract]) OR (kidney allograft[Title/Abstract]) OR (transplant kidney[Title/Abstract]) OR (transplanted kidney[Title/Abstract])) AND (biopsy [Title/Abstract])。
1.3 文獻篩選與資料提取
由 2 名研究者分別獨立檢索、篩選文獻，按照預先設計的表格提取患者性別、年齡、治療方案、隨訪時間、移植受者生存率、移植物存活率、移植腎功能等資料。當意見不能統一時，則尋求第 3 位研究者評估。
1.4 偏倚風險評估
由 2 名研究者分別獨立進行文獻偏倚風險評估。利用 Cochrane 協作網提供的 RevMan 5.3 軟件根據 Cochrane 協作網偏倚風險評估工具對納入研究進行偏倚風險評估，包括選擇性偏倚、實施偏倚、測量偏倚、隨訪偏倚、報告偏倚及其他偏倚。當意見不能統一時，則尋求第 3 位研究者評估。
1.5 統計學方法
使用 RevMan 5.3 軟件進行 Meta 分析。對納入統計的計數資料采用相對危險度（relative risk，RR）、計量資料采用均數差（mean difference，MD）作為療效分析的統計量，并以 95% 置信區間（confidence interval，CI）表示。分析統計結果中的異質性，當 I2>50% 或Q 檢驗 P 值<0.10 時被認為存在明顯異質性。對出現異質性的可能性進行分析，包括治療方案的差異、隨訪時間的長短等。如果各納入文獻之間存在明顯異質性時，不對數據進行合并，僅作描述性分析。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
檢索前述各數據庫以及相關文獻參考文獻列表，共檢索出相關文獻 1 772 篇，其中 1 680 篇為英文，92 篇為中文。對檢索結果首先通過閱讀標題和摘要，排除 1 743 篇重復、非臨床研究及與主題不符的研究。對符合的 29 篇文獻查找并閱讀原文，排除 23 篇不滿足本系統評價納入標準的研究，最終納入 6 篇英文 RCT 研究[1, 9-13]。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程圖
*所檢索的數據庫及文獻具體如下：PubMed（
2.2 納入研究基本情況
最終納入 6 項研究，共 698 例受試者，每項試驗均采用三聯免疫抑制方案。6 項研究均至少行 1 次 PB，然而不同研究中定期活檢的時間及間隔各不相同。6 項研究均依據活檢結果對急性排異反應及急性鈣調磷酸酶抑制劑毒性反應患者的免疫抑制劑作出了相應的劑量調整。見表 1。
表1
納入文獻的基本特征
2.3 文獻偏倚風險評估
6 篇文獻均提到但未具體描述隨機方法，1 篇文獻[11]提到但未描述分配隱藏方法，其余 5 篇文獻[1, 9-10, 12-13]未提到分配隱藏，因此所有納入文獻均被認為存在不明確的選擇偏倚；4 篇研究[9-11, 13]交代了對活檢結果測量者使用盲法，被認為存在較低的實施偏倚風險，其余 2 篇[1, 12]均未描述盲法，被認為存在不明確的實施偏倚風險；3 篇研究[9, 11, 13]被認為存在較高的隨訪偏倚風險；所有研究均被認為存在的報告偏倚及其他偏倚風險較低。所有研究均采用了意向性分析。見圖 2。
圖2
納入文獻偏倚風險評估
綠色：低偏倚風險；黃色：偏倚風險不明確；紅色：高偏倚風險；①：隨機序列的產生（選擇偏倚）；②：分配隱藏（選擇偏倚）；③：研究者與受試者盲法（實施偏倚）；④：結局評價者盲法（測量偏倚）；⑤：不完整結局數據（失訪偏倚）；⑥：選擇性報告（報告偏倚）；⑦：其他偏倚；a. 偏倚風險比例圖；b. 偏倚風險總結圖
2.4 Meta 分析結果
2.4.1 腎移植受者生存率
3 項研究[1, 11-12]報道腎移植受者術后 1 年生存率，在共 484 例受試者中，PB 組死亡 2 例（<1%），對照組死亡 0 例（0%），該 3 項研究間無明顯統計學異質性（P=0.79，I2=0%），采用固定效應模型進行分析。Meta 分析結果顯示，兩組間腎移植受者 1 年生存率差異無統計學意義［RR=0.99，95%CI（0.97，1.01），P=0.39］。見圖 3。
有 3 項研究[1, 9, 11]報道了腎移植受者的 2 年生存率，在總共 451 例受試者中，PB 組死亡 6 例（2.3%），對照組死亡 3 例（1.6%），研究間無統計學異質性（P=0.69，I2=0%），采用固定效應模型進行分析。Meta 分析結果顯示兩組間腎移植受者 2 年生存率差異無統計學意義［RR=1.00，95%CI（0.97，1.02），P=0.72］。見圖 4。
圖3
PB 組與對照組腎移植受者 1 年生存率比較的 Meta 分析森林圖
圖4
PB 組與對照組腎移植受者 2 年生存率比較的 Meta 分析森林圖
2.4.2 移植腎存活率
4 項研究[1, 11-13]報道了術后 1 年移植腎存活率，PB 組 300 例（99.3%）移植腎存活，對照組 247 例（98.4%）移植腎存活。4 項研究間無明顯統計學異質性（P=0.81，I2=0%），采用固定效應模型進行分析。Meta 分析結果發現，兩組移植腎 1 年存活率差異無統計學意義［RR=1.01，95%CI（0.99，1.04），P=0.29］。見圖 5。
2 項研究[1, 11]報道了移植腎術后 2 年存活率，PB 組 220 例（98.7%）移植腎存活，對照組 151 例（96.8%）移植腎存活。各研究間無明顯異質性（P=0.31，I2=1%），采用固定效應模型進行分析。Meta 分析結果提示兩組移植腎 2 年存活率差異無統計學意義［RR=1.02，95%CI（0.99，1.06），P=0.19］。見圖 6。
納入研究中僅有 Szederkényi 等[1]報道了移植腎的 5 年存活率，PB 組和對照組移植腎的 5 年存活率分別為 81.0% 和 55.6%，差異有統計學意義（P=0.001）。
圖5
PB 組與對照組移植腎 1 年存活率比較的 Meta 分析森林圖
圖6
PB 組與對照組移植腎 2 年存活率比較的 Meta 分析森林圖
2.4.3 血清肌酐
2 項研究[1, 9]報道了術后 2 年腎移植受者的血清肌酐值，經統計學合并后 PB 組與對照組血清肌酐分別為（1.73±0.47）、（2.07±0.76）mg/dL。各項研究間存在較低的異質性（P=0.21，I2=37%），采用隨機效應模型分析顯示，PB 組血清肌酐明顯低于對照組［MD=–0.46 mg/dL，95%CI（–0.63，–0.29）mg/dL，P<0.000 01］，分析異質性的來源可能為不同研究中移植中心血清肌酐檢測方法存在差異（圖 7）。Rush 等[9]記錄了術后 3 年與術后 6 個月時血清肌酐的比較，PB 組與對照組△血清肌酐分別為（–2±5）、（46±19）μmol/L，對照組具有明顯增長的趨勢。
圖7
PB 組與對照組移植腎術后 2 年血清肌酐比較的 Meta 分析森林圖
2.4.4 腎小球濾過率（glomerular filtration rate，GFR）
2 項研究[1, 13]報道了腎移植受者術后 1 年的 GFR 水平，經合并后的 PB 組與對照組受者術后 1 年 GFR 分別為（52.84±17.15）、（59.79±20.34） mL/（min·1.73 m2）。2 項研究間無統計學異質性（P=0.96，I2=0%），采用固定效應模型進行分析。Meta 分析結果顯示，PB 組與對照組術后 1 年 GFR 差異無統計學意義［MD=0.45 mL/（min·1.73 m2），95%CI（–3.77，4.67）mL/（min·1.73 m2），P=0.83］。見圖 8。
Szederkényi 等[1]還報道了術后第 3 年與術后第 1 年移植腎功能比較的結果，PB 組與對照組△eGFR 分別為（1.3±7.8）、（–9.2±12.0） mL/（min·1.73 m2），差異有統計學意義（P=0.002），對照組移植腎功能隨時間發展呈明顯下降的趨勢。
圖8
PB 組與對照組移植腎術后 1 年 GFR 比較的 Meta 分析森林圖
2.4.5 安全性
有 3 項研究[9-10, 12]報道了在隨訪期間發生感染的受試者人數，PB 組發生 20 例（16.9%），其中 3 例穿刺部位感染，3 例尿路感染，8 例肺部感染；對照組發生 16 例（13.9%），其中穿刺部位感染 2 例，尿路感染 3 例，肺部感染 3 例。3 項研究間無統計學異質性（P=0.60，I2=0%），采用固定效應模型進行分析。Meta 分析結果顯示，兩組間感染發生率差異無統計學意義［RR=1.23，95%CI（0.69，2.19），P=0.48］，見圖 9。然而除穿刺部位感染與活檢存在明顯因果關系外，其余發生在隨訪期間的感染均未顯示與活檢存在相關性。
4 項研究[1, 9, 12-13]報道了 PB 后的出血情況，13 例（5.4%）PB 組患者行腎穿刺活檢后發生出血，2 例因血凝塊較多導致了泌尿道梗阻，其余患者出血程度較輕，均在數小時內自行緩解，所有出血患者均未行輸血治療。
圖9
PB 組與對照組感染發生率比較的 Meta 分析森林圖
2.4.6 患者依從性
4 項研究[10-13]報道了患者的依從性（表 2），依從性定義為能夠按照要求完成活檢計劃的患者數與 PB 組患者總數的比例。結果顯示，234 例 PB 組患者中有 190 例（81.2%）能夠按照要求完成活檢；但隨著計劃活檢次數的增加，患者依從性呈現相應降低的趨勢。
表2
患者依從性
3 討論
器官移植后通過 PB 來定期監測移植物病理變化最早始于 20 世紀 80 年代[14]。有研究發現，定期移植腎活檢并據此治療可能存在的亞臨床排異反應可以提高移植受者的整體預后[15-16]。然而，移植物 PB 是否值得廣泛開展以及是否屬于過度治療仍存爭議。目前，移植器官 PB 尚未作為公認的臨床常規診治策略在所有的移植中心開展，僅在部分移植中心及一些大規模、設計嚴格的臨床試驗中進行，其實施地點也各不相同，包括門診或住院進行。
PB 的意義在于動態、適時地監測移植腎的病理學變化，便于及時發現各種亞臨床病理改變，并根據相關病理學變化及時調整治療方案，以提高患者長期生存率，減少并發癥，改善預后[17]。我們的研究發現，PB 組移植腎術后短期存活率高于對照組，然而并不具有統計學意義。PB 組中死亡的 8 例患者中有 5 例存在移植腎病理學改變，6 項研究均對穿刺病理提示急性排異反應及鈣調磷酸酶抑制劑腎毒性患者作出了相應的治療方案調整。近期的一些研究認為，采用 PB 隨訪 6 個月～1 年，并根據病理變化及時調整治療方案，可使術后 1 年內亞臨床排異反應從 25% 降為 8.3%[16, 18]。同時也有研究報道，移植術后 7 d 內發現的移植腎臨界改變如果不予處理，將很快進展為臨床型排異反應；然而，該研究同時發現若對術后 1 個月發生的亞臨床排異反應不予處理，該組 6 年移植腎存活率及患者生存率等指標與組織學正常組、亞臨床排異處理組相比均無明顯差異[17]。
移植腎功能（包括血清肌酐和 GFR）可以作為評價治療療效的重要手段。我們的 Meta 分析結果顯示，PB 組移植腎功能指標中的血清肌酐明顯優于對照組，而 GFR 與對照組沒有統計學差異。Szederkényi 等[1]分析術后 3 年的血清肌酐及 GFR 數據變化發現 PB 組血清肌酐的漲幅更慢，GFR 也比對照組更為穩定，3 年 GFR 呈現正增長而對照組則呈負增長，差異存在統計學意義。有研究曾想通過腎功能變化來反映移植腎的損傷程度，然而一項隨訪 10 年的研究發現，移植術后，尤其在早期階段，由于腎臟的儲備功能，血清肌酐和 GFR 并不能準確反映移植腎的病理變化[19]。
PB 的安全性也是另一個值得關注的方面。床旁超聲的應用大大降低了圍穿刺過程中可能出現的不良反應[8]。有學者對 4 個移植中心的 PB 進行回顧性研究發現，嚴重不良反應的發生率低于 1%[20]。本研究發現，PB 組和對照組之間不良反應發生率無明顯差異。移植腎活檢主要的副作用包括出血和感染[8]，Schwarz 等[8]納入 937 例患者，重點對 PB 的安全性進行了評估，結果發現，PB 后動靜脈瘺的發生率較高，然而通常被認為是無害的，一般可在數周內自行消退。另外，應用不同粗細穿刺針的術后風險亦有不同，大直徑穿刺針便于獲取滿意的樣本量，但卻容易導致血尿的發生，小直徑穿刺針則相反。此外，自動化穿刺系統可否代替目前的人為操作也正處在試驗階段，其最大的好處在于自動尋找最優的穿刺路徑，防止穿刺過深或過淺，最大限度地避免損傷血管和收集系統[21]。
此外，PB 還可能增加腎移植患者的經濟負擔。國外相關研究顯示，門診行穿刺活檢一次費用為 976～1 394 美元，若住院則需花費 1 800～5 489 美元[22-23]。目前國內尚無相關衛生經濟學的研究文獻。
當然，本研究也存在諸多局限性。在納入的文獻中，較短的隨訪時間限制了我們對患者及移植腎長期生存率數據的獲取，因而我們的研究僅合并了其短期生存率進行 Meta 分析，這就限制了本研究結果在 PB 監測下調整治療方案對腎移植長期療效影響中的應用。有限的樣本數量、不明確的選擇偏倚風險及部分文獻中較高的隨訪偏倚風險均降低了相關結果的可信程度。不同移植中心對于血清肌酐及 GFR 可能存在的不同測量或計算方法，也可能對相關合并結果的準確性造成一定的影響。
綜上所述，本研究結果顯示，在床旁超聲廣泛應用的情況下，于經驗豐富的移植中心施行 PB 總體是安全的，嚴重并發癥發生率低于 1%。同時，雖然部分研究提示根據 PB 調整治療方案對于移植腎功能有著促進的趨勢，然而該方案對腎移植術后的近期療效指標，包括腎移植受者生存率以及移植腎存活率并未體現出明顯優勢。并且，PB 還可能相應增加腎移植患者的經濟負擔。綜上我們建議，目前不宜對腎移植術后受者常規施行 PB。然而受限于本研究過小的樣本量及較短的隨訪時間，是否需要在特定人群中實行 PB 仍需要長期、大樣本的隨機對照研究來確定。
移植腎的長期存活率受到免疫及非免疫因素的影響，包括急慢性排異反應、慢性移植腎病、受者原有腎病在移植腎復發及感染、藥物腎毒性等[1]。這些病變通常伴隨著不可逆的移植腎結構和功能損害[2]。在早期準確診斷、療效評價及毒副作用評估的基礎上，根據病理學檢查結果及其動態變化及時調整免疫抑制方案已經成為腎移植術后臨床處理策略的重要組成部分[3]。然而在多數情況下，排異反應或藥物腎毒性等情況的臨床表現并無特異性，常會影響診斷與鑒別的及時性和準確性，亟需病理組織學診斷來為臨床診療服務。程序性活檢（protocal biopsy，PB），又稱定期活檢或監測活檢，即在移植術后預先設定活檢時間并在術后常規行穿刺活檢[4]，便是在此基礎上發展出來的一種臨床診療策略。PB 不僅能夠動態、適時地發現處于不同階段的各種亞臨床損害，還能據此對臨床免疫抑制策略及時進行優化和調整，從而提高臨床診療的及時性和準確性[5-6]，最終達到促進移植物長期存活和更好發揮功能的目的。然而，PB 在臨床應用時也存在一定潛在風險，可能導致移植腎出血、感染、動靜脈瘺等并發癥發生[7-8]。盡管 PB 對監測移植腎的病理生理變化，尤其對盡早發現亞臨床病變有著明顯好處，然而尚缺乏足夠證據表明定期腎活檢并據此及時進行干預治療對于受者和移植腎預后有明顯益處。目前，多數移植中心仍未將 PB 作為常規項目予以開展[1]。本研究擬對 PB 監測下診療對腎移植臨床療效的影響進行系統評價與 Meta 分析。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 納入標準
① 文獻類型：已發表的比較 PB 監測下治療與常規治療療效的隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT），語種為英文和中文。② 研究對象：均為同種異體腎移植患者，年齡、性別、國籍、供體來源種類不限。③ 干預措施：試驗組于移植術后按預定設置的時間進行移植腎活檢，并依據活檢結果進行治療方案調整；常規治療組僅根據臨床常規進行診療決策。兩組患者均可在病情需要時隨時行腎穿刺活檢。④ 結局指標：受者生存率、移植腎存活率、移植腎功能及不良反應發生率。
1.1.2 排除標準
動物實驗研究、非隨機對照研究、病案分析、個案報道。
1.2 檢索策略
計算機檢索 PubMed、Embase、Cochrane Library、中國知網光盤數據庫、萬方數據庫、維普數據庫從建庫到 2018 年 5 月期間所有相關的臨床試驗，檢索限制為英語和中文。手工檢索相關專業期刊以避免遺漏。
英文檢索詞包括：renal transplantation、renal transplant、transplantation of kidney、kidney transplant、kidney transplantation、renal allograft、kidney allograft、transplant kidney、transplanted kidney、biopsy，限制為臨床試驗。中文檢索詞包括：腎移植、程序性活檢、定期活檢、監測活檢。以 PubMed 為例，其具體檢索策略為：((renal transplantation[Title/Abstract]) OR (renal transplant[Title/Abstract]) OR (transplantation of kidney[Title/Abstract]) OR (kidney transplant[Title/Abstract]) OR (kidney transplantation[Title/Abstract])) AND ((renal allograft[Title/Abstract]) OR (kidney allograft[Title/Abstract]) OR (transplant kidney[Title/Abstract]) OR (transplanted kidney[Title/Abstract])) AND (biopsy [Title/Abstract])。
1.3 文獻篩選與資料提取
由 2 名研究者分別獨立檢索、篩選文獻，按照預先設計的表格提取患者性別、年齡、治療方案、隨訪時間、移植受者生存率、移植物存活率、移植腎功能等資料。當意見不能統一時，則尋求第 3 位研究者評估。
1.4 偏倚風險評估
由 2 名研究者分別獨立進行文獻偏倚風險評估。利用 Cochrane 協作網提供的 RevMan 5.3 軟件根據 Cochrane 協作網偏倚風險評估工具對納入研究進行偏倚風險評估，包括選擇性偏倚、實施偏倚、測量偏倚、隨訪偏倚、報告偏倚及其他偏倚。當意見不能統一時，則尋求第 3 位研究者評估。
1.5 統計學方法
使用 RevMan 5.3 軟件進行 Meta 分析。對納入統計的計數資料采用相對危險度（relative risk，RR）、計量資料采用均數差（mean difference，MD）作為療效分析的統計量，并以 95% 置信區間（confidence interval，CI）表示。分析統計結果中的異質性，當 I2>50% 或Q 檢驗 P 值<0.10 時被認為存在明顯異質性。對出現異質性的可能性進行分析，包括治療方案的差異、隨訪時間的長短等。如果各納入文獻之間存在明顯異質性時，不對數據進行合并，僅作描述性分析。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
檢索前述各數據庫以及相關文獻參考文獻列表，共檢索出相關文獻 1 772 篇，其中 1 680 篇為英文，92 篇為中文。對檢索結果首先通過閱讀標題和摘要，排除 1 743 篇重復、非臨床研究及與主題不符的研究。對符合的 29 篇文獻查找并閱讀原文，排除 23 篇不滿足本系統評價納入標準的研究，最終納入 6 篇英文 RCT 研究[1, 9-13]。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程圖
*所檢索的數據庫及文獻具體如下：PubMed（
2.2 納入研究基本情況
最終納入 6 項研究，共 698 例受試者，每項試驗均采用三聯免疫抑制方案。6 項研究均至少行 1 次 PB，然而不同研究中定期活檢的時間及間隔各不相同。6 項研究均依據活檢結果對急性排異反應及急性鈣調磷酸酶抑制劑毒性反應患者的免疫抑制劑作出了相應的劑量調整。見表 1。
表1
納入文獻的基本特征
2.3 文獻偏倚風險評估
6 篇文獻均提到但未具體描述隨機方法，1 篇文獻[11]提到但未描述分配隱藏方法，其余 5 篇文獻[1, 9-10, 12-13]未提到分配隱藏，因此所有納入文獻均被認為存在不明確的選擇偏倚；4 篇研究[9-11, 13]交代了對活檢結果測量者使用盲法，被認為存在較低的實施偏倚風險，其余 2 篇[1, 12]均未描述盲法，被認為存在不明確的實施偏倚風險；3 篇研究[9, 11, 13]被認為存在較高的隨訪偏倚風險；所有研究均被認為存在的報告偏倚及其他偏倚風險較低。所有研究均采用了意向性分析。見圖 2。
圖2
納入文獻偏倚風險評估
綠色：低偏倚風險；黃色：偏倚風險不明確；紅色：高偏倚風險；①：隨機序列的產生（選擇偏倚）；②：分配隱藏（選擇偏倚）；③：研究者與受試者盲法（實施偏倚）；④：結局評價者盲法（測量偏倚）；⑤：不完整結局數據（失訪偏倚）；⑥：選擇性報告（報告偏倚）；⑦：其他偏倚；a. 偏倚風險比例圖；b. 偏倚風險總結圖
2.4 Meta 分析結果
2.4.1 腎移植受者生存率
3 項研究[1, 11-12]報道腎移植受者術后 1 年生存率，在共 484 例受試者中，PB 組死亡 2 例（<1%），對照組死亡 0 例（0%），該 3 項研究間無明顯統計學異質性（P=0.79，I2=0%），采用固定效應模型進行分析。Meta 分析結果顯示，兩組間腎移植受者 1 年生存率差異無統計學意義［RR=0.99，95%CI（0.97，1.01），P=0.39］。見圖 3。
有 3 項研究[1, 9, 11]報道了腎移植受者的 2 年生存率，在總共 451 例受試者中，PB 組死亡 6 例（2.3%），對照組死亡 3 例（1.6%），研究間無統計學異質性（P=0.69，I2=0%），采用固定效應模型進行分析。Meta 分析結果顯示兩組間腎移植受者 2 年生存率差異無統計學意義［RR=1.00，95%CI（0.97，1.02），P=0.72］。見圖 4。
圖3
PB 組與對照組腎移植受者 1 年生存率比較的 Meta 分析森林圖
圖4
PB 組與對照組腎移植受者 2 年生存率比較的 Meta 分析森林圖
2.4.2 移植腎存活率
4 項研究[1, 11-13]報道了術后 1 年移植腎存活率，PB 組 300 例（99.3%）移植腎存活，對照組 247 例（98.4%）移植腎存活。4 項研究間無明顯統計學異質性（P=0.81，I2=0%），采用固定效應模型進行分析。Meta 分析結果發現，兩組移植腎 1 年存活率差異無統計學意義［RR=1.01，95%CI（0.99，1.04），P=0.29］。見圖 5。
2 項研究[1, 11]報道了移植腎術后 2 年存活率，PB 組 220 例（98.7%）移植腎存活，對照組 151 例（96.8%）移植腎存活。各研究間無明顯異質性（P=0.31，I2=1%），采用固定效應模型進行分析。Meta 分析結果提示兩組移植腎 2 年存活率差異無統計學意義［RR=1.02，95%CI（0.99，1.06），P=0.19］。見圖 6。
納入研究中僅有 Szederkényi 等[1]報道了移植腎的 5 年存活率，PB 組和對照組移植腎的 5 年存活率分別為 81.0% 和 55.6%，差異有統計學意義（P=0.001）。
圖5
PB 組與對照組移植腎 1 年存活率比較的 Meta 分析森林圖
圖6
PB 組與對照組移植腎 2 年存活率比較的 Meta 分析森林圖
2.4.3 血清肌酐
2 項研究[1, 9]報道了術后 2 年腎移植受者的血清肌酐值，經統計學合并后 PB 組與對照組血清肌酐分別為（1.73±0.47）、（2.07±0.76）mg/dL。各項研究間存在較低的異質性（P=0.21，I2=37%），采用隨機效應模型分析顯示，PB 組血清肌酐明顯低于對照組［MD=–0.46 mg/dL，95%CI（–0.63，–0.29）mg/dL，P<0.000 01］，分析異質性的來源可能為不同研究中移植中心血清肌酐檢測方法存在差異（圖 7）。Rush 等[9]記錄了術后 3 年與術后 6 個月時血清肌酐的比較，PB 組與對照組△血清肌酐分別為（–2±5）、（46±19）μmol/L，對照組具有明顯增長的趨勢。
圖7
PB 組與對照組移植腎術后 2 年血清肌酐比較的 Meta 分析森林圖
2.4.4 腎小球濾過率（glomerular filtration rate，GFR）
2 項研究[1, 13]報道了腎移植受者術后 1 年的 GFR 水平，經合并后的 PB 組與對照組受者術后 1 年 GFR 分別為（52.84±17.15）、（59.79±20.34） mL/（min·1.73 m2）。2 項研究間無統計學異質性（P=0.96，I2=0%），采用固定效應模型進行分析。Meta 分析結果顯示，PB 組與對照組術后 1 年 GFR 差異無統計學意義［MD=0.45 mL/（min·1.73 m2），95%CI（–3.77，4.67）mL/（min·1.73 m2），P=0.83］。見圖 8。
Szederkényi 等[1]還報道了術后第 3 年與術后第 1 年移植腎功能比較的結果，PB 組與對照組△eGFR 分別為（1.3±7.8）、（–9.2±12.0） mL/（min·1.73 m2），差異有統計學意義（P=0.002），對照組移植腎功能隨時間發展呈明顯下降的趨勢。
圖8
PB 組與對照組移植腎術后 1 年 GFR 比較的 Meta 分析森林圖
2.4.5 安全性
有 3 項研究[9-10, 12]報道了在隨訪期間發生感染的受試者人數，PB 組發生 20 例（16.9%），其中 3 例穿刺部位感染，3 例尿路感染，8 例肺部感染；對照組發生 16 例（13.9%），其中穿刺部位感染 2 例，尿路感染 3 例，肺部感染 3 例。3 項研究間無統計學異質性（P=0.60，I2=0%），采用固定效應模型進行分析。Meta 分析結果顯示，兩組間感染發生率差異無統計學意義［RR=1.23，95%CI（0.69，2.19），P=0.48］，見圖 9。然而除穿刺部位感染與活檢存在明顯因果關系外，其余發生在隨訪期間的感染均未顯示與活檢存在相關性。
4 項研究[1, 9, 12-13]報道了 PB 后的出血情況，13 例（5.4%）PB 組患者行腎穿刺活檢后發生出血，2 例因血凝塊較多導致了泌尿道梗阻，其余患者出血程度較輕，均在數小時內自行緩解，所有出血患者均未行輸血治療。
圖9
PB 組與對照組感染發生率比較的 Meta 分析森林圖
2.4.6 患者依從性
4 項研究[10-13]報道了患者的依從性（表 2），依從性定義為能夠按照要求完成活檢計劃的患者數與 PB 組患者總數的比例。結果顯示，234 例 PB 組患者中有 190 例（81.2%）能夠按照要求完成活檢；但隨著計劃活檢次數的增加，患者依從性呈現相應降低的趨勢。
表2
患者依從性
3 討論
器官移植后通過 PB 來定期監測移植物病理變化最早始于 20 世紀 80 年代[14]。有研究發現，定期移植腎活檢并據此治療可能存在的亞臨床排異反應可以提高移植受者的整體預后[15-16]。然而，移植物 PB 是否值得廣泛開展以及是否屬于過度治療仍存爭議。目前，移植器官 PB 尚未作為公認的臨床常規診治策略在所有的移植中心開展，僅在部分移植中心及一些大規模、設計嚴格的臨床試驗中進行，其實施地點也各不相同，包括門診或住院進行。
PB 的意義在于動態、適時地監測移植腎的病理學變化，便于及時發現各種亞臨床病理改變，并根據相關病理學變化及時調整治療方案，以提高患者長期生存率，減少并發癥，改善預后[17]。我們的研究發現，PB 組移植腎術后短期存活率高于對照組，然而并不具有統計學意義。PB 組中死亡的 8 例患者中有 5 例存在移植腎病理學改變，6 項研究均對穿刺病理提示急性排異反應及鈣調磷酸酶抑制劑腎毒性患者作出了相應的治療方案調整。近期的一些研究認為，采用 PB 隨訪 6 個月～1 年，并根據病理變化及時調整治療方案，可使術后 1 年內亞臨床排異反應從 25% 降為 8.3%[16, 18]。同時也有研究報道，移植術后 7 d 內發現的移植腎臨界改變如果不予處理，將很快進展為臨床型排異反應；然而，該研究同時發現若對術后 1 個月發生的亞臨床排異反應不予處理，該組 6 年移植腎存活率及患者生存率等指標與組織學正常組、亞臨床排異處理組相比均無明顯差異[17]。
移植腎功能（包括血清肌酐和 GFR）可以作為評價治療療效的重要手段。我們的 Meta 分析結果顯示，PB 組移植腎功能指標中的血清肌酐明顯優于對照組，而 GFR 與對照組沒有統計學差異。Szederkényi 等[1]分析術后 3 年的血清肌酐及 GFR 數據變化發現 PB 組血清肌酐的漲幅更慢，GFR 也比對照組更為穩定，3 年 GFR 呈現正增長而對照組則呈負增長，差異存在統計學意義。有研究曾想通過腎功能變化來反映移植腎的損傷程度，然而一項隨訪 10 年的研究發現，移植術后，尤其在早期階段，由于腎臟的儲備功能，血清肌酐和 GFR 并不能準確反映移植腎的病理變化[19]。
PB 的安全性也是另一個值得關注的方面。床旁超聲的應用大大降低了圍穿刺過程中可能出現的不良反應[8]。有學者對 4 個移植中心的 PB 進行回顧性研究發現，嚴重不良反應的發生率低于 1%[20]。本研究發現，PB 組和對照組之間不良反應發生率無明顯差異。移植腎活檢主要的副作用包括出血和感染[8]，Schwarz 等[8]納入 937 例患者，重點對 PB 的安全性進行了評估，結果發現，PB 后動靜脈瘺的發生率較高，然而通常被認為是無害的，一般可在數周內自行消退。另外，應用不同粗細穿刺針的術后風險亦有不同，大直徑穿刺針便于獲取滿意的樣本量，但卻容易導致血尿的發生，小直徑穿刺針則相反。此外，自動化穿刺系統可否代替目前的人為操作也正處在試驗階段，其最大的好處在于自動尋找最優的穿刺路徑，防止穿刺過深或過淺，最大限度地避免損傷血管和收集系統[21]。
此外，PB 還可能增加腎移植患者的經濟負擔。國外相關研究顯示，門診行穿刺活檢一次費用為 976～1 394 美元，若住院則需花費 1 800～5 489 美元[22-23]。目前國內尚無相關衛生經濟學的研究文獻。
當然，本研究也存在諸多局限性。在納入的文獻中，較短的隨訪時間限制了我們對患者及移植腎長期生存率數據的獲取，因而我們的研究僅合并了其短期生存率進行 Meta 分析，這就限制了本研究結果在 PB 監測下調整治療方案對腎移植長期療效影響中的應用。有限的樣本數量、不明確的選擇偏倚風險及部分文獻中較高的隨訪偏倚風險均降低了相關結果的可信程度。不同移植中心對于血清肌酐及 GFR 可能存在的不同測量或計算方法，也可能對相關合并結果的準確性造成一定的影響。
綜上所述，本研究結果顯示，在床旁超聲廣泛應用的情況下，于經驗豐富的移植中心施行 PB 總體是安全的，嚴重并發癥發生率低于 1%。同時，雖然部分研究提示根據 PB 調整治療方案對于移植腎功能有著促進的趨勢，然而該方案對腎移植術后的近期療效指標，包括腎移植受者生存率以及移植腎存活率并未體現出明顯優勢。并且，PB 還可能相應增加腎移植患者的經濟負擔。綜上我們建議，目前不宜對腎移植術后受者常規施行 PB。然而受限于本研究過小的樣本量及較短的隨訪時間，是否需要在特定人群中實行 PB 仍需要長期、大樣本的隨機對照研究來確定。
