急性缺血性腦卒中是具有極高病死率和致殘率的常見腦血管疾病，其治療目標在于迅速恢復缺血腦組織血流灌注，以防止腦組織壞死和功能喪失，藥物溶栓是其重要治療手段。近年來，藥物溶栓治療發展迅速，新型溶栓藥物及相關研究不斷涌現。大量研究結果表明，與傳統溶栓藥物如組織型纖維蛋白溶解酶原激活物t-PA相比，新型溶栓藥物如替奈普酶、去氨普酶和安克洛酶與纖維蛋白親和力更強且半衰期更長，能提供更為穩定有效的溶栓效果且安全性更佳。該文重點綜述評估使用t-PA及新型溶栓藥物治療急性缺血性腦卒中有效性和安全性的相關研究結果，討論溶栓藥物的選擇、影響溶栓藥物臨床療效的相關因素及超聲輔助溶栓等藥物溶栓治療的輔助手段。
引用本文： 謝曉川, 饒莉. 急性缺血性腦卒中溶栓治療研究進展. 華西醫學, 2016, 31(9): 1610-1613. doi: 10.7507/1002-0179.201600441 復制
急性腦卒中是全球范圍內嚴重的公共健康問題之一，具有很高的病死率和致殘率，其中超過80%是因血栓或栓塞造成的急性缺血性腦卒中[1]。其治療目標為迅速恢復缺血腦組織的血流灌注，已有研究表明及時溶栓可顯著改善患者功能預后并降低病死率[2]。自從1996被美國食品藥品監督管理局（FDA）批準上市，組織型纖維蛋白溶解酶原激活物（t-PA）一直是治療急性缺血性腦卒中的一線藥物。但其治療時間窗較短（推薦于發病后4.5 h內使用）、解除大血管阻塞能力不足并伴有較高顱內出血風險，故醫患雙方均對新型溶栓藥物存在需求。本文將重點就急性缺血性腦卒中藥物治療研究進展作一綜述。
1 藥物溶栓治療
1.1 t-PA
盡管近年來可供選擇的治療方案不斷增加，但急性缺血性腦卒中標準治療仍是顱腦CT掃描確診后靜脈予以t-PA，劑量為0.9 mg/kg [3]。美國國立衛生研究院神經系統疾病及卒中（NINDS）研究發現t-PA治療組正常或近似正常功能結局患者比例顯著優于對照組[改良藍氏量表評分（mRS）0、1級分別為38%和21%，P=0.001] [4]，表明急性缺血性腦卒中發病3 h內靜脈應用t-PA可使患者獲益。隨后有研究發現，與對照組相比，于急性缺血性腦卒中發病3.0～ 4.5 h靜脈應用t-PA仍可顯著改善患者功能預后（mRS 0、1級分別為52.4%和45.2%，P=0.04），并且未顯著增加病死率（7.7%和8.4%，P=0.68）[5]，該結果促使美國心臟協會將靜脈t-PA治療時間窗從急性缺血性腦卒中發病后3.0 h延長至4.5 h，但患者年齡＞80歲、美國國立衛生研究院卒中量表評分（NIHSS）＞25分、既往有卒中和糖尿病病史或正在使用抗凝藥物的患者除外）[6]。
是否應于急性缺血性腦卒中發病后4.5 ～ 6.0 h靜脈應用t-PA尚不明確。第三次國際卒中試驗（IST-3）研究發現在急性缺血性腦卒中發病4.5 ～6.0h使用t-PA會增加顱內出血及死亡風險[7]，而隨后進行的國際卒中治療安全措施（SITS-ISTR）研究則發現，與急性缺血性腦卒中發病3.0 ～ 4.5 h靜脈應用t-PA相比，發病4.5 ～ 6.0 h應用有效性及安全性并無顯著差異[8]。
有研究評估了靜脈t-PA聯合肝素或阿司匹林治療急性缺血性腦卒中的有效性及安全性：有的研究發現加用低分子肝素可顯著改善患者功能預后（mRS 0、1級分別為45.7%和36.0%，P=0.02），但顱內出血風險亦顯著增加（8.6%和4.0%，P=0.01）[9]。有的研究則在靜脈應用t-PA后1.5 h內加用阿司匹林300 mg并未顯著改善患者功能預后[OR=0.9，95%CI（0.6，1.3）]，而顱內出血風險卻顯著增加[OR=1.58，95%CI（1.04，2.39）][10]。
1.2 新型溶栓藥物
雖然阿替普酶是目前唯一被FDA批準用于急性缺血性腦卒中的藥物，但其治療時間窗較短、解除大血管阻塞能力不足、存在較高顱內出血風險，并可增加血腦屏障通透性，從而造成腦水腫，故醫患雙方均對新型溶栓藥物存在需求。近年來，有大量研究評價新型溶栓藥物的有效性及安全性[11-16]，本文將重點介紹替奈普酶、去氨普酶及安克洛酶的相關研究。
1.2.1 替奈普酶
替奈普酶是借助DNA重組技術人工合成的纖維蛋白溶解酶原激活物，與t-PA相比，其與纖維蛋白親和力更高且半衰期更長。有研究將75例患者隨機分為t-PA組（0.9 mg/kg）和替奈普酶組（0.1 mg/kg或0.25 mg/kg），發現與t-PA相比，替奈普酶組再灌注率更高（P=0.004），并且高劑量組功能預后顯著優于低劑量組（mRS 0、1級分別為72%和40%，P=0.02），表明其治療急性缺血性腦卒中效果良好[11]。有研究評估了使用替奈普酶治療t-PA無效的大腦中動脈近端阻塞的療效，發現13例患者血管再通率為100%，隨訪90 d時mRS 0、1級比例為69%，表明其解除大血管阻塞能力可能優于t-PA[12]。
1.2.2 去氨普酶
去氨普酶是從吸血蝙蝠唾液中提取的纖維蛋白溶解酶原激活物，與t-PA相比，其與纖維蛋白結合力更強且半衰期更長。去氨普酶治療急性缺血性腦卒中（DIAS）研究評估了于急性缺血性腦卒中發病3 h內使用不同劑量去氨普酶的有效性及安全性，發現與安慰劑相比，大劑量組（125 μg/kg）功能預后顯著改善（mRS 0、1級分別為60.0%和22.2%，P=0.009），而小劑量組（62.5 μg/kg）功能預后差異無統計學意義（13.3%和22.2%，P=0.075）。安慰劑組未發生顱內出血，而治療組顱內出血發生率也僅為2.2%[13]。該研究結果表明于急性缺血性腦卒中發病3 h內應用去氨普酶（125 μg/kg）有效并且安全。
隨后進行的DIAS-2研究則發現與安慰劑相比，去氨普酶并未顯著改善患者功能預后（mRS 0、1級分別為47%和46%，P=0.89）。該結果可能源于此研究所納入的急性缺血性腦卒中患者病情較輕（平均NIHSS為9分，平均血流灌注不足區域僅52.5 cm3，只有30%患者存在可見血管阻塞），無需治療即可自行緩解，故未能準確評估去氨普酶對急性缺血性腦卒中的療效[14]。
1.2.3 安克洛酶
安克洛酶是從響尾蛇毒液中提取的絲氨酸蛋白酶，靜脈注射可溶解血栓、降低血液黏滯度，并可增加缺血腦組織的血流灌注。有研究將500例急性缺血性腦卒中發病3 h內的患者隨機分為安慰劑組和安克洛酶組，發現與安慰劑組相比，安克洛酶組功能預后更好（mRS 0、1級分別為42.2%和34.4%，P=0.04），且顱內出血發生率差異無統計學意義（mRS 0、1級分別為5.2%和2.0%，P=0.06），表明急性缺血性腦卒中發病3 h內應用安克洛酶有效并且安全[15]。隨后研究人員將治療窗時間延長至6 h，發現安克洛酶與安慰劑比較功能預后差異無統計學意義（mRS 0、1級分別為39.6%和37.2%，P=0.47）[16]，故該結果并不支持延長其治療時間窗。
2 影響藥物溶栓效果的因素
溶栓治療目的是通過溶解血栓恢復缺血腦組織的血流灌注，有Meta分析表明及時行溶栓治療使血管再通可顯著改善急性缺血性腦卒中患者功能預后[OR=4.43，95%CI（3.32，5.91）]并降低其病死率[OR=0.24，95%CI（0.16，0.35）][2]。除選用的溶栓藥物外，溶栓效果還與阻塞位置及嚴重程度、側支循環情況、血栓類型及大小、有無其他基礎疾病、患者年齡、開始治療時間和血管再通時間等因素相關[1]。有研究表明近端大血管阻塞后藥物溶栓效果不佳，大腦中動脈遠端靜脈溶栓后血管再通率為44.2%，而大腦中動脈近端和頸內動脈的血管再通率則分別為30%和6%[17]。
溶栓效果也與血栓成分相關，已有研究發現與大血管動脈粥樣硬化病灶部位形成的血栓相比，富含纖維蛋白的心源性血栓靜脈使用t-PA溶栓效果更好[18]。有研究發現藥物溶栓后血管再通率與血栓大小呈負相關，直徑＜8 mm的血栓進行藥物溶栓后血管再通率較高[19]。
而靜脈應用t-PA后大腦中動脈血管再通患者中有20%出現早期血管再阻塞，其危險因素包括基線NIHSS評分＞16分和患有嚴重同側頸動脈疾病（如狹窄＞70%）[20]。MRI/CT灌注成像有助于選擇能從藥物溶栓治療中獲益的患者，腦卒中后血管內再灌注的磁共振成像（DFFUSE）研究和DUFFUSE-2研究表明存在彌散加權成像與灌注成像不匹配患者靜脈應用t-PA后再灌注率及功能預后較好[21-22]。NINDS研究表明急性缺血性腦卒中發病3 h內靜脈使用t-PA可使患者獲益[4]，阿替普酶在急性缺血性腦卒中3 h后的治療效果（EPITHET）研究則評估了在急性缺血性腦卒中發病3 ～ 6 h靜脈應用t-PA的效果，發現t-PA組功能預后仍顯著優于安慰劑組（mRS 0、1級分別為56%和26%，P=0.01），但t-PA組與安慰劑組梗死腦組織體積變化差異無統計學意義（P=0.054）[23]。
3 藥物溶栓治療的輔助手段
超聲輔助溶栓治療急性缺血性腦卒中（CLOTBUST）的研究發現與安慰劑相比，在靜脈應用t-PA基礎上輔以持續2 h的2 MHz經顱超聲波后患者阻塞血管再通率顯著增加（mRS 0、1級分別為49%和30%，P=0.03），隨訪3個月后發現，與對照組相比，超聲輔助溶栓組功能預后更佳（mRS 0、1級分別為42%和29%，P=0.02）并且顱內出血風險相同（4.7%），表明超聲波可安全有效地提升t-PA的溶栓效果[24]。
隨后在經顱超聲輔助溶栓治療（TUSCAN）研究中發現，t-PA加用超聲治療后達成完全血管再通的患者比例顯著優于安慰劑（67%和33%，P=0.025），但同時顱內出血風險也顯著增加（P=0.028）[25]。亦有研究將急性缺血性腦卒中發病3 h內的患者隨機分為t-PA組、t-PA+超聲波組及t-PA+超聲波+微氣泡組后發現，加用微氣泡后并未出現明顯治療相關不良反應，并且血管再通率顯著增加，表明通過超聲能量震蕩微氣泡可加速血栓溶解并促進血管再通[26]。
上述研究結果表明，在靜脈應用t-PA的基礎上加用超聲波有助于促進血栓溶解和血管再通，但同時也可能增加顱內出血風險，故尚需進一步研究確定其最佳頻率及治療持續時間以使患者最大程度獲益。
4 結語
t-PA是目前治療急性缺血性腦卒中的一線藥物，與t-PA相比，新型溶栓藥物更為安全有效，未來將可能替代t-PA。在藥物溶栓基礎上加用經顱超聲波可加速血栓溶解并促進阻塞血管再通，但尚需進一步研究驗證其安全性。相關研究仍處于早期階段，未來仍需進行樣本量更大的隨機對照試驗以確定新型溶栓藥物的最佳劑量及治療時間窗。
急性腦卒中是全球范圍內嚴重的公共健康問題之一，具有很高的病死率和致殘率，其中超過80%是因血栓或栓塞造成的急性缺血性腦卒中[1]。其治療目標為迅速恢復缺血腦組織的血流灌注，已有研究表明及時溶栓可顯著改善患者功能預后并降低病死率[2]。自從1996被美國食品藥品監督管理局（FDA）批準上市，組織型纖維蛋白溶解酶原激活物（t-PA）一直是治療急性缺血性腦卒中的一線藥物。但其治療時間窗較短（推薦于發病后4.5 h內使用）、解除大血管阻塞能力不足并伴有較高顱內出血風險，故醫患雙方均對新型溶栓藥物存在需求。本文將重點就急性缺血性腦卒中藥物治療研究進展作一綜述。
1 藥物溶栓治療
1.1 t-PA
盡管近年來可供選擇的治療方案不斷增加，但急性缺血性腦卒中標準治療仍是顱腦CT掃描確診后靜脈予以t-PA，劑量為0.9 mg/kg [3]。美國國立衛生研究院神經系統疾病及卒中（NINDS）研究發現t-PA治療組正常或近似正常功能結局患者比例顯著優于對照組[改良藍氏量表評分（mRS）0、1級分別為38%和21%，P=0.001] [4]，表明急性缺血性腦卒中發病3 h內靜脈應用t-PA可使患者獲益。隨后有研究發現，與對照組相比，于急性缺血性腦卒中發病3.0～ 4.5 h靜脈應用t-PA仍可顯著改善患者功能預后（mRS 0、1級分別為52.4%和45.2%，P=0.04），并且未顯著增加病死率（7.7%和8.4%，P=0.68）[5]，該結果促使美國心臟協會將靜脈t-PA治療時間窗從急性缺血性腦卒中發病后3.0 h延長至4.5 h，但患者年齡＞80歲、美國國立衛生研究院卒中量表評分（NIHSS）＞25分、既往有卒中和糖尿病病史或正在使用抗凝藥物的患者除外）[6]。
是否應于急性缺血性腦卒中發病后4.5 ～ 6.0 h靜脈應用t-PA尚不明確。第三次國際卒中試驗（IST-3）研究發現在急性缺血性腦卒中發病4.5 ～6.0h使用t-PA會增加顱內出血及死亡風險[7]，而隨后進行的國際卒中治療安全措施（SITS-ISTR）研究則發現，與急性缺血性腦卒中發病3.0 ～ 4.5 h靜脈應用t-PA相比，發病4.5 ～ 6.0 h應用有效性及安全性并無顯著差異[8]。
有研究評估了靜脈t-PA聯合肝素或阿司匹林治療急性缺血性腦卒中的有效性及安全性：有的研究發現加用低分子肝素可顯著改善患者功能預后（mRS 0、1級分別為45.7%和36.0%，P=0.02），但顱內出血風險亦顯著增加（8.6%和4.0%，P=0.01）[9]。有的研究則在靜脈應用t-PA后1.5 h內加用阿司匹林300 mg并未顯著改善患者功能預后[OR=0.9，95%CI（0.6，1.3）]，而顱內出血風險卻顯著增加[OR=1.58，95%CI（1.04，2.39）][10]。
1.2 新型溶栓藥物
雖然阿替普酶是目前唯一被FDA批準用于急性缺血性腦卒中的藥物，但其治療時間窗較短、解除大血管阻塞能力不足、存在較高顱內出血風險，并可增加血腦屏障通透性，從而造成腦水腫，故醫患雙方均對新型溶栓藥物存在需求。近年來，有大量研究評價新型溶栓藥物的有效性及安全性[11-16]，本文將重點介紹替奈普酶、去氨普酶及安克洛酶的相關研究。
1.2.1 替奈普酶
替奈普酶是借助DNA重組技術人工合成的纖維蛋白溶解酶原激活物，與t-PA相比，其與纖維蛋白親和力更高且半衰期更長。有研究將75例患者隨機分為t-PA組（0.9 mg/kg）和替奈普酶組（0.1 mg/kg或0.25 mg/kg），發現與t-PA相比，替奈普酶組再灌注率更高（P=0.004），并且高劑量組功能預后顯著優于低劑量組（mRS 0、1級分別為72%和40%，P=0.02），表明其治療急性缺血性腦卒中效果良好[11]。有研究評估了使用替奈普酶治療t-PA無效的大腦中動脈近端阻塞的療效，發現13例患者血管再通率為100%，隨訪90 d時mRS 0、1級比例為69%，表明其解除大血管阻塞能力可能優于t-PA[12]。
1.2.2 去氨普酶
去氨普酶是從吸血蝙蝠唾液中提取的纖維蛋白溶解酶原激活物，與t-PA相比，其與纖維蛋白結合力更強且半衰期更長。去氨普酶治療急性缺血性腦卒中（DIAS）研究評估了于急性缺血性腦卒中發病3 h內使用不同劑量去氨普酶的有效性及安全性，發現與安慰劑相比，大劑量組（125 μg/kg）功能預后顯著改善（mRS 0、1級分別為60.0%和22.2%，P=0.009），而小劑量組（62.5 μg/kg）功能預后差異無統計學意義（13.3%和22.2%，P=0.075）。安慰劑組未發生顱內出血，而治療組顱內出血發生率也僅為2.2%[13]。該研究結果表明于急性缺血性腦卒中發病3 h內應用去氨普酶（125 μg/kg）有效并且安全。
隨后進行的DIAS-2研究則發現與安慰劑相比，去氨普酶并未顯著改善患者功能預后（mRS 0、1級分別為47%和46%，P=0.89）。該結果可能源于此研究所納入的急性缺血性腦卒中患者病情較輕（平均NIHSS為9分，平均血流灌注不足區域僅52.5 cm3，只有30%患者存在可見血管阻塞），無需治療即可自行緩解，故未能準確評估去氨普酶對急性缺血性腦卒中的療效[14]。
1.2.3 安克洛酶
安克洛酶是從響尾蛇毒液中提取的絲氨酸蛋白酶，靜脈注射可溶解血栓、降低血液黏滯度，并可增加缺血腦組織的血流灌注。有研究將500例急性缺血性腦卒中發病3 h內的患者隨機分為安慰劑組和安克洛酶組，發現與安慰劑組相比，安克洛酶組功能預后更好（mRS 0、1級分別為42.2%和34.4%，P=0.04），且顱內出血發生率差異無統計學意義（mRS 0、1級分別為5.2%和2.0%，P=0.06），表明急性缺血性腦卒中發病3 h內應用安克洛酶有效并且安全[15]。隨后研究人員將治療窗時間延長至6 h，發現安克洛酶與安慰劑比較功能預后差異無統計學意義（mRS 0、1級分別為39.6%和37.2%，P=0.47）[16]，故該結果并不支持延長其治療時間窗。
2 影響藥物溶栓效果的因素
溶栓治療目的是通過溶解血栓恢復缺血腦組織的血流灌注，有Meta分析表明及時行溶栓治療使血管再通可顯著改善急性缺血性腦卒中患者功能預后[OR=4.43，95%CI（3.32，5.91）]并降低其病死率[OR=0.24，95%CI（0.16，0.35）][2]。除選用的溶栓藥物外，溶栓效果還與阻塞位置及嚴重程度、側支循環情況、血栓類型及大小、有無其他基礎疾病、患者年齡、開始治療時間和血管再通時間等因素相關[1]。有研究表明近端大血管阻塞后藥物溶栓效果不佳，大腦中動脈遠端靜脈溶栓后血管再通率為44.2%，而大腦中動脈近端和頸內動脈的血管再通率則分別為30%和6%[17]。
溶栓效果也與血栓成分相關，已有研究發現與大血管動脈粥樣硬化病灶部位形成的血栓相比，富含纖維蛋白的心源性血栓靜脈使用t-PA溶栓效果更好[18]。有研究發現藥物溶栓后血管再通率與血栓大小呈負相關，直徑＜8 mm的血栓進行藥物溶栓后血管再通率較高[19]。
而靜脈應用t-PA后大腦中動脈血管再通患者中有20%出現早期血管再阻塞，其危險因素包括基線NIHSS評分＞16分和患有嚴重同側頸動脈疾病（如狹窄＞70%）[20]。MRI/CT灌注成像有助于選擇能從藥物溶栓治療中獲益的患者，腦卒中后血管內再灌注的磁共振成像（DFFUSE）研究和DUFFUSE-2研究表明存在彌散加權成像與灌注成像不匹配患者靜脈應用t-PA后再灌注率及功能預后較好[21-22]。NINDS研究表明急性缺血性腦卒中發病3 h內靜脈使用t-PA可使患者獲益[4]，阿替普酶在急性缺血性腦卒中3 h后的治療效果（EPITHET）研究則評估了在急性缺血性腦卒中發病3 ～ 6 h靜脈應用t-PA的效果，發現t-PA組功能預后仍顯著優于安慰劑組（mRS 0、1級分別為56%和26%，P=0.01），但t-PA組與安慰劑組梗死腦組織體積變化差異無統計學意義（P=0.054）[23]。
3 藥物溶栓治療的輔助手段
超聲輔助溶栓治療急性缺血性腦卒中（CLOTBUST）的研究發現與安慰劑相比，在靜脈應用t-PA基礎上輔以持續2 h的2 MHz經顱超聲波后患者阻塞血管再通率顯著增加（mRS 0、1級分別為49%和30%，P=0.03），隨訪3個月后發現，與對照組相比，超聲輔助溶栓組功能預后更佳（mRS 0、1級分別為42%和29%，P=0.02）并且顱內出血風險相同（4.7%），表明超聲波可安全有效地提升t-PA的溶栓效果[24]。
隨后在經顱超聲輔助溶栓治療（TUSCAN）研究中發現，t-PA加用超聲治療后達成完全血管再通的患者比例顯著優于安慰劑（67%和33%，P=0.025），但同時顱內出血風險也顯著增加（P=0.028）[25]。亦有研究將急性缺血性腦卒中發病3 h內的患者隨機分為t-PA組、t-PA+超聲波組及t-PA+超聲波+微氣泡組后發現，加用微氣泡后并未出現明顯治療相關不良反應，并且血管再通率顯著增加，表明通過超聲能量震蕩微氣泡可加速血栓溶解并促進血管再通[26]。
上述研究結果表明，在靜脈應用t-PA的基礎上加用超聲波有助于促進血栓溶解和血管再通，但同時也可能增加顱內出血風險，故尚需進一步研究確定其最佳頻率及治療持續時間以使患者最大程度獲益。
4 結語
t-PA是目前治療急性缺血性腦卒中的一線藥物，與t-PA相比，新型溶栓藥物更為安全有效，未來將可能替代t-PA。在藥物溶栓基礎上加用經顱超聲波可加速血栓溶解并促進阻塞血管再通，但尚需進一步研究驗證其安全性。相關研究仍處于早期階段，未來仍需進行樣本量更大的隨機對照試驗以確定新型溶栓藥物的最佳劑量及治療時間窗。