引用本文： 趙靜, 石晶. 新生兒甲基丙二酸血癥一例. 華西醫學, 2016, 31(6): 1158-1159. doi: 10.7507/1002-0179.201600314 復制
1 病例介紹
患兒 男，3 d 6 h。因“少吃3 d，反應差、氣促1 d”于2015年6月7日收入我院新生兒科治療。患兒系孕4產1，孕38+4周于外院經剖宮產娩出，出生體質量2 850 g，Apgar評分1、5、10 min均為10分。臍帶繞頸2周，母孕期發現羊水過多，否認羊水污染、胎膜早破，否認宮內窘迫及生后搶救史。生后已解大小便，具體時間不詳。入院前3 d（即患兒生后數小時）開奶后即發現奶量少（母乳喂養，每次不足10 mL，4～5次/d）。入院前1 d，患兒出現反應差、氣促，伴口唇發紺，無吐奶、嗆奶、腹脹、發熱、抽搐等癥狀。于當地醫院就診，體格檢查發現四肢肌張力低下，行胸部X線片示新生兒肺炎，診斷為“新生兒肺炎、呼吸衰竭？顱內出血？”。予以“哌拉西林、氫化可的松、氨茶堿”等治療后轉入我院。我院急診查血氣分析提示“代謝性酸中毒”，故予“碳酸氫鈉”糾正酸中毒，收入新生兒科。家族史：父母均身體健康，無兄弟姐妹，否認家族遺傳病及代謝性疾病病史。體格檢查：體溫35.5 ℃，呼吸35次/min，心率105次/min，血壓測不出，經皮氧飽和度70%。成熟兒貌，昏迷狀，刺激后無反應，全身皮膚蒼白、皮膚涼，口唇及肢端發紺，毛細血管再充盈時間＞5 s。前囟膨隆、張力不高，雙瞳孔等大等圓、直徑約 3 mm，對光反射遲鈍。呼吸深大，雙肺呼吸音粗，未聞及啰音。心律齊、心音低鈍，未聞及明顯雜音。腹軟，肝臟于肋下2～3 cm，質中、緣銳，脾臟未捫及。四肢肌張力明顯降低，原始反射未能引出。雙下肢膝腱反射可引出，踝陣攣陽性。入院時行輔助檢查：①血常規：白細胞計數（WBC）9.8×109/L，中性粒細胞百分比（N）88.6%，血紅蛋白133 g/L，血小板計數（PLT）212×109/L，C反應蛋白（CRP）5 mg/L；②肝腎功能、電解質：谷丙轉氨酶（ALT）62 U/L，谷草轉氨酶（AST）233 U/L，乳酸脫氫酶（LDH）＞2 150 U/L，尿素10.92 mmol/L，肌酐147 μmol/L，血磷2.82 mmol/L，血氯113.7 mmol/L，總鈣1.79 mmol/L，總鎂1.46 mmol/L；③血氣分析：pH值6.9，二氧化碳分壓（PCO2）16 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），氧分壓（PO2）95 mm Hg，血鉀4.4 mmol/L，血鈉140 mmol/L，離子鈣0.9 mmol/L，血糖23.3 mmol/L，乳酸2.7 mmol/L，碳酸氫根離子（HCO3?） 3.1 mmol/L，堿剩余?28.4 mmol/L；④心肌損傷、肌酶：肌酸激酶530 U/L，肌酸激酶MB同工酶17.1 μg/L，肌鈣蛋白0.038 μg/L，肌紅蛋白162.3 μg/L；⑤凝血功能篩查：凝血酶原時間18.5 s，活化部分凝血活酶時間87 s，纖維蛋白原133 mg/dL，凝血酶時間21.4 s，D二聚體1.56 mg/L，抗凝血酶Ⅲ34%；⑥胰島素、C肽：未見異常；⑦糖化血紅蛋白：無法測出；⑧TORCH、輸血前檢查：未見異常；⑨小便常規：尿蛋白（+），酮體（+），紅細胞2～4個/HP，尿糖陰性，余大致正常；⑩頭顱B型超聲：未見明顯異常；?心臟彩色多普勒超聲：卵圓孔未閉，動脈導管未閉，三尖瓣反流，主動脈瓣反流；?頭顱CT：腦實質密度減低，未見高密度顱內出血；?胸部X線片：雙肺炎癥，心影增大。入院診斷：①多器官功能障礙；②新生兒休克；③代謝性酸中毒合并呼吸性堿中毒（失代償性）；④新生兒肺炎；⑤高血糖癥；⑥敗血癥？⑦顱內感染？⑧先天性遺傳代謝性疾病？
入院后予以呼吸機輔助通氣，美羅培南抗感染，補堿糾酸、生理鹽水擴容、多巴胺維持血壓、輸注新鮮冰凍血漿、胰島素靜脈持續泵入、磷酸肌酸等對癥治療。經過以上治療，患兒血糖基本維持正常，仍昏迷，伴陣發性抽搐，呼吸機輔助通氣下未見發紺，四肢暖，毛細血管再充盈時間1 s，血壓53/32 mm Hg，前囟稍膨隆，張力不高，雙側瞳孔等大等圓，對光反射減弱，壓眶后四肢有微弱活動，雙肺呼吸音粗，未聞及干濕啰音，心率141次/min，心律齊，心音稍低鈍，未聞及雜音，腹軟，肝肋下3 cm，質中，緣鈍，脾臟未捫及，四肢肌張力消失，原始反射消失，雙下肢膝腱反射可引出，踝陣攣陽性。入院后第2天復查血常規：WBC 1.8×109/L，N 71.4%，血紅蛋白136 g/L，PLT 175×109/L，CRP 7 mg/L；肝腎功能、電解質：ALT 71 U/L，AST 344 U/L，LDH＞2 150 U/L，尿素13.47 mmol/L，肌酐268 μmol/L，血糖11.2 mmol/L，血磷＞4.2 mmol/L，血鉀5.34 mmol/L，血鈉156.2 mmol/L，總鈣 1 mmol/L，總鎂1.08 mmol/L；血氣分析：pH值7.212，PCO216 mm Hg，PO2 134 mm Hg，HCO3- 6.4 mmol/L，堿剩余?21 mmol/L；腦脊液常規：蛋白定性（+++），未見有核細胞；生物化學：蛋白3 847.3 mg/L，糖6.5 mmol/L，LDH 633 U/L；細菌培養：陰性；血氨＞1 000 μmol/L。
因高度懷疑先天性遺傳代謝性疾病，患兒入院第2天即留取血、尿標本行遺傳代謝性疾病篩查。結果為：代謝性疾病串聯質譜，血中丙酰肉堿與乙酰肉堿比值增高；尿有機酸氣相質譜檢測，甲基丙二酸及甲基枸櫞酸增高。均提示患兒為甲基丙二酸血癥（MMA）。同時對患兒進行全基因外顯子測序，發現其編碼甲基丙二酰輔酶A變位酶的MUT基因突變，也證實該患兒為MMA。
入院后第2天，患兒仍出現難以糾正的代謝性酸中毒，反復出現抽搐，予以苯巴比妥、咪達唑侖止驚，好轉不明顯。后患兒出現心率、氧飽和度進行性下降，最終搶救無效死亡。
2 討論
MMA是兒童時期最常見的有機酸代謝性疾病，為常染色體隱性遺傳，有文獻報道本病發病率為1/48 000～1/61 000[1]，MMA是由于編碼甲基丙二酰輔酶A變位酶的MUT基因突變或其輔酶鈷胺素（維生素B12）代謝缺陷，導致甲基丙二酸、丙酸、甲基枸櫞酸、β-羥基丁酸等代謝產物異常蓄積，從而引起神經、肝臟、腎臟等多器官系統損傷[2-3]。導致MMA的基因突變包括mut0（完全缺陷）及mut﹣（部分缺陷）2種MUT基因突變型，維生素B12代謝缺陷（cb1A、cb1B、cb1H、cb1C、cb1D、cb1F）型，mut0、mut﹣、cb1A、cb1B、cb1H僅表現為MMA，cb1C、cb1D、cb1F同時合并同型半胱氨酸血癥[4, 5]。mut0型預后最差，cb1A型預后最好[6]。
MMA多在1歲以內發病，也可在成年以后發病。發病年齡越早，病情越危重，預后越差。新生兒期發病者多為mut0型，多為足月兒，起病急，進展快，病死率高[7-8]。MMA臨床表現缺乏特異性，臨床上可表現為反應差、嗜睡、肌張力低及難以糾正的代謝性酸中毒等，易與新生兒敗血癥及其他代謝紊亂性疾病相混淆，臨床上極易誤診與漏診。如果患兒存在嗜睡、納差、嘔吐、易激惹、肌張力異常、運動障礙、昏迷、抽搐等神經系統異常，同時合并難以糾正的代謝性酸中毒、高氨血癥，應高度懷疑本病，盡早留取血、尿標本及時送檢[5, 9]。MMA還可以出現WBC、PLT下降、心肌損傷、肝功能異常等表現。血、尿氣相色譜/質譜聯用分析可確診該病[10-11]。運用羊水有機酸測定、胎盤絨毛或羊水細胞的酶學分析與基因診斷技術，可以對該病進行產前診斷[12]。
臨床上高度懷疑MMA的患兒在留取血尿標本后可予大劑量維生素B12及左旋肉堿治療，在合并嚴重高氨血癥患兒中可給予血液透析或腹膜透析治療。本例患兒在生后3 d內發病，以少吃、反應差、氣促起病，病情進展快，迅速出現意識障礙、肌張力低下、抽搐等神經系統癥狀，同時合并有難以糾正的代謝性酸中毒及高血糖、高血氨癥，WBC下降，給予強有力的抗感染治療仍無好轉，高度懷疑先天性遺傳代謝性疾病，及時將血、尿標本送檢。雖經積極治療，但由于患兒本身病情危重，最終死亡。該名患兒最終診斷為MMA，對其母親再次妊娠時進行產前診斷有重要指導意義。
1 病例介紹
患兒 男，3 d 6 h。因“少吃3 d，反應差、氣促1 d”于2015年6月7日收入我院新生兒科治療。患兒系孕4產1，孕38+4周于外院經剖宮產娩出，出生體質量2 850 g，Apgar評分1、5、10 min均為10分。臍帶繞頸2周，母孕期發現羊水過多，否認羊水污染、胎膜早破，否認宮內窘迫及生后搶救史。生后已解大小便，具體時間不詳。入院前3 d（即患兒生后數小時）開奶后即發現奶量少（母乳喂養，每次不足10 mL，4～5次/d）。入院前1 d，患兒出現反應差、氣促，伴口唇發紺，無吐奶、嗆奶、腹脹、發熱、抽搐等癥狀。于當地醫院就診，體格檢查發現四肢肌張力低下，行胸部X線片示新生兒肺炎，診斷為“新生兒肺炎、呼吸衰竭？顱內出血？”。予以“哌拉西林、氫化可的松、氨茶堿”等治療后轉入我院。我院急診查血氣分析提示“代謝性酸中毒”，故予“碳酸氫鈉”糾正酸中毒，收入新生兒科。家族史：父母均身體健康，無兄弟姐妹，否認家族遺傳病及代謝性疾病病史。體格檢查：體溫35.5 ℃，呼吸35次/min，心率105次/min，血壓測不出，經皮氧飽和度70%。成熟兒貌，昏迷狀，刺激后無反應，全身皮膚蒼白、皮膚涼，口唇及肢端發紺，毛細血管再充盈時間＞5 s。前囟膨隆、張力不高，雙瞳孔等大等圓、直徑約 3 mm，對光反射遲鈍。呼吸深大，雙肺呼吸音粗，未聞及啰音。心律齊、心音低鈍，未聞及明顯雜音。腹軟，肝臟于肋下2～3 cm，質中、緣銳，脾臟未捫及。四肢肌張力明顯降低，原始反射未能引出。雙下肢膝腱反射可引出，踝陣攣陽性。入院時行輔助檢查：①血常規：白細胞計數（WBC）9.8×109/L，中性粒細胞百分比（N）88.6%，血紅蛋白133 g/L，血小板計數（PLT）212×109/L，C反應蛋白（CRP）5 mg/L；②肝腎功能、電解質：谷丙轉氨酶（ALT）62 U/L，谷草轉氨酶（AST）233 U/L，乳酸脫氫酶（LDH）＞2 150 U/L，尿素10.92 mmol/L，肌酐147 μmol/L，血磷2.82 mmol/L，血氯113.7 mmol/L，總鈣1.79 mmol/L，總鎂1.46 mmol/L；③血氣分析：pH值6.9，二氧化碳分壓（PCO2）16 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），氧分壓（PO2）95 mm Hg，血鉀4.4 mmol/L，血鈉140 mmol/L，離子鈣0.9 mmol/L，血糖23.3 mmol/L，乳酸2.7 mmol/L，碳酸氫根離子（HCO3?） 3.1 mmol/L，堿剩余?28.4 mmol/L；④心肌損傷、肌酶：肌酸激酶530 U/L，肌酸激酶MB同工酶17.1 μg/L，肌鈣蛋白0.038 μg/L，肌紅蛋白162.3 μg/L；⑤凝血功能篩查：凝血酶原時間18.5 s，活化部分凝血活酶時間87 s，纖維蛋白原133 mg/dL，凝血酶時間21.4 s，D二聚體1.56 mg/L，抗凝血酶Ⅲ34%；⑥胰島素、C肽：未見異常；⑦糖化血紅蛋白：無法測出；⑧TORCH、輸血前檢查：未見異常；⑨小便常規：尿蛋白（+），酮體（+），紅細胞2～4個/HP，尿糖陰性，余大致正常；⑩頭顱B型超聲：未見明顯異常；?心臟彩色多普勒超聲：卵圓孔未閉，動脈導管未閉，三尖瓣反流，主動脈瓣反流；?頭顱CT：腦實質密度減低，未見高密度顱內出血；?胸部X線片：雙肺炎癥，心影增大。入院診斷：①多器官功能障礙；②新生兒休克；③代謝性酸中毒合并呼吸性堿中毒（失代償性）；④新生兒肺炎；⑤高血糖癥；⑥敗血癥？⑦顱內感染？⑧先天性遺傳代謝性疾病？
入院后予以呼吸機輔助通氣，美羅培南抗感染，補堿糾酸、生理鹽水擴容、多巴胺維持血壓、輸注新鮮冰凍血漿、胰島素靜脈持續泵入、磷酸肌酸等對癥治療。經過以上治療，患兒血糖基本維持正常，仍昏迷，伴陣發性抽搐，呼吸機輔助通氣下未見發紺，四肢暖，毛細血管再充盈時間1 s，血壓53/32 mm Hg，前囟稍膨隆，張力不高，雙側瞳孔等大等圓，對光反射減弱，壓眶后四肢有微弱活動，雙肺呼吸音粗，未聞及干濕啰音，心率141次/min，心律齊，心音稍低鈍，未聞及雜音，腹軟，肝肋下3 cm，質中，緣鈍，脾臟未捫及，四肢肌張力消失，原始反射消失，雙下肢膝腱反射可引出，踝陣攣陽性。入院后第2天復查血常規：WBC 1.8×109/L，N 71.4%，血紅蛋白136 g/L，PLT 175×109/L，CRP 7 mg/L；肝腎功能、電解質：ALT 71 U/L，AST 344 U/L，LDH＞2 150 U/L，尿素13.47 mmol/L，肌酐268 μmol/L，血糖11.2 mmol/L，血磷＞4.2 mmol/L，血鉀5.34 mmol/L，血鈉156.2 mmol/L，總鈣 1 mmol/L，總鎂1.08 mmol/L；血氣分析：pH值7.212，PCO216 mm Hg，PO2 134 mm Hg，HCO3- 6.4 mmol/L，堿剩余?21 mmol/L；腦脊液常規：蛋白定性（+++），未見有核細胞；生物化學：蛋白3 847.3 mg/L，糖6.5 mmol/L，LDH 633 U/L；細菌培養：陰性；血氨＞1 000 μmol/L。
因高度懷疑先天性遺傳代謝性疾病，患兒入院第2天即留取血、尿標本行遺傳代謝性疾病篩查。結果為：代謝性疾病串聯質譜，血中丙酰肉堿與乙酰肉堿比值增高；尿有機酸氣相質譜檢測，甲基丙二酸及甲基枸櫞酸增高。均提示患兒為甲基丙二酸血癥（MMA）。同時對患兒進行全基因外顯子測序，發現其編碼甲基丙二酰輔酶A變位酶的MUT基因突變，也證實該患兒為MMA。
入院后第2天，患兒仍出現難以糾正的代謝性酸中毒，反復出現抽搐，予以苯巴比妥、咪達唑侖止驚，好轉不明顯。后患兒出現心率、氧飽和度進行性下降，最終搶救無效死亡。
2 討論
MMA是兒童時期最常見的有機酸代謝性疾病，為常染色體隱性遺傳，有文獻報道本病發病率為1/48 000～1/61 000[1]，MMA是由于編碼甲基丙二酰輔酶A變位酶的MUT基因突變或其輔酶鈷胺素（維生素B12）代謝缺陷，導致甲基丙二酸、丙酸、甲基枸櫞酸、β-羥基丁酸等代謝產物異常蓄積，從而引起神經、肝臟、腎臟等多器官系統損傷[2-3]。導致MMA的基因突變包括mut0（完全缺陷）及mut﹣（部分缺陷）2種MUT基因突變型，維生素B12代謝缺陷（cb1A、cb1B、cb1H、cb1C、cb1D、cb1F）型，mut0、mut﹣、cb1A、cb1B、cb1H僅表現為MMA，cb1C、cb1D、cb1F同時合并同型半胱氨酸血癥[4, 5]。mut0型預后最差，cb1A型預后最好[6]。
MMA多在1歲以內發病，也可在成年以后發病。發病年齡越早，病情越危重，預后越差。新生兒期發病者多為mut0型，多為足月兒，起病急，進展快，病死率高[7-8]。MMA臨床表現缺乏特異性，臨床上可表現為反應差、嗜睡、肌張力低及難以糾正的代謝性酸中毒等，易與新生兒敗血癥及其他代謝紊亂性疾病相混淆，臨床上極易誤診與漏診。如果患兒存在嗜睡、納差、嘔吐、易激惹、肌張力異常、運動障礙、昏迷、抽搐等神經系統異常，同時合并難以糾正的代謝性酸中毒、高氨血癥，應高度懷疑本病，盡早留取血、尿標本及時送檢[5, 9]。MMA還可以出現WBC、PLT下降、心肌損傷、肝功能異常等表現。血、尿氣相色譜/質譜聯用分析可確診該病[10-11]。運用羊水有機酸測定、胎盤絨毛或羊水細胞的酶學分析與基因診斷技術，可以對該病進行產前診斷[12]。
臨床上高度懷疑MMA的患兒在留取血尿標本后可予大劑量維生素B12及左旋肉堿治療，在合并嚴重高氨血癥患兒中可給予血液透析或腹膜透析治療。本例患兒在生后3 d內發病，以少吃、反應差、氣促起病，病情進展快，迅速出現意識障礙、肌張力低下、抽搐等神經系統癥狀，同時合并有難以糾正的代謝性酸中毒及高血糖、高血氨癥，WBC下降，給予強有力的抗感染治療仍無好轉，高度懷疑先天性遺傳代謝性疾病，及時將血、尿標本送檢。雖經積極治療，但由于患兒本身病情危重，最終死亡。該名患兒最終診斷為MMA，對其母親再次妊娠時進行產前診斷有重要指導意義。