引用本文： 徐健, 王文志. 降鈣素聯合鹽酸氨基葡萄糖治療膝骨關節炎的隨機對照研究. 華西醫學, 2016, 31(7): 1174-1177. doi: 10.7507/1002-0179.201600320 復制
骨關節炎是由多種因素引起關節軟骨纖維化、皸裂、潰瘍、脫失而導致的關節疾病，其治療目標是減輕或消除疼痛，矯正畸形，改善或恢復關節功能。鹽酸氨基葡萄糖具有促進蛋白多糖合成，抗炎鎮痛和抗軟骨分解的作用[1]。研究表明，鹽酸氨基葡萄糖對于膝、髖骨關節炎有較好的治療效果及安全性[2-4]。
研究發現降鈣素參與骨與軟骨的代謝活動，所以降鈣素在骨關節炎的治療方面成為研究熱點之一[5]；但其治療骨關節炎的作用在相關指南中未見提及[6]。本研究旨在初步評估降鈣素聯合鹽酸氨基葡萄糖治療膝骨關節炎的有效性和安全性。
1 資料與方法
1.1 一般資料
選擇2014年11月－2015年4月我院骨質疏松科收治的156例膝骨關節炎患者，其診斷均符合美國風濕病學會2001年對膝骨關節炎的診斷標準。采用Kellgren-Lawrence分級標準[7]將其分為輕、中、重度，按隨機數字表法分為單用鹽酸氨基葡萄糖組（對照組）和鹽酸氨基葡萄糖聯合降鈣素組（試驗組），每組各78例。兩組患者的性別、年齡、病程及Kellgren-Lawrence分級比較差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。見表 1。
表1
兩組患者一般資料比較（n=78）
1.2 納入與排除標準
1.2.1 納入標準
符合美國風濕病學會2001年對膝骨關節炎的診斷標準。臨床診斷標準：① 近1個月內膝關節反復疼痛。② X線片提示有骨贅形成。③ 符合下列條件之一：晨僵在30 min以內；運動時關節有摩擦音；年齡＞45歲。
1.2.2 排除標準
① 合并骨質疏松、畸形性骨炎、腫瘤骨轉移、風濕病、類風濕病或強直性脊柱炎等引起骨關節疼痛的疾病；② 有明顯心、肝、腎功能異常，過敏性體質、明顯血液系統異常、活動性胃腸功能異常、膝關節手術史；③ 依從性差、不同意參加本試驗或不愿簽署知情同意書的患者。
1.3 治療方法
對照組采用口服鹽酸氨基葡萄糖（規格0.24g/片，國藥準字H20051301，四川新斯頓制藥有限責任公司）0.48 g/次，3次/d，連用3個月。試驗組在對照組的基礎上加用降鈣素（商品名：益蓋寧），2次/周，20 U/次，肌肉注射，連用3個月。
1.4 療效評價標準
采用西安大略和麥克馬斯特骨關節指數（WOMAC）問卷調查進行療效評估，包括疼痛、僵硬及關節功能3個方面,采用視覺模擬評分法（VAS）評價每一個問題，每個項目10分，共24個項目，總指數積分用24個項目積分總數表示。
1.5 統計學方法
采用SPSS 13.0軟件進行統計分析。計量資料以均數±標準差表示，治療前后WOMAC骨關節炎指數比較采用方差分析，兩兩比較采用LSD-t檢驗。檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 輕度膝骨關節炎患者治療前后比較
輕度膝骨關節炎患者中，兩組治療前WOMAC評分比較差異無統計學意義（P＞0.05）；兩組治療6周、3個月后與治療前比較，差異均有統計學意義（P＜0.05）；兩組治療后同時間比較差異無統計學意義（P＞0.05）。見表 2。
表2
兩組輕度膝骨關節炎患者治療前后WOMAC評分比較（2.2 中度膝骨關節炎患者治療前后比較
中度膝骨關節炎患者中，兩組治療前WOMAC評分差異無統計學意義（P＞0.05）。對照組治療3個月、試驗組治療6周及3個月后與治療前比較差異均有統計學意義（P＜0.05）；兩組治療后同時間比較差異無統計學意義（P＞0.05）。見表 3。
表3
兩組中度膝骨關節炎患者治療前后WOMAC評分比較（2.3 重度膝骨關節炎患者治療前后比較
重度膝骨關節炎患者中，兩組治療前WOMAC評分比較差異無統計學意義（P＞0.05）。對照組治療前后比較差異無統計學意義（P＞0.05）；試驗組治療3個月與治療前比較差異有統計學意義（P＜0.05）；試驗組治療3個月與對照組同時間比較差異有統計學意義（P＜0.05）。見表 4。
表4
兩組重度膝骨關節炎患者治療前后WOMAC評分比較（2.4 不良反應
對照組有5例出現輕度胃部不適，經對癥處理后緩解。試驗組有4例出現輕度胃部不適，7例注射降鈣素后出現輕度惡心等胃腸道反應，均經對癥治療后緩解。以上不良反應均未影響膝骨關節炎治療。兩組患者血常規及肝、腎功能未見明顯異常改變。
3 討論
氨基葡萄糖是人體自身合成的氨基單糖，是軟骨基質和滑液中糖胺聚糖、蛋白聚糖及透明質酸的主要成分。一般認為，氨基葡萄糖是通過影響軟骨蛋白多糖合成與降解的速度來保護關節軟骨。大劑量氨基葡萄糖在動物模型中顯示出輕微的抗炎癥效應[8]。雖然大量的研究表明氨基葡萄糖對于骨關節炎有效，但也有學者認為氨基葡萄糖治療骨關節炎效果與安慰劑無異[9-10]。
目前，骨關節炎缺乏治愈的手段，鑒于降鈣素對成骨細胞和破骨細胞的作用，最近發現降鈣素參與骨和軟骨的代謝活動，所以降鈣素在骨關節炎的治療方面成為研究熱點之一，但其對關節軟骨的保護作用機制尚在探索中。Kyrkos等[11]研究顯示降鈣素可以延緩早期機械誘導所致關節炎兔實驗模型的進展及其嚴重程度。Baxter等[12]研究發現降鈣素可以使軟骨細胞合成糖胺多糖的能力增加。Badurski等[13]利用直接提取糖胺聚糖的測量方法，表明應用降鈣素實驗組動物關節軟骨糖胺聚糖含量高于對照組。Bassleer等[14]通過細胞培養也表明降鈣素能促進Ⅱ型膠原的合成。李任增等[15]的研究也表明了這一點。而糖胺聚糖和Ⅱ型膠原是關節軟骨的主要成分，二者共同賦予關節軟骨的彈性和硬度，在骨關節炎關節軟骨的退化過程中，糖胺聚糖和Ⅱ型膠原的破壞最為顯著。Armagan等[16]將50例女性骨關節炎患者分為2組，鼻噴劑鮭魚降鈣素組的WOMAC評分及血清一氧化氮和尿Ⅱ型膠原羧基段多肽均優于對照組，骨內側髁面積也顯著改善。
本研究采用降鈣素聯合鹽酸氨基葡萄糖治療膝骨關節炎，觀察患者在雙膝疼痛、僵硬及功能上的治療效果，并結合臨床實際工作，采用Kellgren-Lawrence分級標準將納入患者分為輕、中、重度，觀察該聯合治療方案與單用鹽酸氨基葡萄糖在不同程度的膝骨關節炎患者治療效果上的價值。
在本研究中，輕度膝骨關節炎患者中，兩組患者在治療6周、3個月均較治療前有明顯療效，而兩組間比較差異無統計學意義。說明對輕度膝骨關節炎聯合治療方案并未比單用鹽酸氨基葡萄糖體現出治療優勢。中度膝骨關節炎患者中，對照組治療3個月后與治療前比較差異有統計學意義，試驗組治療6周、3個月后與治療前比較差異均有統計學意義，但兩組治療后同時間比較差異無統計學意義。說明對中度膝骨關節炎聯合治療方案在治療后第6周即顯現出治療效果，比單用鹽酸氨基葡萄糖起效更快，但治療3個月后兩組間無明顯差異。重度膝骨關節炎患者中，對照組治療前后比較無明顯差異，試驗組治療3個月后與治療前比較差異有統計學意義，并且與對照組同時間比較差異也有統計學意義。說明對重度膝骨關節炎患者單用鹽酸氨基葡萄糖無效，而降鈣素聯合鹽酸氨基葡萄糖治療3個月后有效。
綜上所述，對輕度膝骨關節炎鹽酸氨基葡萄糖聯合降鈣素與單用鹽酸氨基葡萄糖比較無明顯治療優勢；對中度膝骨關節炎聯合治療方案比單用鹽酸氨基葡萄糖起效更快；對重度膝骨關節炎單用鹽酸氨基葡萄糖無效，鹽酸氨基葡萄糖聯合降鈣素治療3個月后有效。
骨關節炎是由多種因素引起關節軟骨纖維化、皸裂、潰瘍、脫失而導致的關節疾病，其治療目標是減輕或消除疼痛，矯正畸形，改善或恢復關節功能。鹽酸氨基葡萄糖具有促進蛋白多糖合成，抗炎鎮痛和抗軟骨分解的作用[1]。研究表明，鹽酸氨基葡萄糖對于膝、髖骨關節炎有較好的治療效果及安全性[2-4]。
研究發現降鈣素參與骨與軟骨的代謝活動，所以降鈣素在骨關節炎的治療方面成為研究熱點之一[5]；但其治療骨關節炎的作用在相關指南中未見提及[6]。本研究旨在初步評估降鈣素聯合鹽酸氨基葡萄糖治療膝骨關節炎的有效性和安全性。
1 資料與方法
1.1 一般資料
選擇2014年11月－2015年4月我院骨質疏松科收治的156例膝骨關節炎患者，其診斷均符合美國風濕病學會2001年對膝骨關節炎的診斷標準。采用Kellgren-Lawrence分級標準[7]將其分為輕、中、重度，按隨機數字表法分為單用鹽酸氨基葡萄糖組（對照組）和鹽酸氨基葡萄糖聯合降鈣素組（試驗組），每組各78例。兩組患者的性別、年齡、病程及Kellgren-Lawrence分級比較差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。見表 1。
表1
兩組患者一般資料比較（n=78）
1.2 納入與排除標準
1.2.1 納入標準
符合美國風濕病學會2001年對膝骨關節炎的診斷標準。臨床診斷標準：① 近1個月內膝關節反復疼痛。② X線片提示有骨贅形成。③ 符合下列條件之一：晨僵在30 min以內；運動時關節有摩擦音；年齡＞45歲。
1.2.2 排除標準
① 合并骨質疏松、畸形性骨炎、腫瘤骨轉移、風濕病、類風濕病或強直性脊柱炎等引起骨關節疼痛的疾病；② 有明顯心、肝、腎功能異常，過敏性體質、明顯血液系統異常、活動性胃腸功能異常、膝關節手術史；③ 依從性差、不同意參加本試驗或不愿簽署知情同意書的患者。
1.3 治療方法
對照組采用口服鹽酸氨基葡萄糖（規格0.24g/片，國藥準字H20051301，四川新斯頓制藥有限責任公司）0.48 g/次，3次/d，連用3個月。試驗組在對照組的基礎上加用降鈣素（商品名：益蓋寧），2次/周，20 U/次，肌肉注射，連用3個月。
1.4 療效評價標準
采用西安大略和麥克馬斯特骨關節指數（WOMAC）問卷調查進行療效評估，包括疼痛、僵硬及關節功能3個方面,采用視覺模擬評分法（VAS）評價每一個問題，每個項目10分，共24個項目，總指數積分用24個項目積分總數表示。
1.5 統計學方法
采用SPSS 13.0軟件進行統計分析。計量資料以均數±標準差表示，治療前后WOMAC骨關節炎指數比較采用方差分析，兩兩比較采用LSD-t檢驗。檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 輕度膝骨關節炎患者治療前后比較
輕度膝骨關節炎患者中，兩組治療前WOMAC評分比較差異無統計學意義（P＞0.05）；兩組治療6周、3個月后與治療前比較，差異均有統計學意義（P＜0.05）；兩組治療后同時間比較差異無統計學意義（P＞0.05）。見表 2。
表2
兩組輕度膝骨關節炎患者治療前后WOMAC評分比較（2.2 中度膝骨關節炎患者治療前后比較
中度膝骨關節炎患者中，兩組治療前WOMAC評分差異無統計學意義（P＞0.05）。對照組治療3個月、試驗組治療6周及3個月后與治療前比較差異均有統計學意義（P＜0.05）；兩組治療后同時間比較差異無統計學意義（P＞0.05）。見表 3。
表3
兩組中度膝骨關節炎患者治療前后WOMAC評分比較（2.3 重度膝骨關節炎患者治療前后比較
重度膝骨關節炎患者中，兩組治療前WOMAC評分比較差異無統計學意義（P＞0.05）。對照組治療前后比較差異無統計學意義（P＞0.05）；試驗組治療3個月與治療前比較差異有統計學意義（P＜0.05）；試驗組治療3個月與對照組同時間比較差異有統計學意義（P＜0.05）。見表 4。
表4
兩組重度膝骨關節炎患者治療前后WOMAC評分比較（2.4 不良反應
對照組有5例出現輕度胃部不適，經對癥處理后緩解。試驗組有4例出現輕度胃部不適，7例注射降鈣素后出現輕度惡心等胃腸道反應，均經對癥治療后緩解。以上不良反應均未影響膝骨關節炎治療。兩組患者血常規及肝、腎功能未見明顯異常改變。
3 討論
氨基葡萄糖是人體自身合成的氨基單糖，是軟骨基質和滑液中糖胺聚糖、蛋白聚糖及透明質酸的主要成分。一般認為，氨基葡萄糖是通過影響軟骨蛋白多糖合成與降解的速度來保護關節軟骨。大劑量氨基葡萄糖在動物模型中顯示出輕微的抗炎癥效應[8]。雖然大量的研究表明氨基葡萄糖對于骨關節炎有效，但也有學者認為氨基葡萄糖治療骨關節炎效果與安慰劑無異[9-10]。
目前，骨關節炎缺乏治愈的手段，鑒于降鈣素對成骨細胞和破骨細胞的作用，最近發現降鈣素參與骨和軟骨的代謝活動，所以降鈣素在骨關節炎的治療方面成為研究熱點之一，但其對關節軟骨的保護作用機制尚在探索中。Kyrkos等[11]研究顯示降鈣素可以延緩早期機械誘導所致關節炎兔實驗模型的進展及其嚴重程度。Baxter等[12]研究發現降鈣素可以使軟骨細胞合成糖胺多糖的能力增加。Badurski等[13]利用直接提取糖胺聚糖的測量方法，表明應用降鈣素實驗組動物關節軟骨糖胺聚糖含量高于對照組。Bassleer等[14]通過細胞培養也表明降鈣素能促進Ⅱ型膠原的合成。李任增等[15]的研究也表明了這一點。而糖胺聚糖和Ⅱ型膠原是關節軟骨的主要成分，二者共同賦予關節軟骨的彈性和硬度，在骨關節炎關節軟骨的退化過程中，糖胺聚糖和Ⅱ型膠原的破壞最為顯著。Armagan等[16]將50例女性骨關節炎患者分為2組，鼻噴劑鮭魚降鈣素組的WOMAC評分及血清一氧化氮和尿Ⅱ型膠原羧基段多肽均優于對照組，骨內側髁面積也顯著改善。
本研究采用降鈣素聯合鹽酸氨基葡萄糖治療膝骨關節炎，觀察患者在雙膝疼痛、僵硬及功能上的治療效果，并結合臨床實際工作，采用Kellgren-Lawrence分級標準將納入患者分為輕、中、重度，觀察該聯合治療方案與單用鹽酸氨基葡萄糖在不同程度的膝骨關節炎患者治療效果上的價值。
在本研究中，輕度膝骨關節炎患者中，兩組患者在治療6周、3個月均較治療前有明顯療效，而兩組間比較差異無統計學意義。說明對輕度膝骨關節炎聯合治療方案并未比單用鹽酸氨基葡萄糖體現出治療優勢。中度膝骨關節炎患者中，對照組治療3個月后與治療前比較差異有統計學意義，試驗組治療6周、3個月后與治療前比較差異均有統計學意義，但兩組治療后同時間比較差異無統計學意義。說明對中度膝骨關節炎聯合治療方案在治療后第6周即顯現出治療效果，比單用鹽酸氨基葡萄糖起效更快，但治療3個月后兩組間無明顯差異。重度膝骨關節炎患者中，對照組治療前后比較無明顯差異，試驗組治療3個月后與治療前比較差異有統計學意義，并且與對照組同時間比較差異也有統計學意義。說明對重度膝骨關節炎患者單用鹽酸氨基葡萄糖無效，而降鈣素聯合鹽酸氨基葡萄糖治療3個月后有效。
綜上所述，對輕度膝骨關節炎鹽酸氨基葡萄糖聯合降鈣素與單用鹽酸氨基葡萄糖比較無明顯治療優勢；對中度膝骨關節炎聯合治療方案比單用鹽酸氨基葡萄糖起效更快；對重度膝骨關節炎單用鹽酸氨基葡萄糖無效，鹽酸氨基葡萄糖聯合降鈣素治療3個月后有效。
