引用本文： 唐麗, 李呂力, 劉開祥, 付鐵娟, 朱榆紅, 陳軍, 孫紅斌, 董萬利, 孟智宏, 張書瓊, 劉春風, 何俐. 奧拉西坦注射液治療急性缺血性腦卒中的多中心隨機對照臨床試驗. 華西醫學, 2017, 32(4): 509-514. doi: 10.7507/1002-0179.201601060 復制
腦卒中是一種常見的臨床急重癥，嚴重威脅人們的生命安全和健康生活質量。我國腦卒中年發病率為（45～646）/10 萬，死亡率為（30～140）/10 萬[1]。急性缺血性腦卒中是最常見的腦卒中類型，占所有腦卒中的 60%～80%[2]。它具有起病急的特點，如得不到及時的治療，多數患者會遺留神經功能缺損，影響患者生活質量[3]。急性缺血性腦卒中患者早期應用藥物如改善微循環、抗炎、抗凝等治療可改善該病預后[4]。奧拉西坦為環狀 γ- 氨基丁酸衍生物，是一種新型促智藥物，可提高腦代謝，提高腦組織對缺氧的耐受性和調動未受損腦組織重組和功能重建，均有助于腦卒中患者的受損神經功能改善[5-6]。臨床上常用的國產奧拉西坦注射液（商品名：歐蘭同）多用于治療器質性大腦綜合征、阿爾茨海默型癡呆和多發梗死性癡呆、腦梗死等疾病[7-8]。本研究的目的是比較進口奧拉西坦注射液與國產奧拉西坦注射液治療急性缺血性腦卒中的療效及安全性。現報告如下。
1 資料與方法
1.1 研究對象
本研究受江蘇柯菲平醫藥股份有限公司委托，由四川大學華西醫院為負責單位，廣西壯族自治區人民醫院、桂林醫學院附屬醫院、吉林省人民醫院神經內科、昆明醫科大學第二附屬醫院、蘭州大學第一醫院、四川省人民醫院、蘇州大學附屬第一醫院、天津中醫藥大學第一附屬醫院、重慶三峽中心醫院、蘇州大學附屬第二醫院為參加單位，于 2013 年 3 月—2014 年 7 月對進口奧拉西坦注射液與國產奧拉西坦注射液治療急性缺血性腦卒中的有效性和安全性進行隨機盲法、陽性藥對照、多中心臨床試驗。急性缺血性腦卒中診斷標準參考《中國急性缺血性腦卒中診治指南》（2010 年版）[9]。納入標準：① 年齡 18～75 歲，性別不限；② 符合急性缺血性腦卒中診斷標準；③ 腦卒中首次發作，或再次發作且本次發作前無殘障；④ 前循環腦梗死；⑤ 神經功能缺損評分起點分為 5～20 分。排除標準：① 后循環腦梗死；② 短暫性腦缺血發作；③ 本次發病以來進行過溶栓治療；④ 本次發病有腦栓塞證據；⑤ 實驗室檢查肝腎功能異常，即谷丙轉氨酶或谷草轉氨酶≥正常值上限 1.5 倍，或者肌酐超出正常上限。脫落標準：① 受試者自愿退出試驗；② 受試者撤回知情同意書；③ 受試者失訪。剔除標準：① 試驗期間發現有誤納入者；② 違背治療方案；③ 受試者不配合，無法完成試驗要求的療效及安全性評估。退出標準：① 病情加重且伴有意識障礙；② 卒中再發或出血轉換；③ 出現與研究藥物相關的精神興奮或睡眠紊亂；④ 經研究者判定，因不良事件或異常的實驗室檢測值無法繼續試驗；⑤ 受試者在試驗過程中懷孕。本試驗遵循赫爾辛基宣言和中國有關臨床試驗研究的法律法規[10]。試驗方案經臨床試驗負責單位四川大學華西醫院倫理委員會批準后實施。每位受試者入選前均簽署知情同意書。
共入組 240 例患者，每組各 120 例。其中 18 例中止試驗，20 例違反合并用藥規定（其中 1 例中止試驗），1 例病程不符合入選標準，1 例違背方案規定的訪視日期范圍內的時間段，1 例合并帕金森病影響療效評價，共剔除 40 例。故最終納入符合方案集分析的共 200 例，其中試驗組 101 例，對照組 99 例。兩組患者的人口學資料（包括年齡、性別、身高、體質量、受教育程度）、腦卒中病史及治療史、基線生命體征（包括收縮壓、舒張壓、心率、呼吸頻率和體溫）比較差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性。見表 1、2。
表1
兩組患者一般資料、腦卒中病史及治療史比較
表2
兩組患者基線生命體征比較（
）
1.2 研究方法
1.2.1 分組 采用隨機盲法、陽性藥物對照、多中心臨床試驗方法。采用按研究區組隨機的方法，采用 SAS 9.1 軟件完成，試驗組與對照組的病例數比例為 1∶1。其中試驗組藥物為進口奧拉西坦注射液（韓國高麗制藥株式會社生產，批號 C002，規格每支5 mL∶1 g）4 g，加入生理鹽水 250 mL 中搖勻后，靜脈滴注 1 次/d，連續使用 2 周；對照組藥物為國產奧拉西坦注射液（商品名：歐蘭同，哈爾濱三聯藥業有限公司生產，批號 120902B，規格每支 5 mL∶1 g）4 g，加入生理鹽水 250 mL 中搖勻后，靜脈滴注 1 次/d，連續使用 2 周。觀察至用藥療程結束后 12 周。
1.2.2 盲法實施 本試驗使用盲法，所有研究藥物和對照藥均按照隨機數字進行分裝。盲法對照試驗的設盲工作由申辦者以及統計人員共同完成。盲態維持方法：待受試者隨機分組后，由研究配藥護士按受試者隨機號碼領取相應編號的藥物，并按試驗用藥方法配制靜脈滴注液，而后給患者靜脈滴注使用；在任何情況下，研究配藥護士以及各中心的藥物管理員均不得向研究者或受試者透露藥物使用信息。
1.3 評估項目
1.3.1 有效性評估 分別使用美國國立衛生研究院卒中量表（National Institute of Health Stroke Scale，NHISS）、改良Rankin量表（Modified Rankin Scale，mRS）和巴氏指數（Barthe Index，BI）評估受試者在治療前，治療 1、2 周后和治療結束后 12 周的神經功能缺損程度、病殘程度、生活質量和治療有效率。以 NIHSS 評分下降≥50% 為治療有效。
1.3.2 安全性評估 安全性評估指標包括不良事件和生命體征。不良事件是指受試者接受一種藥品/藥物后出現的不良醫學事件，并不一定與藥物有關，包含任何新發生的或者與基線情況比較在嚴重程度和頻率上有所惡化的事件，包括實驗室檢查等診斷方法的異常結果。安全性的分析采用安全性分析集，即所有進入試驗，接受服藥 1 次并有后續合適信息可供安全性分析的人群。
1.4 統計學方法
分析數據集包括符合方案集、安全數據集。采用 SAS 9.3 軟件進行統計分析。計量資料以均數±標準差表示，組間比較采用成組t 檢驗，治療前后比較采用配對t 檢驗；計數資料以例數和百分率表示，組間比較采用χ2 檢驗；等級資料采用單向有序 CMH 檢驗。均采用雙側檢驗，檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 治療前后 NHISS 評分比較
兩組患者治療前，治療 1、2 周后和治療結束后 12 周的 NIHSS 評分比較差異無均統計學意義（P>0.05）；治療后各時點與該組治療前比較差異均有統計學意義（P<0.05）。見表 3。
表3
兩組患者治療前后 NIHSS 評分比較（分，
）
2.2 治療前后 mRS 分級比較
兩組患者治療前，治療 1、2 周后和治療結束后 12 周的 mRS 分級比較差異均無統計學意義（P>0.05）；治療后各時點與該組治療前比較差異均有統計學意義（P<0.05）。見表 4。
表4
兩組患者治療前后 mRS 分級比較 [例（%）]
2.3 治療前后 BI 比較
兩組患者治療前，治療 1、2 周后和治療結束后 12 周的 BI 比較差異也均無統計學意義（P>0.05）；治療后各時點與該組治療前比較差異均有統計學意義（P<0.05）。見表 5。
表5
兩組患者治療前后 BI 比較（
）
2.4 治療前后有效率比較
兩組患者治療 1、2 周后和治療結束后 12 周的有效率均比較差異均無統計學意義（P>0.05）。見表 6。
表6
兩組患者治療有效率比較 [例（%）]
2.5 不良事件比較
對照組共 61 例（50.83%）患者發生 145 例次（120.83%）不良事件，試驗組共 50 例（41.66%）患者發生 111 例次（92.50%）不良事件，兩組比較差異無統計學意義（P>0.05）。不良事件絕大多數為輕度（對照組 93.79%，試驗組 91.89%），兩組比較差異無統計學意義（P>0.05）。見表 7。
表7
兩組不良事件發生率比較 [
n=120，例次（%）]
2.6 生命指征比較
兩組患者治療 2 周后的生命指征比較差異均無統計學意義（P>0.05）。對照組隨訪 113 例，失訪 7 例；試驗組隨訪 112 例，失訪 8 例。見表 8。
表8
兩組患者治療 2 周后的生命指征比較（
）
3 討論
奧拉西坦是新型促智藥物，化學名為 4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺。它能提高大腦皮質和海馬部位乙酰膽堿的釋放與轉運。奧拉西坦可提高腦代謝，促進大腦對氧、葡萄糖的利用，使腦組織中的蛋白質和核酸的合成增加，提高腦組織對缺氧的耐受性[5]。奧拉西坦還能改善大腦皮質聯絡纖維突觸的可塑性，調動未受損腦組織重組和功能重建，恢復神經功能，提高生活能力[6]，均有助于腦卒中患者的受損神經功能改善。
本研究選用的對照藥物為國產奧拉西坦注射液，已在多個臨床研究中證實了其治療急性腦梗死的顯著療效，有助于改善患者神經功能，提高日常生活活動能力，改善患者預后[11-12]。本研究中選擇 NIHSS 評分作為主要療效指標具有重要意義，因腦梗死急性期的神經功能缺損程度（NIHSS 評分）與了解病情嚴重程度及今后的功能預后顯著相關[13]。次要療效也選用了目前國際上急性腦卒中試驗最常使用的生活能力測定量表，即 BI 和 mRS 作為判效指標[14-15]。
本研究中，兩組患者使用的進口奧拉西坦注射液或國產奧拉西坦注射液劑量均為 4 g/d，療程為 2 周，隨訪至治療結束后 12 周。結果表明兩組患者治療前的 NIHSS 評分比較差異無統計學意義（P>0.05），治療 1 周、2 周和治療結束 12 周后 NIHSS 評分比較差異也無統計學意義（P>0.05）；治療后各時點與該組治療前比較差異均有統計學意義（P<0.05）。除此之外，兩組患者在各次隨訪中的 mRS 分級、BI 以及治療有效率比較差異均無統計學意義（P>0.05）。在整個試驗過程中，試驗組共 50 例（41.66%）患者發生 111 例次（92.50%）不良事件，對照組共 61 例（50.83%）患者發生 145 例次（120.83%）不良事件，兩組比較差異無統計學意義（P>0.05），且絕大多數為輕度不良反應，未發現與試驗藥物有關的嚴重不良事件。在試驗的各次隨訪中，生命指征未發現有臨床意義的改變。
綜上所述，本研究的進口奧拉西坦注射液與國產奧拉西坦注射液治療急性缺血性腦卒中的療效無明顯差異，且安全性均良好。
腦卒中是一種常見的臨床急重癥，嚴重威脅人們的生命安全和健康生活質量。我國腦卒中年發病率為（45～646）/10 萬，死亡率為（30～140）/10 萬[1]。急性缺血性腦卒中是最常見的腦卒中類型，占所有腦卒中的 60%～80%[2]。它具有起病急的特點，如得不到及時的治療，多數患者會遺留神經功能缺損，影響患者生活質量[3]。急性缺血性腦卒中患者早期應用藥物如改善微循環、抗炎、抗凝等治療可改善該病預后[4]。奧拉西坦為環狀 γ- 氨基丁酸衍生物，是一種新型促智藥物，可提高腦代謝，提高腦組織對缺氧的耐受性和調動未受損腦組織重組和功能重建，均有助于腦卒中患者的受損神經功能改善[5-6]。臨床上常用的國產奧拉西坦注射液（商品名：歐蘭同）多用于治療器質性大腦綜合征、阿爾茨海默型癡呆和多發梗死性癡呆、腦梗死等疾病[7-8]。本研究的目的是比較進口奧拉西坦注射液與國產奧拉西坦注射液治療急性缺血性腦卒中的療效及安全性。現報告如下。
1 資料與方法
1.1 研究對象
本研究受江蘇柯菲平醫藥股份有限公司委托，由四川大學華西醫院為負責單位，廣西壯族自治區人民醫院、桂林醫學院附屬醫院、吉林省人民醫院神經內科、昆明醫科大學第二附屬醫院、蘭州大學第一醫院、四川省人民醫院、蘇州大學附屬第一醫院、天津中醫藥大學第一附屬醫院、重慶三峽中心醫院、蘇州大學附屬第二醫院為參加單位，于 2013 年 3 月—2014 年 7 月對進口奧拉西坦注射液與國產奧拉西坦注射液治療急性缺血性腦卒中的有效性和安全性進行隨機盲法、陽性藥對照、多中心臨床試驗。急性缺血性腦卒中診斷標準參考《中國急性缺血性腦卒中診治指南》（2010 年版）[9]。納入標準：① 年齡 18～75 歲，性別不限；② 符合急性缺血性腦卒中診斷標準；③ 腦卒中首次發作，或再次發作且本次發作前無殘障；④ 前循環腦梗死；⑤ 神經功能缺損評分起點分為 5～20 分。排除標準：① 后循環腦梗死；② 短暫性腦缺血發作；③ 本次發病以來進行過溶栓治療；④ 本次發病有腦栓塞證據；⑤ 實驗室檢查肝腎功能異常，即谷丙轉氨酶或谷草轉氨酶≥正常值上限 1.5 倍，或者肌酐超出正常上限。脫落標準：① 受試者自愿退出試驗；② 受試者撤回知情同意書；③ 受試者失訪。剔除標準：① 試驗期間發現有誤納入者；② 違背治療方案；③ 受試者不配合，無法完成試驗要求的療效及安全性評估。退出標準：① 病情加重且伴有意識障礙；② 卒中再發或出血轉換；③ 出現與研究藥物相關的精神興奮或睡眠紊亂；④ 經研究者判定，因不良事件或異常的實驗室檢測值無法繼續試驗；⑤ 受試者在試驗過程中懷孕。本試驗遵循赫爾辛基宣言和中國有關臨床試驗研究的法律法規[10]。試驗方案經臨床試驗負責單位四川大學華西醫院倫理委員會批準后實施。每位受試者入選前均簽署知情同意書。
共入組 240 例患者，每組各 120 例。其中 18 例中止試驗，20 例違反合并用藥規定（其中 1 例中止試驗），1 例病程不符合入選標準，1 例違背方案規定的訪視日期范圍內的時間段，1 例合并帕金森病影響療效評價，共剔除 40 例。故最終納入符合方案集分析的共 200 例，其中試驗組 101 例，對照組 99 例。兩組患者的人口學資料（包括年齡、性別、身高、體質量、受教育程度）、腦卒中病史及治療史、基線生命體征（包括收縮壓、舒張壓、心率、呼吸頻率和體溫）比較差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性。見表 1、2。
表1
兩組患者一般資料、腦卒中病史及治療史比較
表2
兩組患者基線生命體征比較（
）
1.2 研究方法
1.2.1 分組 采用隨機盲法、陽性藥物對照、多中心臨床試驗方法。采用按研究區組隨機的方法，采用 SAS 9.1 軟件完成，試驗組與對照組的病例數比例為 1∶1。其中試驗組藥物為進口奧拉西坦注射液（韓國高麗制藥株式會社生產，批號 C002，規格每支5 mL∶1 g）4 g，加入生理鹽水 250 mL 中搖勻后，靜脈滴注 1 次/d，連續使用 2 周；對照組藥物為國產奧拉西坦注射液（商品名：歐蘭同，哈爾濱三聯藥業有限公司生產，批號 120902B，規格每支 5 mL∶1 g）4 g，加入生理鹽水 250 mL 中搖勻后，靜脈滴注 1 次/d，連續使用 2 周。觀察至用藥療程結束后 12 周。
1.2.2 盲法實施 本試驗使用盲法，所有研究藥物和對照藥均按照隨機數字進行分裝。盲法對照試驗的設盲工作由申辦者以及統計人員共同完成。盲態維持方法：待受試者隨機分組后，由研究配藥護士按受試者隨機號碼領取相應編號的藥物，并按試驗用藥方法配制靜脈滴注液，而后給患者靜脈滴注使用；在任何情況下，研究配藥護士以及各中心的藥物管理員均不得向研究者或受試者透露藥物使用信息。
1.3 評估項目
1.3.1 有效性評估 分別使用美國國立衛生研究院卒中量表（National Institute of Health Stroke Scale，NHISS）、改良Rankin量表（Modified Rankin Scale，mRS）和巴氏指數（Barthe Index，BI）評估受試者在治療前，治療 1、2 周后和治療結束后 12 周的神經功能缺損程度、病殘程度、生活質量和治療有效率。以 NIHSS 評分下降≥50% 為治療有效。
1.3.2 安全性評估 安全性評估指標包括不良事件和生命體征。不良事件是指受試者接受一種藥品/藥物后出現的不良醫學事件，并不一定與藥物有關，包含任何新發生的或者與基線情況比較在嚴重程度和頻率上有所惡化的事件，包括實驗室檢查等診斷方法的異常結果。安全性的分析采用安全性分析集，即所有進入試驗，接受服藥 1 次并有后續合適信息可供安全性分析的人群。
1.4 統計學方法
分析數據集包括符合方案集、安全數據集。采用 SAS 9.3 軟件進行統計分析。計量資料以均數±標準差表示，組間比較采用成組t 檢驗，治療前后比較采用配對t 檢驗；計數資料以例數和百分率表示，組間比較采用χ2 檢驗；等級資料采用單向有序 CMH 檢驗。均采用雙側檢驗，檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 治療前后 NHISS 評分比較
兩組患者治療前，治療 1、2 周后和治療結束后 12 周的 NIHSS 評分比較差異無均統計學意義（P>0.05）；治療后各時點與該組治療前比較差異均有統計學意義（P<0.05）。見表 3。
表3
兩組患者治療前后 NIHSS 評分比較（分，
）
2.2 治療前后 mRS 分級比較
兩組患者治療前，治療 1、2 周后和治療結束后 12 周的 mRS 分級比較差異均無統計學意義（P>0.05）；治療后各時點與該組治療前比較差異均有統計學意義（P<0.05）。見表 4。
表4
兩組患者治療前后 mRS 分級比較 [例（%）]
2.3 治療前后 BI 比較
兩組患者治療前，治療 1、2 周后和治療結束后 12 周的 BI 比較差異也均無統計學意義（P>0.05）；治療后各時點與該組治療前比較差異均有統計學意義（P<0.05）。見表 5。
表5
兩組患者治療前后 BI 比較（
）
2.4 治療前后有效率比較
兩組患者治療 1、2 周后和治療結束后 12 周的有效率均比較差異均無統計學意義（P>0.05）。見表 6。
表6
兩組患者治療有效率比較 [例（%）]
2.5 不良事件比較
對照組共 61 例（50.83%）患者發生 145 例次（120.83%）不良事件，試驗組共 50 例（41.66%）患者發生 111 例次（92.50%）不良事件，兩組比較差異無統計學意義（P>0.05）。不良事件絕大多數為輕度（對照組 93.79%，試驗組 91.89%），兩組比較差異無統計學意義（P>0.05）。見表 7。
表7
兩組不良事件發生率比較 [
n=120，例次（%）]
2.6 生命指征比較
兩組患者治療 2 周后的生命指征比較差異均無統計學意義（P>0.05）。對照組隨訪 113 例，失訪 7 例；試驗組隨訪 112 例，失訪 8 例。見表 8。
表8
兩組患者治療 2 周后的生命指征比較（
）
3 討論
奧拉西坦是新型促智藥物，化學名為 4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺。它能提高大腦皮質和海馬部位乙酰膽堿的釋放與轉運。奧拉西坦可提高腦代謝，促進大腦對氧、葡萄糖的利用，使腦組織中的蛋白質和核酸的合成增加，提高腦組織對缺氧的耐受性[5]。奧拉西坦還能改善大腦皮質聯絡纖維突觸的可塑性，調動未受損腦組織重組和功能重建，恢復神經功能，提高生活能力[6]，均有助于腦卒中患者的受損神經功能改善。
本研究選用的對照藥物為國產奧拉西坦注射液，已在多個臨床研究中證實了其治療急性腦梗死的顯著療效，有助于改善患者神經功能，提高日常生活活動能力，改善患者預后[11-12]。本研究中選擇 NIHSS 評分作為主要療效指標具有重要意義，因腦梗死急性期的神經功能缺損程度（NIHSS 評分）與了解病情嚴重程度及今后的功能預后顯著相關[13]。次要療效也選用了目前國際上急性腦卒中試驗最常使用的生活能力測定量表，即 BI 和 mRS 作為判效指標[14-15]。
本研究中，兩組患者使用的進口奧拉西坦注射液或國產奧拉西坦注射液劑量均為 4 g/d，療程為 2 周，隨訪至治療結束后 12 周。結果表明兩組患者治療前的 NIHSS 評分比較差異無統計學意義（P>0.05），治療 1 周、2 周和治療結束 12 周后 NIHSS 評分比較差異也無統計學意義（P>0.05）；治療后各時點與該組治療前比較差異均有統計學意義（P<0.05）。除此之外，兩組患者在各次隨訪中的 mRS 分級、BI 以及治療有效率比較差異均無統計學意義（P>0.05）。在整個試驗過程中，試驗組共 50 例（41.66%）患者發生 111 例次（92.50%）不良事件，對照組共 61 例（50.83%）患者發生 145 例次（120.83%）不良事件，兩組比較差異無統計學意義（P>0.05），且絕大多數為輕度不良反應，未發現與試驗藥物有關的嚴重不良事件。在試驗的各次隨訪中，生命指征未發現有臨床意義的改變。
綜上所述，本研究的進口奧拉西坦注射液與國產奧拉西坦注射液治療急性缺血性腦卒中的療效無明顯差異，且安全性均良好。
