引用本文： 王乾魁, 張華山. 自身免疫性胰腺炎研究熱點的文獻計量分析. 華西醫學, 2016, 31(10): 1705-1709. doi: 10.7507/1002-0179.201600469 復制
現狀和發展趨勢奠定基礎自身免疫性胰腺炎（AIP）是一種由自身免疫機制所介導的，以淋巴細胞、漿細胞浸潤為特征的慢性胰腺炎[1]。該病的人群患病率為0.82/10萬，占慢性胰腺炎的4%～13%，男性與女性的患病比例為2.85：1，45歲以上患者占所有患者的95%[2]。最近，國際胰腺學會發布的關于AIP診斷標準的國際共識將AIP分為1型和2型[3-4]。1型AIP與免疫球蛋白（Ig）G4相關，其病理特征為不伴有粒細胞性上皮損害（GEL）的淋巴漿細胞硬化性胰腺炎，是以胰腺為表現形式的多器官疾病，屬IgG4相關性疾病。常見于中老年男性，對類固醇敏感，但易復發，長期應用小劑量類固醇可減少其復發[3]。2型AIP與IgG4無關，其病理特征為伴有GEL的特發性導管中心性胰腺炎。常見于年輕患者，同樣對類固醇敏感，但罕有復發[3]。兩種類型的AIP最大區別在于后者伴有粒細胞上皮損害及IgG4陰性[5-6]。為了解AIP的研究狀況，本研究采用文獻計量學的方法，分析當前國際AIP的研究熱點和規律，旨在為深入研究AIP提供參考信息。
1 資料與方法
1.1 資料來源
在PubMed數據庫中搜索近10年來發表的AIP相關科研文獻。
1.2 檢索策略
以“autoimmune pancreatitis”為主題詞，在美國國立圖書館的PubMed數據庫中檢索2004年9月22日－2014年9月21日的相關文獻，將結果以.XML格式儲存。
1.3 統計學方法
采用書目信息共現分析系統軟件分析獲得的全部相關文獻的年份分布、國別、期刊、作者分布以及相關主題詞出現的頻次，并將出現頻次按照降序排列，根據累及頻次的變化選定截取的主題詞頻的閾值，確定高頻主題詞，建立詞篇矩陣，并運用SPSS 19.0軟件對高頻主題詞進行系統聚類分析，繪制聚類樹狀圖。
2 結果
2.1 文獻發表量及其發表年份分布
檢索獲得AIP相關文獻1 518篇，其中2004年23篇，隨后文獻發表數量迅速增長。2005年文獻數量增至97篇，2006年后均在100篇以上，2012年文獻發表量達到最高（圖 1）。
圖1
PubMed數據庫近10年來收錄AIP相關文獻的發表量變化趨勢
2.2 來源期刊分布
共432種期刊發表了以“autoimmune pancreatitis”為主題詞的文獻。根據布拉德福定律將432種期刊按照文獻發表的數量分成3個區：核心區、相關區和離散區。根據3個區的文獻發表量基本相等原則，將發表文獻20篇以上的期刊劃分為核心區。本檢索結果顯示核心區包含13種期刊，共計載文515篇，占總文獻量的33.75%（表 1），這些期刊即是主題詞為“autoimmune pancreatitis”的核心期刊。
表1
來源期刊分布
2.3 高產作者分布
自2004年以來的文獻顯示，共有13人以第一作者身份發表 30篇以上的AIP研究相關論文，累計百分比為44.861 7%，系該領域的高產作者，且大部分為日本學者（表 2），其中日本學者Kamisawa發表了115篇，位居榜首。
表2
AIP研究的高產作者分布
2.4 高頻主題詞的聚類分析結果
本研究以出現頻次 > 30次、累計頻次達46.76%的主題詞作為高頻主題詞，共產生26個高頻主題詞，即為目前AIP研究熱點（表 3）。聚類分析顯示，AIP相關高頻主題詞主要聚于4個類別，分別為組織病理與免疫、影像、診斷和治療（圖 2）。
表3
AIP研究的高頻主題詞分布
圖2
AIP高頻主題詞的共詞聚類樹狀圖
3 討論
本研究通過年份分布分析可知有關AIP的文獻量逐年增加，特別是從2005年開始，每年發表文獻比例成倍增長。說明AIP的診斷與鑒別診斷在臨床上越來越受到重視。由于AIP患病率相對較低，其臨床表現與胰腺癌相似，臨床醫生對其認識不足，常誤診為急性胰腺炎或胰腺癌，甚至行手術治療。因此，對其進行深入研究，制定可靠的診斷標準對于患者的治療方案選擇與預后尤為重要。
通過對AIP的文獻數據庫來源期刊進行分析表明，大部分文獻發表于以《Pancreas》為主的13種AIP重要核心期刊；對高產作者分析，確定了以Kamisawa為首的13名高產作者，其中大部分為日本研究者。主題詞頻次統計分析顯示AIP的研究主要集中在以下4個方面：①組織病理與免疫；②影像表現；③診斷；④治療。其中研究熱點在AIP的診斷方面，這也與臨床上AIP的診斷重要性密切相關。
3.1 AIP的組織病理學與免疫學特征
AIP典型的組織病理學特征是胰腺導管周圍彌漫性淋巴漿細胞性浸潤及席紋狀纖維化[4]。但1型與2型AIP的組織病理學特征不完全相同[4, 7]，1型AIP有大量的IgG4+漿細胞浸潤（ > 10個細胞/高倍鏡視野）及閉塞性淋巴漿細胞性小靜脈炎等組織病理學特征。而2型AIP有其特殊的胰管改變，即所謂的特發性導管中心性胰腺炎伴粒細胞上皮變，但無或罕見IgG4+漿細胞浸潤[8]，此特征可以用于兩者的鑒別[9]。因此，IgG4+被認為是1型AIP的特征性指標。而γ球蛋白對于AIP的診斷同樣具有特征性。γ球蛋白升高可作為AIP與胰腺癌的鑒別指標[10]。AIP患者血清中自身抗體常出現升高，包括抗核抗體、抗乳鐵蛋白抗體、抗碳酸酐酶Ⅱ抗、抗體和風濕因子[1, 11]。AIP外周血淋巴細胞和胰腺組織中CD4+HLA-DR+T和CD8+T細胞有明顯增加[11]。
3.2 AIP的影像學表現
CT和MRI檢查不僅可以充分評價胰腺本身及膽胰管的改變，還可以評價胰腺周圍結構及其他臟器的改變，對于AIP的診斷、鑒別診斷以及療效的評價具有重要意義[12-16]。AIP的影像學表現主要有：胰腺呈“臘腸樣”腫大，具體表現為胰腺呈均勻彌漫性腫大、邊緣僵硬，邊緣“羽毛征”消失。增強掃描動脈期，胰腺實質的強化程度較正常實質減低，表現為弱強化；靜脈期和延遲期為持續均勻強化。胰管呈不規則狹窄。膽總管胰腺段增厚并延遲強化。胰周呈線狀或帶狀包膜征。同時，還可伴有胰腺外器官受累，包括胰腺周圍組織、膽管、膽囊、肝門、胃黏膜、結腸黏膜、唾液腺、淋巴結和骨髓受侵[15, 17-18]。
3.3 AIP的診斷
近10年來，隨著對AIP認識與研究的不斷深入，報道的病例數及研究逐漸增多，日本[19]、美國[20]、歐洲[21]相繼制定了AIP診斷標準，但目前最新的為國際胰腺學會整合各國對AIP的診斷意見，發布的“AIP診斷標準的最新國際共識” [4]，該標準主要包括影像學表現（包括胰腺實質影像學和胰管影像學）；血清學（IgG4升高水平）；胰腺外器官受累（組織病理學及典型影像表現）；胰腺組織學（導管周圍淋巴細胞、漿細胞浸潤，席紋狀纖維化，閉塞性脈管炎，大量IgG4陽性細胞）和診斷性激素治療效果等5個方面。該共識不僅強調了胰腺實質影像學檢查（CT/MRI）在AIP診斷中的重要作用，并對各診斷依據進行了分級和組合[22]。而評價診斷激素治療效果的指標由實驗室檢查轉變為影像學表現的改變或緩解[22]。
3.4 AIP的治療
AIP對激素治療敏感，因此，一旦疑診或確診，應試行激素治療[23-25]。激素治療不但能緩解或消除AIP的癥狀，胰腺本身的情況也能出現顯著的改變[23]。經過治療的患者，腫大的胰腺可恢復至正常大小；密度（信號）可接近正常胰腺組織，增強后動脈期強化程度明顯提高；膽總管梗阻減輕；主胰管的狹窄程度減輕。實驗室檢查可發現IgG4水平下降。因此，激素診斷性治療也為AIP的診斷標準之一。然而，在開始激素治療前，必須徹底排除其他類型的胰腺疾病，特別是胰腺癌，因為激素治療需觀察數周，可能造成病情延誤。激素治療后臨床癥狀多在2～4周內有明顯改善[25]。如果影像學觀察未見明顯改善，AIP的診斷應重新論證，并考慮剖腹探查的必要性[26]。
綜上所述，本研究采用文獻計量學方法，客觀分析了國際AIP研究領域近10年的主要研究現狀、趨勢和熱點問題，為今后對AIP的進一步研究提供了一定的參考信息。分析出版文獻的來源期刊及高產作者，可以幫助研究者及時了解和掌握研究領域的核心期刊，確定跟蹤研究的文獻基礎，為把握AIP的研究現狀和發展趨勢奠定基礎，對相關科學研究有一定幫助。
現狀和發展趨勢奠定基礎自身免疫性胰腺炎（AIP）是一種由自身免疫機制所介導的，以淋巴細胞、漿細胞浸潤為特征的慢性胰腺炎[1]。該病的人群患病率為0.82/10萬，占慢性胰腺炎的4%～13%，男性與女性的患病比例為2.85：1，45歲以上患者占所有患者的95%[2]。最近，國際胰腺學會發布的關于AIP診斷標準的國際共識將AIP分為1型和2型[3-4]。1型AIP與免疫球蛋白（Ig）G4相關，其病理特征為不伴有粒細胞性上皮損害（GEL）的淋巴漿細胞硬化性胰腺炎，是以胰腺為表現形式的多器官疾病，屬IgG4相關性疾病。常見于中老年男性，對類固醇敏感，但易復發，長期應用小劑量類固醇可減少其復發[3]。2型AIP與IgG4無關，其病理特征為伴有GEL的特發性導管中心性胰腺炎。常見于年輕患者，同樣對類固醇敏感，但罕有復發[3]。兩種類型的AIP最大區別在于后者伴有粒細胞上皮損害及IgG4陰性[5-6]。為了解AIP的研究狀況，本研究采用文獻計量學的方法，分析當前國際AIP的研究熱點和規律，旨在為深入研究AIP提供參考信息。
1 資料與方法
1.1 資料來源
在PubMed數據庫中搜索近10年來發表的AIP相關科研文獻。
1.2 檢索策略
以“autoimmune pancreatitis”為主題詞，在美國國立圖書館的PubMed數據庫中檢索2004年9月22日－2014年9月21日的相關文獻，將結果以.XML格式儲存。
1.3 統計學方法
采用書目信息共現分析系統軟件分析獲得的全部相關文獻的年份分布、國別、期刊、作者分布以及相關主題詞出現的頻次，并將出現頻次按照降序排列，根據累及頻次的變化選定截取的主題詞頻的閾值，確定高頻主題詞，建立詞篇矩陣，并運用SPSS 19.0軟件對高頻主題詞進行系統聚類分析，繪制聚類樹狀圖。
2 結果
2.1 文獻發表量及其發表年份分布
檢索獲得AIP相關文獻1 518篇，其中2004年23篇，隨后文獻發表數量迅速增長。2005年文獻數量增至97篇，2006年后均在100篇以上，2012年文獻發表量達到最高（圖 1）。
圖1
PubMed數據庫近10年來收錄AIP相關文獻的發表量變化趨勢
2.2 來源期刊分布
共432種期刊發表了以“autoimmune pancreatitis”為主題詞的文獻。根據布拉德福定律將432種期刊按照文獻發表的數量分成3個區：核心區、相關區和離散區。根據3個區的文獻發表量基本相等原則，將發表文獻20篇以上的期刊劃分為核心區。本檢索結果顯示核心區包含13種期刊，共計載文515篇，占總文獻量的33.75%（表 1），這些期刊即是主題詞為“autoimmune pancreatitis”的核心期刊。
表1
來源期刊分布
2.3 高產作者分布
自2004年以來的文獻顯示，共有13人以第一作者身份發表 30篇以上的AIP研究相關論文，累計百分比為44.861 7%，系該領域的高產作者，且大部分為日本學者（表 2），其中日本學者Kamisawa發表了115篇，位居榜首。
表2
AIP研究的高產作者分布
2.4 高頻主題詞的聚類分析結果
本研究以出現頻次 > 30次、累計頻次達46.76%的主題詞作為高頻主題詞，共產生26個高頻主題詞，即為目前AIP研究熱點（表 3）。聚類分析顯示，AIP相關高頻主題詞主要聚于4個類別，分別為組織病理與免疫、影像、診斷和治療（圖 2）。
表3
AIP研究的高頻主題詞分布
圖2
AIP高頻主題詞的共詞聚類樹狀圖
3 討論
本研究通過年份分布分析可知有關AIP的文獻量逐年增加，特別是從2005年開始，每年發表文獻比例成倍增長。說明AIP的診斷與鑒別診斷在臨床上越來越受到重視。由于AIP患病率相對較低，其臨床表現與胰腺癌相似，臨床醫生對其認識不足，常誤診為急性胰腺炎或胰腺癌，甚至行手術治療。因此，對其進行深入研究，制定可靠的診斷標準對于患者的治療方案選擇與預后尤為重要。
通過對AIP的文獻數據庫來源期刊進行分析表明，大部分文獻發表于以《Pancreas》為主的13種AIP重要核心期刊；對高產作者分析，確定了以Kamisawa為首的13名高產作者，其中大部分為日本研究者。主題詞頻次統計分析顯示AIP的研究主要集中在以下4個方面：①組織病理與免疫；②影像表現；③診斷；④治療。其中研究熱點在AIP的診斷方面，這也與臨床上AIP的診斷重要性密切相關。
3.1 AIP的組織病理學與免疫學特征
AIP典型的組織病理學特征是胰腺導管周圍彌漫性淋巴漿細胞性浸潤及席紋狀纖維化[4]。但1型與2型AIP的組織病理學特征不完全相同[4, 7]，1型AIP有大量的IgG4+漿細胞浸潤（ > 10個細胞/高倍鏡視野）及閉塞性淋巴漿細胞性小靜脈炎等組織病理學特征。而2型AIP有其特殊的胰管改變，即所謂的特發性導管中心性胰腺炎伴粒細胞上皮變，但無或罕見IgG4+漿細胞浸潤[8]，此特征可以用于兩者的鑒別[9]。因此，IgG4+被認為是1型AIP的特征性指標。而γ球蛋白對于AIP的診斷同樣具有特征性。γ球蛋白升高可作為AIP與胰腺癌的鑒別指標[10]。AIP患者血清中自身抗體常出現升高，包括抗核抗體、抗乳鐵蛋白抗體、抗碳酸酐酶Ⅱ抗、抗體和風濕因子[1, 11]。AIP外周血淋巴細胞和胰腺組織中CD4+HLA-DR+T和CD8+T細胞有明顯增加[11]。
3.2 AIP的影像學表現
CT和MRI檢查不僅可以充分評價胰腺本身及膽胰管的改變，還可以評價胰腺周圍結構及其他臟器的改變，對于AIP的診斷、鑒別診斷以及療效的評價具有重要意義[12-16]。AIP的影像學表現主要有：胰腺呈“臘腸樣”腫大，具體表現為胰腺呈均勻彌漫性腫大、邊緣僵硬，邊緣“羽毛征”消失。增強掃描動脈期，胰腺實質的強化程度較正常實質減低，表現為弱強化；靜脈期和延遲期為持續均勻強化。胰管呈不規則狹窄。膽總管胰腺段增厚并延遲強化。胰周呈線狀或帶狀包膜征。同時，還可伴有胰腺外器官受累，包括胰腺周圍組織、膽管、膽囊、肝門、胃黏膜、結腸黏膜、唾液腺、淋巴結和骨髓受侵[15, 17-18]。
3.3 AIP的診斷
近10年來，隨著對AIP認識與研究的不斷深入，報道的病例數及研究逐漸增多，日本[19]、美國[20]、歐洲[21]相繼制定了AIP診斷標準，但目前最新的為國際胰腺學會整合各國對AIP的診斷意見，發布的“AIP診斷標準的最新國際共識” [4]，該標準主要包括影像學表現（包括胰腺實質影像學和胰管影像學）；血清學（IgG4升高水平）；胰腺外器官受累（組織病理學及典型影像表現）；胰腺組織學（導管周圍淋巴細胞、漿細胞浸潤，席紋狀纖維化，閉塞性脈管炎，大量IgG4陽性細胞）和診斷性激素治療效果等5個方面。該共識不僅強調了胰腺實質影像學檢查（CT/MRI）在AIP診斷中的重要作用，并對各診斷依據進行了分級和組合[22]。而評價診斷激素治療效果的指標由實驗室檢查轉變為影像學表現的改變或緩解[22]。
3.4 AIP的治療
AIP對激素治療敏感，因此，一旦疑診或確診，應試行激素治療[23-25]。激素治療不但能緩解或消除AIP的癥狀，胰腺本身的情況也能出現顯著的改變[23]。經過治療的患者，腫大的胰腺可恢復至正常大小；密度（信號）可接近正常胰腺組織，增強后動脈期強化程度明顯提高；膽總管梗阻減輕；主胰管的狹窄程度減輕。實驗室檢查可發現IgG4水平下降。因此，激素診斷性治療也為AIP的診斷標準之一。然而，在開始激素治療前，必須徹底排除其他類型的胰腺疾病，特別是胰腺癌，因為激素治療需觀察數周，可能造成病情延誤。激素治療后臨床癥狀多在2～4周內有明顯改善[25]。如果影像學觀察未見明顯改善，AIP的診斷應重新論證，并考慮剖腹探查的必要性[26]。
綜上所述，本研究采用文獻計量學方法，客觀分析了國際AIP研究領域近10年的主要研究現狀、趨勢和熱點問題，為今后對AIP的進一步研究提供了一定的參考信息。分析出版文獻的來源期刊及高產作者，可以幫助研究者及時了解和掌握研究領域的核心期刊，確定跟蹤研究的文獻基礎，為把握AIP的研究現狀和發展趨勢奠定基礎，對相關科學研究有一定幫助。
