引用本文： 景玉婷, 代水平, 李為民. 低齡肺癌患者臨床及病理特征分析. 華西醫學, 2016, 31(12): 1961-1966. doi: 10.7507/1002-0179.201600540 復制
肺癌是威脅人類健康最嚴重的疾病之一，其發病率和死亡率均居各惡性腫瘤之首。大部分肺癌普遍發生于中老年人群中，但近年來的一些研究發現低齡肺癌的發病率在全球范圍內都有增長趨勢。而目前的研究多為45歲以下肺癌患者的臨床病理特點，35歲以下的低齡肺癌患者報道較少。因此，本研究旨在通過探究35歲以下低齡肺癌患者臨床及病理特點，達到提高早期診療水平的目標。現報告如下。
1 資料與方法
1.1 研究對象
在四川大學華西醫院病案科病歷管理系統輸入關鍵詞“肺癌”，提取2008年1月1日-2014年12月31日于醫院就診的肺癌患者住院號；通過關鍵詞“肺部良性占位”提取同時期于胸外科住院患者的住院號。登錄住院部病歷信息系統，回顧性收集患者病歷信息。納入標準：①年齡18~35歲；②明確病理診斷為肺癌，或經手術切除肺部占位的病理結果診斷為肺部良性占位。排除標準：①無明確的肺癌病理分型；②轉移性肺癌；③納入指標缺失超過15%者。剔除多次入院患者的重復入院信息。最終納入符合標準低齡肺癌患者129例，肺部良性占位患者32例。
1.2 方法
收集所有患者以下資料：①一般情況：包括年齡、性別、既往史、吸煙史；②癥狀體征：首發癥狀（患者自覺最先出現的癥狀或患者就診原因）、出現首發癥狀的時間、其他伴隨癥狀和體征；③組織病理診斷及確診時間；④治療方式。對于肺癌患者進一步納入腫瘤相關信息，包括TNM分期、有無肺癌遠處轉移、具體轉移部位和腫瘤相關基因檢測結果。其中，TNM分期依據2014年第8版國際肺癌研究協會（IASLC）指南[1]；腫瘤相關基因檢測包括表皮生長因子受體（EGFR）基因、間變淋巴瘤激酶（ALK）基因、K-Ras基因、Ros基因突變檢測，陽性定義為檢測到上述至少1種基因突變。
1.3 統計學方法
使用SPSS 20.0統計軟件進行數據統計分析。正態分布的計量資料采用均數±標準差表示，兩組組間比較采用t檢驗，多組間比較采用方差分析。計數資料采用例數（百分比）表示，通過χ2檢驗或Fisher確切概率法進行組間比較，組間兩兩比較采用χ2分割法。檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 低齡肺癌組臨床及病理特征
2.1.1 一般情況及病理類型
129例肺癌患者中，男57例（44.2%），女72例（55.8%），男女比例為0.79：1；年齡18~35歲，平均30.6歲；有吸煙史34例（26.4%），有腫瘤家族史者8例（6.2%）；肺癌的病理類型以腺癌為主（88例），其次為小細胞癌（18例）、鱗癌（13例）及其他類型肺癌（10例，包括類癌5例，黏液表皮樣癌2例，肺母細胞瘤、腺樣囊性癌、上皮源性腫瘤各1例）。
2.1.2 首發癥狀及體征
11例（8.5%）患者就診時無癥狀，為通過常規體檢發現肺部異常后就診；41例（31.8%）患者因頑固性干咳就診，另有40例（31.0%）患者主要癥狀為咳嗽咳痰。此外，排在前5位的就診癥狀還包括胸痛（32例，24.8%）、胸悶氣緊（32例，24.8%）和咯血（31例，24.0%）。其余的首發癥狀還有背痛、骨痛、發現長大包塊、發熱和頭暈頭痛等癥狀。另外，在就診過程中，有32例（24.8%）患者主訴中包括體質量減輕，其中有12例患者體質量下降超過5 kg，占所有患者的9.3%（12/129）。而對不同病理類型患者行進一步分析發現，不同病理類型的患者以咯血作為首發癥狀的比例不同（P=0.025），其余首發癥狀在不同病理類型的肺癌患者中差異無統計學意義（P > 0.05）。見表 1。
表1
低齡肺癌患者首發癥狀及體征分析[例（%）]
2.1.3 就診及分期轉移情況
低齡肺癌患者從出現癥狀到確診為肺癌，病程為1~7個月，平均4.6個月。29例（22.5%）患者首診時有誤診情況，其中23例患者被誤診為肺結核并診斷性抗結核治療2周~3個月；其他誤診為肺炎、支氣管炎或消化系統疾病。當低齡肺癌患者被初次診斷時，Ⅰ期7例（5.4%），Ⅱ期15例（11.6%），Ⅲ期35例（27.1%），Ⅳ期72例（55.8%）。在72例Ⅳ期肺癌發生轉移的患者中，30例患者有胸膜轉移，其他較常發生的轉移部位依次為骨（29例，22.5%）、腦（14例，10.9%）、肝（10例，7.8%）。腺癌患者在初診時70.5%已為Ⅳ期，有遠處轉移，較鱗癌（4/13）患者比例高（P < 0.001）。轉移部位方面，兩兩比較結果提示與小細胞肺癌相比，腺癌更傾向于胸膜轉移（P=0.003），而腦、骨、肝轉移率在各個肺癌病理類型中差異無統計學意義（P > 0.05）。見表 2。
表2
低齡肺癌患者一般特征分析[例（%）]
2.1.4 基因突變與靶向治療
進行基因突變檢測的32例患者中，陽性突變者19例，其中ALK突變11例，EGFR突變7例，K-RAS突變1例。基因突變與吸煙或性別之間的差異均無統計學意義（P > 0.05）。而19例陽性突變患者中，僅有9例接受了靶向治療，另有1例患者基因檢測未見陽性突變仍接受了靶向治療，5例患者未行基因檢測即接受了靶向治療。見表 3、4。
表3
低齡肺癌患者基因檢測結果分析[例（%）]
表4
低齡肺癌患者接受靶向治療情況[例（%）]
2.2 肺部良性占位組一般特征分析
同時期內接受肺部包塊手術切除并診斷為患者32例，其中男17例，女15例；年齡18~35歲，平均27.6歲；結核16例，炎性假瘤8例，肉芽腫性炎5例，以及錯構瘤、曲霉菌病、炎性肌纖維母細胞瘤各1例。9例患者無明顯臨床癥狀僅由體檢發現肺部異常。以咳嗽咳痰為首發癥狀患者9例，占28.1%，其他常見的首發癥狀依次為咯血（6例）、發熱（5例）、胸痛（4例）、干咳（3例），1例患者表現為腹脹、納差，導致體質量輕度減輕。未發現體質量減輕超過5 kg者。
2.3 兩組患者一般情況及首發癥狀比較
進一步對低齡肺癌組和肺部良性占位組患者進行分析，肺癌無癥狀患者顯著多于肺部良性占位組（P=0.006）；肺癌組患者更容易出現干咳（P=0.011）、胸悶氣緊（P=0.007）、體質量減輕（P=0.007）的癥狀，肺部良性占位組患者更易出現發熱（P=0.040），而咳嗽咳痰、咯血癥狀兩組比較差異無統計學意義（P > 0.05）；肺癌組與肺部良性占位組吸煙患者比例差異無統計學意義（P > 0.05）；肺癌組患者通過CT發現單側或雙側胸腔積液者52例（占40.3%），高于肺部良性占位患者（3/32），差異有統計學意義（P < 0.001）。見表 5。
表5
兩組患者一般情況及首發癥狀比較[例（%）]
3 討論
一般認為支氣管肺癌高發于≥50歲年齡段，而近年來的各類流行病學研究提示支氣管肺癌在低齡人群中的發病率有增高趨勢[2]，尤以女性增多更為明顯[3-6]。之前的研究顯示，低齡肺癌患者中男性多于女性[7-17]，但本研究顯示，低齡肺癌組患者中女性比例高于男性，男女性別比為0.79：1。其原因可能與近年來女性吸煙者增多，且對吸煙相關暴露因素更敏感，以及不同地區室內烹飪環境不同有關。Zang等[18]研究發現對總吸煙量控制相同的情況下，女性發生腫瘤的相對危險性高出男性1.5倍。同時，這些研究者認為，盡管女性較男性對吸煙的暴露度較低，但她們對尼古丁卻更為敏感。因而當處于同樣水平的危險因素暴露下時，女性發生肺癌的危險性較男性更大[18-20]。同時，由于社會文化背景原因國內女性對于烹飪油煙的暴露更多[21-30]，而烹飪時的油煙和室內空氣污染同樣有可能導致肺癌的增加。其可能的機制為烹飪油煙中含有多環芳烴復合物等致癌物質，這些物質能夠與機體DNA共價結合形成脫嘌呤產物，引起氧化損傷后激活致癌過程[31-37]。
肺癌的發生機制非常復雜，致癌基因突變是肺癌發生的其中一個相關因素。目前已知的數十種致癌基因只是眾多致癌基因中的一部分。Kris等[38]對1 000例肺腺癌腫瘤組織進行了基因突變檢測，在10種目前已知的驅動基因檢測中，有54%的腫瘤組織內檢測到相關突變。而本研究中，在接受了基因檢測的32例患者中亦有59%的患者檢測到了陽性突變。有研究者發現，吸煙與某些基因突變存在相關性[39-41]，其中包括目前已知的一些致癌基因，如k-ras、p53[42-43]。盡管如此，我們的研究中并未提示吸煙與基因突變之間的相關性。另有研究報道吸煙也并非是基因突變的唯一誘因[38]。Li等[44]對來自亞洲的非吸煙肺癌患者進行了致癌基因檢測，發現突變率亦高達89.3%。此外，有研究顯示肺癌的發生有遺傳易感性[45-49]。Kreuzer等[13]發現如果親屬中有肺癌病史的，低齡患者更有可能患肺癌，而在中老年患者組則未顯示這種趨勢。這可能預示在低齡肺癌患者中，除了吸煙作為誘發因素外，還可能存在某些內源性遺傳易感性因素。
在本研究中，頑固性干咳為低齡肺癌患者就診的首要原因，其次為咳嗽咳痰。與非肺癌組患者比較，肺癌組有更多患者出現干咳、胸悶氣緊癥狀，且更易出現體質量減輕、胸腔積液體征。但這些癥狀大多輕微且不典型[2]，也無足夠的診斷特異性。因此，當這些癥狀不能引起患者和醫務工作者的足夠重視時，很容易出現漏診、誤診的情況[3, 8, 15-16]，其誤診率甚至可高達50%，明顯延長肺癌所需的診斷時間。故低齡肺癌患者在初診時即有大部分為晚期肺癌，且伴隨遠處轉移[11]。這些不具特異性的非典型癥狀給低齡肺癌的早期診斷和治療造成了很大的阻礙，影響預后，增加了疾病負擔。
早期肺癌無遠處轉移的患者一般首選外科手術根治切除治療，對于晚期肺癌患者基因檢測陽性者可考慮靶向治療。但本研究有6例患者盡管未行基因檢測或未檢測到基因突變仍使用了靶向藥物治療。而對于未檢測到基因突變陽性而試驗性靶向藥物治療的效果，在肺癌中暫無相關研究。而有研究顯示，低齡腫瘤患者接受美國外科醫師學會癌癥委員會開展的關于低齡腫瘤患者的全國隊列研究了更為激進的治療方式，然而對于生存時間和生存質量并無明顯獲益[12]。這也給了我們提示，低齡肺癌患者是否有過度治療而并無明顯生存和生存質量獲益，仍需更多的研究證實。
通過本研究我們認為，目前低齡肺癌患者發病率較以往增高，且因其早期癥狀輕微且不典型，易導致漏診誤診而耽誤肺癌的早期診斷和治療。在臨床工作中，醫務工作者應警惕長期頑固性干咳和其他癥狀就診的低齡患者，進行詳盡的病史采集，提高對低齡患者肺癌的認識，縮短診斷時間，延長患者的生存時間和質量。
肺癌是威脅人類健康最嚴重的疾病之一，其發病率和死亡率均居各惡性腫瘤之首。大部分肺癌普遍發生于中老年人群中，但近年來的一些研究發現低齡肺癌的發病率在全球范圍內都有增長趨勢。而目前的研究多為45歲以下肺癌患者的臨床病理特點，35歲以下的低齡肺癌患者報道較少。因此，本研究旨在通過探究35歲以下低齡肺癌患者臨床及病理特點，達到提高早期診療水平的目標。現報告如下。
1 資料與方法
1.1 研究對象
在四川大學華西醫院病案科病歷管理系統輸入關鍵詞“肺癌”，提取2008年1月1日-2014年12月31日于醫院就診的肺癌患者住院號；通過關鍵詞“肺部良性占位”提取同時期于胸外科住院患者的住院號。登錄住院部病歷信息系統，回顧性收集患者病歷信息。納入標準：①年齡18~35歲；②明確病理診斷為肺癌，或經手術切除肺部占位的病理結果診斷為肺部良性占位。排除標準：①無明確的肺癌病理分型；②轉移性肺癌；③納入指標缺失超過15%者。剔除多次入院患者的重復入院信息。最終納入符合標準低齡肺癌患者129例，肺部良性占位患者32例。
1.2 方法
收集所有患者以下資料：①一般情況：包括年齡、性別、既往史、吸煙史；②癥狀體征：首發癥狀（患者自覺最先出現的癥狀或患者就診原因）、出現首發癥狀的時間、其他伴隨癥狀和體征；③組織病理診斷及確診時間；④治療方式。對于肺癌患者進一步納入腫瘤相關信息，包括TNM分期、有無肺癌遠處轉移、具體轉移部位和腫瘤相關基因檢測結果。其中，TNM分期依據2014年第8版國際肺癌研究協會（IASLC）指南[1]；腫瘤相關基因檢測包括表皮生長因子受體（EGFR）基因、間變淋巴瘤激酶（ALK）基因、K-Ras基因、Ros基因突變檢測，陽性定義為檢測到上述至少1種基因突變。
1.3 統計學方法
使用SPSS 20.0統計軟件進行數據統計分析。正態分布的計量資料采用均數±標準差表示，兩組組間比較采用t檢驗，多組間比較采用方差分析。計數資料采用例數（百分比）表示，通過χ2檢驗或Fisher確切概率法進行組間比較，組間兩兩比較采用χ2分割法。檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 低齡肺癌組臨床及病理特征
2.1.1 一般情況及病理類型
129例肺癌患者中，男57例（44.2%），女72例（55.8%），男女比例為0.79：1；年齡18~35歲，平均30.6歲；有吸煙史34例（26.4%），有腫瘤家族史者8例（6.2%）；肺癌的病理類型以腺癌為主（88例），其次為小細胞癌（18例）、鱗癌（13例）及其他類型肺癌（10例，包括類癌5例，黏液表皮樣癌2例，肺母細胞瘤、腺樣囊性癌、上皮源性腫瘤各1例）。
2.1.2 首發癥狀及體征
11例（8.5%）患者就診時無癥狀，為通過常規體檢發現肺部異常后就診；41例（31.8%）患者因頑固性干咳就診，另有40例（31.0%）患者主要癥狀為咳嗽咳痰。此外，排在前5位的就診癥狀還包括胸痛（32例，24.8%）、胸悶氣緊（32例，24.8%）和咯血（31例，24.0%）。其余的首發癥狀還有背痛、骨痛、發現長大包塊、發熱和頭暈頭痛等癥狀。另外，在就診過程中，有32例（24.8%）患者主訴中包括體質量減輕，其中有12例患者體質量下降超過5 kg，占所有患者的9.3%（12/129）。而對不同病理類型患者行進一步分析發現，不同病理類型的患者以咯血作為首發癥狀的比例不同（P=0.025），其余首發癥狀在不同病理類型的肺癌患者中差異無統計學意義（P > 0.05）。見表 1。
表1
低齡肺癌患者首發癥狀及體征分析[例（%）]
2.1.3 就診及分期轉移情況
低齡肺癌患者從出現癥狀到確診為肺癌，病程為1~7個月，平均4.6個月。29例（22.5%）患者首診時有誤診情況，其中23例患者被誤診為肺結核并診斷性抗結核治療2周~3個月；其他誤診為肺炎、支氣管炎或消化系統疾病。當低齡肺癌患者被初次診斷時，Ⅰ期7例（5.4%），Ⅱ期15例（11.6%），Ⅲ期35例（27.1%），Ⅳ期72例（55.8%）。在72例Ⅳ期肺癌發生轉移的患者中，30例患者有胸膜轉移，其他較常發生的轉移部位依次為骨（29例，22.5%）、腦（14例，10.9%）、肝（10例，7.8%）。腺癌患者在初診時70.5%已為Ⅳ期，有遠處轉移，較鱗癌（4/13）患者比例高（P < 0.001）。轉移部位方面，兩兩比較結果提示與小細胞肺癌相比，腺癌更傾向于胸膜轉移（P=0.003），而腦、骨、肝轉移率在各個肺癌病理類型中差異無統計學意義（P > 0.05）。見表 2。
表2
低齡肺癌患者一般特征分析[例（%）]
2.1.4 基因突變與靶向治療
進行基因突變檢測的32例患者中，陽性突變者19例，其中ALK突變11例，EGFR突變7例，K-RAS突變1例。基因突變與吸煙或性別之間的差異均無統計學意義（P > 0.05）。而19例陽性突變患者中，僅有9例接受了靶向治療，另有1例患者基因檢測未見陽性突變仍接受了靶向治療，5例患者未行基因檢測即接受了靶向治療。見表 3、4。
表3
低齡肺癌患者基因檢測結果分析[例（%）]
表4
低齡肺癌患者接受靶向治療情況[例（%）]
2.2 肺部良性占位組一般特征分析
同時期內接受肺部包塊手術切除并診斷為患者32例，其中男17例，女15例；年齡18~35歲，平均27.6歲；結核16例，炎性假瘤8例，肉芽腫性炎5例，以及錯構瘤、曲霉菌病、炎性肌纖維母細胞瘤各1例。9例患者無明顯臨床癥狀僅由體檢發現肺部異常。以咳嗽咳痰為首發癥狀患者9例，占28.1%，其他常見的首發癥狀依次為咯血（6例）、發熱（5例）、胸痛（4例）、干咳（3例），1例患者表現為腹脹、納差，導致體質量輕度減輕。未發現體質量減輕超過5 kg者。
2.3 兩組患者一般情況及首發癥狀比較
進一步對低齡肺癌組和肺部良性占位組患者進行分析，肺癌無癥狀患者顯著多于肺部良性占位組（P=0.006）；肺癌組患者更容易出現干咳（P=0.011）、胸悶氣緊（P=0.007）、體質量減輕（P=0.007）的癥狀，肺部良性占位組患者更易出現發熱（P=0.040），而咳嗽咳痰、咯血癥狀兩組比較差異無統計學意義（P > 0.05）；肺癌組與肺部良性占位組吸煙患者比例差異無統計學意義（P > 0.05）；肺癌組患者通過CT發現單側或雙側胸腔積液者52例（占40.3%），高于肺部良性占位患者（3/32），差異有統計學意義（P < 0.001）。見表 5。
表5
兩組患者一般情況及首發癥狀比較[例（%）]
3 討論
一般認為支氣管肺癌高發于≥50歲年齡段，而近年來的各類流行病學研究提示支氣管肺癌在低齡人群中的發病率有增高趨勢[2]，尤以女性增多更為明顯[3-6]。之前的研究顯示，低齡肺癌患者中男性多于女性[7-17]，但本研究顯示，低齡肺癌組患者中女性比例高于男性，男女性別比為0.79：1。其原因可能與近年來女性吸煙者增多，且對吸煙相關暴露因素更敏感，以及不同地區室內烹飪環境不同有關。Zang等[18]研究發現對總吸煙量控制相同的情況下，女性發生腫瘤的相對危險性高出男性1.5倍。同時，這些研究者認為，盡管女性較男性對吸煙的暴露度較低，但她們對尼古丁卻更為敏感。因而當處于同樣水平的危險因素暴露下時，女性發生肺癌的危險性較男性更大[18-20]。同時，由于社會文化背景原因國內女性對于烹飪油煙的暴露更多[21-30]，而烹飪時的油煙和室內空氣污染同樣有可能導致肺癌的增加。其可能的機制為烹飪油煙中含有多環芳烴復合物等致癌物質，這些物質能夠與機體DNA共價結合形成脫嘌呤產物，引起氧化損傷后激活致癌過程[31-37]。
肺癌的發生機制非常復雜，致癌基因突變是肺癌發生的其中一個相關因素。目前已知的數十種致癌基因只是眾多致癌基因中的一部分。Kris等[38]對1 000例肺腺癌腫瘤組織進行了基因突變檢測，在10種目前已知的驅動基因檢測中，有54%的腫瘤組織內檢測到相關突變。而本研究中，在接受了基因檢測的32例患者中亦有59%的患者檢測到了陽性突變。有研究者發現，吸煙與某些基因突變存在相關性[39-41]，其中包括目前已知的一些致癌基因，如k-ras、p53[42-43]。盡管如此，我們的研究中并未提示吸煙與基因突變之間的相關性。另有研究報道吸煙也并非是基因突變的唯一誘因[38]。Li等[44]對來自亞洲的非吸煙肺癌患者進行了致癌基因檢測，發現突變率亦高達89.3%。此外，有研究顯示肺癌的發生有遺傳易感性[45-49]。Kreuzer等[13]發現如果親屬中有肺癌病史的，低齡患者更有可能患肺癌，而在中老年患者組則未顯示這種趨勢。這可能預示在低齡肺癌患者中，除了吸煙作為誘發因素外，還可能存在某些內源性遺傳易感性因素。
在本研究中，頑固性干咳為低齡肺癌患者就診的首要原因，其次為咳嗽咳痰。與非肺癌組患者比較，肺癌組有更多患者出現干咳、胸悶氣緊癥狀，且更易出現體質量減輕、胸腔積液體征。但這些癥狀大多輕微且不典型[2]，也無足夠的診斷特異性。因此，當這些癥狀不能引起患者和醫務工作者的足夠重視時，很容易出現漏診、誤診的情況[3, 8, 15-16]，其誤診率甚至可高達50%，明顯延長肺癌所需的診斷時間。故低齡肺癌患者在初診時即有大部分為晚期肺癌，且伴隨遠處轉移[11]。這些不具特異性的非典型癥狀給低齡肺癌的早期診斷和治療造成了很大的阻礙，影響預后，增加了疾病負擔。
早期肺癌無遠處轉移的患者一般首選外科手術根治切除治療，對于晚期肺癌患者基因檢測陽性者可考慮靶向治療。但本研究有6例患者盡管未行基因檢測或未檢測到基因突變仍使用了靶向藥物治療。而對于未檢測到基因突變陽性而試驗性靶向藥物治療的效果，在肺癌中暫無相關研究。而有研究顯示，低齡腫瘤患者接受美國外科醫師學會癌癥委員會開展的關于低齡腫瘤患者的全國隊列研究了更為激進的治療方式，然而對于生存時間和生存質量并無明顯獲益[12]。這也給了我們提示，低齡肺癌患者是否有過度治療而并無明顯生存和生存質量獲益，仍需更多的研究證實。
通過本研究我們認為，目前低齡肺癌患者發病率較以往增高，且因其早期癥狀輕微且不典型，易導致漏診誤診而耽誤肺癌的早期診斷和治療。在臨床工作中，醫務工作者應警惕長期頑固性干咳和其他癥狀就診的低齡患者，進行詳盡的病史采集，提高對低齡患者肺癌的認識，縮短診斷時間，延長患者的生存時間和質量。
