天皰瘡是一組由表皮松解引起的自身免疫性慢性大皰病。遺傳易感個體在外界因素如藥物、感染、腫瘤、情緒等作用下發病。其中，感染作為天皰瘡的誘發因素一直受到熱議。已有文獻報道感染尤其是病毒感染可以誘發或加重天皰瘡的發展。現就病毒感染與天皰瘡關系的研究進展進行綜述。
引用本文： 王蓮, 卿勇, 李薇. 病毒感染與天皰瘡關系的研究進展. 華西醫學, 2016, 31(9): 1623-1626. doi: 10.7507/1002-0179.201600444 復制
天皰瘡是一組臨床特點為皮膚、黏膜上出現松弛性水皰、大皰，皰易破呈糜爛面，棘細胞松解征（尼氏征）陽性的自身免疫性大皰病[1]。組織病理學示表皮內水皰形成，血清和角質形成細胞間橋粒芯糖蛋白（Dsg）抗體陽性。天皰瘡確切發病機制雖不完全清楚，目前認為Dsg抗體（主要是Dsg 1和Dsg 3）抑制了在角質形成細胞間起黏附作用的橋粒芯蛋白的功能，從而導致棘層松解，表皮內水皰形成。這組疾病主要有尋常型天皰瘡、落葉型天皰瘡、增殖型天皰瘡、紅斑型天皰瘡、副腫瘤型天皰瘡以及藥物性天皰瘡等6類，以尋常型天皰瘡、落葉型天皰瘡較為常見。具有遺傳傾向的個體，在外界環境因素作用下可致天皰瘡發生或使得原有的天皰瘡病情加重，這些外界因素包括藥物、病毒感染、物理因素、接觸過敏原、營養因素、情緒壓力等。基于天皰瘡患者絕大多數有使用免疫抑制劑治療的用藥史，以往常常認為感染是繼發因素。但隨著研究的深入，越來越多學者逐漸認為感染尤其是病毒感染，如單純皰疹病毒（HSV）可誘發或加重天皰瘡[2-11]。現對病毒感染與天皰瘡關系的相關研究報道作一歸納。
1 病毒激活自身免疫的可能機制及病毒的檢測方法
目前認為病毒感染作為誘發因素，主要通過以下幾種方式引起自身免疫[12]：① 分子模擬，即病毒抗原和宿主細胞自身抗原發生免疫性交叉反應，針對某一病毒抗原的特定免疫細胞也可識別結構相似的宿主抗原，導致自身免疫反應；② 病毒超抗原作用，即病毒超抗原通過T細胞受體β鏈的可變域激活T細胞，同時還可與各種主要組織相容性復合體Ⅱ類分子相結合，從而激活T細胞，增加自身免疫可能性，誘發和加重疾病；③ 淋巴管性病毒持續性感染淋巴細胞可促進抗體和免疫補體的產生，破壞免疫耐受，導致免疫介導性疾病產生；④ 旁路激活，即病毒感染可導致細胞因子局部產生，激活抗原提呈細胞，誘導共刺激分子的分泌并干擾T細胞耐受；⑤ 慢性病毒感染過程中，抗原提呈細胞過度活化可促進自身抗原提呈，有利于T細胞活化并強化特異性。
為探討病毒感染與天皰瘡可能的關系，許多學者嘗試從天皰瘡患者體內分離出感染性致病原，開展了免疫組織化學、病毒分離、抗原檢測、聚合酶鏈反應（PCR）DNA、RNA擴增及序列分析等方法，以PCR最為可靠，彌補了諸如病毒培養陽性率低、培養周期長等缺點，提供了最具特異性、敏感性及快速的檢測手段。
2 皰疹病毒
皰疹病毒是普遍存在的雙鏈DNA病毒，共有8個種類，包括3個家族，即α皰疹病毒，包括HSV1、HSV2、帶狀皰疹病毒（VZV），通常潛伏在神經中；β皰疹病毒，即巨細胞病毒（CMV）、6型人類皰疹病毒（HHV-6）、7型人類皰疹病毒（HHV-7），通常潛伏在淋巴細胞及巨噬細胞內；γ皰疹病毒，包括EB病毒（EBV）和8型人類皰疹病毒（HHV-8），主要感染淋巴細胞[13]。目前皰疹病毒與天皰瘡的關系研究最為廣泛，以上8種皰疹病毒與天皰瘡之間的聯系均有相關報道。
2.1 HSV
已有不少報道指出HSV與天皰瘡感染有密切關系。1974年，Krain[2]在對59例天皰瘡患者進行流行病學研究時，發現其中2例患者在發病前有HSV感染史，這是歷史上第1次提出HSV感染與天皰瘡可能存在一定關系。不久后，Keane等[3]報道了1例中年女性天皰瘡患者，在HSV播散性感染后其原有病情迅速惡化。1996年，Schlüpen等[4]報道了3例以口腔黏膜皮損為主的天皰瘡患者經免疫抑制劑治療無效，PCR技術檢測到這些患者口腔皮損中HSV DNA呈陽性，通過足療程抗病毒治療后口腔皮損明顯好轉，皮損中HSV DNA轉陰，指出HSV可能加重天皰瘡疾病進展。Tufano等[5]研究了20例天皰瘡患者體內病毒情況，發現其中19例患者存在HSV IgG抗體滴度升高的現象，并通過PCR技術檢測了這些患者外周血單核細胞（PBMC）和皮損中的HSV DNA含量，其中50%的PBMC和71%的皮損均檢測到HSV DNA序列。2005年，Kalra等[6]研究了24例口腔黏膜存在頑固性皮損的天皰瘡患者感染HSV的情況，研究發現6例口腔黏膜受累面積＞50%的患者HSV抗原均為陽性，余下18例黏膜受損面積＜50%的患者中有5例HSV抗原為陽性，這11例陽性患者在接受阿昔洛韋治療后，病情均有不同程度改善。其他研究者也報道了類似現象[7-9]。Kurata等[10]采用PCR技術檢測16例臨床上均無皰疹病毒感染癥狀的早期尋常型天皰瘡患者唾液中的HSV DNA含量，其中6例患者唾液中檢測到HSV DNA，且呈高水平。Pranteda等[11]報道了1例41歲男性尋常型天皰瘡患者血清學示HSV-1 IgG陽性，且PCR檢測到黏膜皮損中存在HSV-1病毒DNA，該患者在免疫抑制劑聯合阿昔洛韋抗病毒治療后，病情好轉。這些報道都支持了病毒感染在天皰瘡中可能起一定作用，并提示我們，當天皰瘡患者運用免疫抑制劑效果不佳或存在抵抗的時候，應考慮是否存在病毒感染。
相反地，Esmaili等[14]運用PCR技術檢測來自38例尋常型天皰瘡患者的32份皮損和6份外周血樣本中的HSV DNA，結果均為陰性，該實驗從另一方面闡明皰疹病毒在天皰瘡發生或加重過程中可能只是機會性或者偶然性的因素。
2.2 VZV
Horiguchi等[15]及Murata等[16]先后報道了2例以口腔皮損為主要表現的天皰瘡患者存在VZV感染，抗病毒藥物治療后，皮損快速好轉。相反，Brand?o等[8]、Oliveira-Batista等[9]報道的案例并未發現VZV與天皰瘡之間有密切聯系。但由于VZV在天皰瘡患者的檢出率低，因此Horiguchi等[15]及Murata等[16]的報道并非偶然，也提醒我們對于以口腔黏膜皮損為主的天皰瘡患者，篩查VZV或留意VZV感染是值得考慮的。
2.3 EBV
Tufano等[5]通過PCR技術，檢測了20例天皰瘡患者PBMC及皮損中的EBV DNA，15%的PBMC和5%的皮損樣本顯示EBV DNA陽性。Barzilai等[17]完成了一項探討EBV與多種自身免疫性疾病關系的大型實驗，該實驗納入了29例尋常型天皰瘡患者，其血清內均檢測到EBV IgG滴度升高。而Oliveira-Batista等[9]運用PCR檢測來自23例天皰瘡患者的黏膜和（或）皮損分泌物中EBV DNA，結果全為陰性。正如Barzilai等[17]的研究，EBV可能與多種自身免疫學疾病相關，因此就EBV與天皰瘡的關系需要進一步研究。
2.4 CMV
Tufano等[5]在1999年研究了20例天皰瘡患者體內病毒情況，其中19例患者CMV IgG抗體滴度升高，且2例患者CMV IgM抗體陽性，但未能在這些患者的PBMC及皮損中檢測到CMV DNA。2005年，Kalra等[6]研究了24例口腔黏膜存在頑固性皮損的天皰瘡患者感染CMV的情況，其中4例患者有CMV感染，且1例皮損逐漸加重的患者血清CMV IgM抗體陽性。而Oliveira等[7]及Brand?o等[8]的報道并未發現CMV和天皰瘡有充足聯系。
2.5 HHV-6和HHV-7
關于HHV-6與天皰瘡關系的報道較為少見。Tufano等[5]在1999年研究了20例天皰瘡患者體內病毒情況時，發現4例患者PBMC中HHV-6 DNA序列陽性。Oliveira-Batista等[9]運用PCR檢測來自23例天皰瘡患者的黏膜和（或）皮損分泌物中各種皰疹病毒DNA，發現HHV-6及HHV-7是最常見的病毒，由于未對這些患者進行抗病毒治療，不能確定它們對天皰瘡的誘發或加重是否真的有影響。
2.6 HHV-8
Memar等[18]首先提出HHV-8可能與天皰瘡有關，他報道了1例人免疫缺陷病毒（HIV）血清學陰性的老年天皰瘡患者，在病情控制后的1年里無糖皮質激素及其他的免疫抑制劑使用史，隨后頭部及鼻部出現水皰及糜爛，組織學及直接免疫熒光證實該患者再發天皰瘡。通過PCR擴增其皮損及PBMC中病毒DNA，發現存在HHV-8序列，且原位雜交示皮損周圍血管內皮細胞及基底角質形成細胞存在HHV-8。Wang等[19]、Meibodi等[20]均報道了類似現象。然而，Galan等[21]、Mejri等[22]均未檢測到HHV-8 DNA。出現這兩種截然相反的結果一方面可能是天皰瘡患者早期免疫抑制具有復雜性特點；另一方面可能HHV-8在天皰瘡中并不是決定性因素。
3 CV
已有文獻報道CV與一些自身免疫性疾病相關，如干燥綜合征[23]。Ruocco等[24]報道了1例66歲女性天皰瘡患者，在水皰形成前1個月有皰疹性咽峽炎病史，CV IgG滴度及IgM滴度均明顯升高。Ka?ar等[25]研究了32例天皰瘡患者，發現他們血清CV IgG滴度較40例對照組升高，但未能在這些患者皮損中發現CV及腺病毒受體的表達，且未能檢測到CV RNA序列。該實驗樣本量少，不足以得出確切的結論，但可以明確的是CV不是持續存在于天皰瘡中的。
4 甲型流感病毒H1N1亞型（H1N1）
關于H1N1感染所致的皮膚后遺癥，諸如紫癜、玫瑰糠疹、蕁麻疹、血管源性水腫等已有文獻提及，最近，Sinha等[26]報道了1例H1N1感染者在感染恢復隨后15 d病程中患上天皰瘡，這是第1例關于H1N1有可能是尋常型天皰瘡患者的觸發因素的報道。
5 乙型肝炎病毒（HBV）和丙型肝炎病毒（HCV）
Niizeki等[27]報道了1例慢性丙型肝炎老年患者在接受3個月的干擾素-α2a治療后患上落葉型天皰瘡，Marinho等[28]也報道了類似現象。為探討這兩種病毒在天皰瘡中的感染率，Demirci等[29]對62例確診為天皰瘡的患者及50名健康人群進行了回顧性研究，結果發現試驗組HBV和HCV感染率分別為4.3%和0%，對照組分別為2%和4%，且以上兩組數據不具有統計學意義。雖然目前肝炎病毒與天皰瘡間的確切關系還不清楚，但值得注意的是干擾素的長期使用很有可能引發自身免疫性大皰性疾病。
6 HIV
Hodgson等[30]及Marfatia等[31]分別以個案形式描述了HIV可能導致患者感染天皰瘡，這可能是基于HIV所致的免疫系統改變。然而，也有報道認為HIV并發天皰瘡可能只是巧合[32]。
7 結語
病毒感染為天皰瘡研究提供新的思路，越來越多學者認為病毒感染和天皰瘡之間可能存在一定聯系，關鍵點在于這種聯系是偶然的還是非偶然的。一方面，由于大部分天皰瘡患者都存在免疫抑制劑治療史，因此病毒感染以往被大多數人當作是一種機會性感染；另一方面，病毒確實可以促發某些易感個體自身免疫性疾病的發生發展。當然，未能在天皰瘡患者體內持續檢測到某種特定病毒，一方面由于天皰瘡是一組異質性疾病，不同病毒在不同時期均可激活其免疫系統；另一方面說明病毒在誘發或者再度激活天皰瘡乃至自身免疫性疾病中，也許只是在易感個體中以一種非特異性的方式扮演偶然性的始動因素。但學者們較為認同的是，當明確有病毒感染存在，或天皰瘡正規治療效果不佳時，聯合抗病毒治療是不錯的選擇，而不是盲目加大激素或免疫抑制劑劑量。
天皰瘡是一組臨床特點為皮膚、黏膜上出現松弛性水皰、大皰，皰易破呈糜爛面，棘細胞松解征（尼氏征）陽性的自身免疫性大皰病[1]。組織病理學示表皮內水皰形成，血清和角質形成細胞間橋粒芯糖蛋白（Dsg）抗體陽性。天皰瘡確切發病機制雖不完全清楚，目前認為Dsg抗體（主要是Dsg 1和Dsg 3）抑制了在角質形成細胞間起黏附作用的橋粒芯蛋白的功能，從而導致棘層松解，表皮內水皰形成。這組疾病主要有尋常型天皰瘡、落葉型天皰瘡、增殖型天皰瘡、紅斑型天皰瘡、副腫瘤型天皰瘡以及藥物性天皰瘡等6類，以尋常型天皰瘡、落葉型天皰瘡較為常見。具有遺傳傾向的個體，在外界環境因素作用下可致天皰瘡發生或使得原有的天皰瘡病情加重，這些外界因素包括藥物、病毒感染、物理因素、接觸過敏原、營養因素、情緒壓力等。基于天皰瘡患者絕大多數有使用免疫抑制劑治療的用藥史，以往常常認為感染是繼發因素。但隨著研究的深入，越來越多學者逐漸認為感染尤其是病毒感染，如單純皰疹病毒（HSV）可誘發或加重天皰瘡[2-11]。現對病毒感染與天皰瘡關系的相關研究報道作一歸納。
1 病毒激活自身免疫的可能機制及病毒的檢測方法
目前認為病毒感染作為誘發因素，主要通過以下幾種方式引起自身免疫[12]：① 分子模擬，即病毒抗原和宿主細胞自身抗原發生免疫性交叉反應，針對某一病毒抗原的特定免疫細胞也可識別結構相似的宿主抗原，導致自身免疫反應；② 病毒超抗原作用，即病毒超抗原通過T細胞受體β鏈的可變域激活T細胞，同時還可與各種主要組織相容性復合體Ⅱ類分子相結合，從而激活T細胞，增加自身免疫可能性，誘發和加重疾病；③ 淋巴管性病毒持續性感染淋巴細胞可促進抗體和免疫補體的產生，破壞免疫耐受，導致免疫介導性疾病產生；④ 旁路激活，即病毒感染可導致細胞因子局部產生，激活抗原提呈細胞，誘導共刺激分子的分泌并干擾T細胞耐受；⑤ 慢性病毒感染過程中，抗原提呈細胞過度活化可促進自身抗原提呈，有利于T細胞活化并強化特異性。
為探討病毒感染與天皰瘡可能的關系，許多學者嘗試從天皰瘡患者體內分離出感染性致病原，開展了免疫組織化學、病毒分離、抗原檢測、聚合酶鏈反應（PCR）DNA、RNA擴增及序列分析等方法，以PCR最為可靠，彌補了諸如病毒培養陽性率低、培養周期長等缺點，提供了最具特異性、敏感性及快速的檢測手段。
2 皰疹病毒
皰疹病毒是普遍存在的雙鏈DNA病毒，共有8個種類，包括3個家族，即α皰疹病毒，包括HSV1、HSV2、帶狀皰疹病毒（VZV），通常潛伏在神經中；β皰疹病毒，即巨細胞病毒（CMV）、6型人類皰疹病毒（HHV-6）、7型人類皰疹病毒（HHV-7），通常潛伏在淋巴細胞及巨噬細胞內；γ皰疹病毒，包括EB病毒（EBV）和8型人類皰疹病毒（HHV-8），主要感染淋巴細胞[13]。目前皰疹病毒與天皰瘡的關系研究最為廣泛，以上8種皰疹病毒與天皰瘡之間的聯系均有相關報道。
2.1 HSV
已有不少報道指出HSV與天皰瘡感染有密切關系。1974年，Krain[2]在對59例天皰瘡患者進行流行病學研究時，發現其中2例患者在發病前有HSV感染史，這是歷史上第1次提出HSV感染與天皰瘡可能存在一定關系。不久后，Keane等[3]報道了1例中年女性天皰瘡患者，在HSV播散性感染后其原有病情迅速惡化。1996年，Schlüpen等[4]報道了3例以口腔黏膜皮損為主的天皰瘡患者經免疫抑制劑治療無效，PCR技術檢測到這些患者口腔皮損中HSV DNA呈陽性，通過足療程抗病毒治療后口腔皮損明顯好轉，皮損中HSV DNA轉陰，指出HSV可能加重天皰瘡疾病進展。Tufano等[5]研究了20例天皰瘡患者體內病毒情況，發現其中19例患者存在HSV IgG抗體滴度升高的現象，并通過PCR技術檢測了這些患者外周血單核細胞（PBMC）和皮損中的HSV DNA含量，其中50%的PBMC和71%的皮損均檢測到HSV DNA序列。2005年，Kalra等[6]研究了24例口腔黏膜存在頑固性皮損的天皰瘡患者感染HSV的情況，研究發現6例口腔黏膜受累面積＞50%的患者HSV抗原均為陽性，余下18例黏膜受損面積＜50%的患者中有5例HSV抗原為陽性，這11例陽性患者在接受阿昔洛韋治療后，病情均有不同程度改善。其他研究者也報道了類似現象[7-9]。Kurata等[10]采用PCR技術檢測16例臨床上均無皰疹病毒感染癥狀的早期尋常型天皰瘡患者唾液中的HSV DNA含量，其中6例患者唾液中檢測到HSV DNA，且呈高水平。Pranteda等[11]報道了1例41歲男性尋常型天皰瘡患者血清學示HSV-1 IgG陽性，且PCR檢測到黏膜皮損中存在HSV-1病毒DNA，該患者在免疫抑制劑聯合阿昔洛韋抗病毒治療后，病情好轉。這些報道都支持了病毒感染在天皰瘡中可能起一定作用，并提示我們，當天皰瘡患者運用免疫抑制劑效果不佳或存在抵抗的時候，應考慮是否存在病毒感染。
相反地，Esmaili等[14]運用PCR技術檢測來自38例尋常型天皰瘡患者的32份皮損和6份外周血樣本中的HSV DNA，結果均為陰性，該實驗從另一方面闡明皰疹病毒在天皰瘡發生或加重過程中可能只是機會性或者偶然性的因素。
2.2 VZV
Horiguchi等[15]及Murata等[16]先后報道了2例以口腔皮損為主要表現的天皰瘡患者存在VZV感染，抗病毒藥物治療后，皮損快速好轉。相反，Brand?o等[8]、Oliveira-Batista等[9]報道的案例并未發現VZV與天皰瘡之間有密切聯系。但由于VZV在天皰瘡患者的檢出率低，因此Horiguchi等[15]及Murata等[16]的報道并非偶然，也提醒我們對于以口腔黏膜皮損為主的天皰瘡患者，篩查VZV或留意VZV感染是值得考慮的。
2.3 EBV
Tufano等[5]通過PCR技術，檢測了20例天皰瘡患者PBMC及皮損中的EBV DNA，15%的PBMC和5%的皮損樣本顯示EBV DNA陽性。Barzilai等[17]完成了一項探討EBV與多種自身免疫性疾病關系的大型實驗，該實驗納入了29例尋常型天皰瘡患者，其血清內均檢測到EBV IgG滴度升高。而Oliveira-Batista等[9]運用PCR檢測來自23例天皰瘡患者的黏膜和（或）皮損分泌物中EBV DNA，結果全為陰性。正如Barzilai等[17]的研究，EBV可能與多種自身免疫學疾病相關，因此就EBV與天皰瘡的關系需要進一步研究。
2.4 CMV
Tufano等[5]在1999年研究了20例天皰瘡患者體內病毒情況，其中19例患者CMV IgG抗體滴度升高，且2例患者CMV IgM抗體陽性，但未能在這些患者的PBMC及皮損中檢測到CMV DNA。2005年，Kalra等[6]研究了24例口腔黏膜存在頑固性皮損的天皰瘡患者感染CMV的情況，其中4例患者有CMV感染，且1例皮損逐漸加重的患者血清CMV IgM抗體陽性。而Oliveira等[7]及Brand?o等[8]的報道并未發現CMV和天皰瘡有充足聯系。
2.5 HHV-6和HHV-7
關于HHV-6與天皰瘡關系的報道較為少見。Tufano等[5]在1999年研究了20例天皰瘡患者體內病毒情況時，發現4例患者PBMC中HHV-6 DNA序列陽性。Oliveira-Batista等[9]運用PCR檢測來自23例天皰瘡患者的黏膜和（或）皮損分泌物中各種皰疹病毒DNA，發現HHV-6及HHV-7是最常見的病毒，由于未對這些患者進行抗病毒治療，不能確定它們對天皰瘡的誘發或加重是否真的有影響。
2.6 HHV-8
Memar等[18]首先提出HHV-8可能與天皰瘡有關，他報道了1例人免疫缺陷病毒（HIV）血清學陰性的老年天皰瘡患者，在病情控制后的1年里無糖皮質激素及其他的免疫抑制劑使用史，隨后頭部及鼻部出現水皰及糜爛，組織學及直接免疫熒光證實該患者再發天皰瘡。通過PCR擴增其皮損及PBMC中病毒DNA，發現存在HHV-8序列，且原位雜交示皮損周圍血管內皮細胞及基底角質形成細胞存在HHV-8。Wang等[19]、Meibodi等[20]均報道了類似現象。然而，Galan等[21]、Mejri等[22]均未檢測到HHV-8 DNA。出現這兩種截然相反的結果一方面可能是天皰瘡患者早期免疫抑制具有復雜性特點；另一方面可能HHV-8在天皰瘡中并不是決定性因素。
3 CV
已有文獻報道CV與一些自身免疫性疾病相關，如干燥綜合征[23]。Ruocco等[24]報道了1例66歲女性天皰瘡患者，在水皰形成前1個月有皰疹性咽峽炎病史，CV IgG滴度及IgM滴度均明顯升高。Ka?ar等[25]研究了32例天皰瘡患者，發現他們血清CV IgG滴度較40例對照組升高，但未能在這些患者皮損中發現CV及腺病毒受體的表達，且未能檢測到CV RNA序列。該實驗樣本量少，不足以得出確切的結論，但可以明確的是CV不是持續存在于天皰瘡中的。
4 甲型流感病毒H1N1亞型（H1N1）
關于H1N1感染所致的皮膚后遺癥，諸如紫癜、玫瑰糠疹、蕁麻疹、血管源性水腫等已有文獻提及，最近，Sinha等[26]報道了1例H1N1感染者在感染恢復隨后15 d病程中患上天皰瘡，這是第1例關于H1N1有可能是尋常型天皰瘡患者的觸發因素的報道。
5 乙型肝炎病毒（HBV）和丙型肝炎病毒（HCV）
Niizeki等[27]報道了1例慢性丙型肝炎老年患者在接受3個月的干擾素-α2a治療后患上落葉型天皰瘡，Marinho等[28]也報道了類似現象。為探討這兩種病毒在天皰瘡中的感染率，Demirci等[29]對62例確診為天皰瘡的患者及50名健康人群進行了回顧性研究，結果發現試驗組HBV和HCV感染率分別為4.3%和0%，對照組分別為2%和4%，且以上兩組數據不具有統計學意義。雖然目前肝炎病毒與天皰瘡間的確切關系還不清楚，但值得注意的是干擾素的長期使用很有可能引發自身免疫性大皰性疾病。
6 HIV
Hodgson等[30]及Marfatia等[31]分別以個案形式描述了HIV可能導致患者感染天皰瘡，這可能是基于HIV所致的免疫系統改變。然而，也有報道認為HIV并發天皰瘡可能只是巧合[32]。
7 結語
病毒感染為天皰瘡研究提供新的思路，越來越多學者認為病毒感染和天皰瘡之間可能存在一定聯系，關鍵點在于這種聯系是偶然的還是非偶然的。一方面，由于大部分天皰瘡患者都存在免疫抑制劑治療史，因此病毒感染以往被大多數人當作是一種機會性感染；另一方面，病毒確實可以促發某些易感個體自身免疫性疾病的發生發展。當然，未能在天皰瘡患者體內持續檢測到某種特定病毒，一方面由于天皰瘡是一組異質性疾病，不同病毒在不同時期均可激活其免疫系統；另一方面說明病毒在誘發或者再度激活天皰瘡乃至自身免疫性疾病中，也許只是在易感個體中以一種非特異性的方式扮演偶然性的始動因素。但學者們較為認同的是，當明確有病毒感染存在，或天皰瘡正規治療效果不佳時，聯合抗病毒治療是不錯的選擇，而不是盲目加大激素或免疫抑制劑劑量。