多原發惡性腫瘤是腫瘤發生學上一種少見的現象。但近年來，隨著診療技術的進步，腫瘤患者的5年 生存率普遍提高。基于人群的研究結果提示伴隨著生存期的延長，患者發生第二腫瘤的概率也逐漸提高。因此， 關于多原發惡性腫瘤的報道越來越多。現通過復習國內外的歷年有關報道，主要探討多原發癌的病因和發病機 制，以加深醫務人員對多原發惡性腫瘤的認識。
引用本文： 李紅梅, 李平. 多原發惡性腫瘤的病因和發病機制的探討. 華西醫學, 2016, 31(5): 991-995. doi: 10.7507/1002-0179.201600267 復制
自1889年Billroth[1]首先提出多原發惡性腫瘤的概念后，國內外關于多原發惡性腫瘤的報道越來越多[2-5]。多原發惡性腫瘤，即多原發癌，又稱多重癌或重復癌，是指同一個體同時或先后發生2種或2種以上的原發惡性腫瘤[6]。任何器官和系統都可組合發生多原發癌。多原發癌的發生率報道不一，國外發生率為1.6%～10.7%[7]，而國內發生率為0.4%～2.4%[8]，較國外低。多原發惡性腫瘤以50～59歲為高發年齡段[9]。本文通過復習國內外報道，對多原發惡性腫瘤病因及發病機制作一綜述。
1 診斷、分類及好發部位
1.1 診斷
病理診斷是腫瘤診斷的金標準。對于多原發惡性腫瘤的診斷標準，1932年Warren和Gates提出的標準是目前公認的[10]：①每一種腫瘤必須經病理證實為惡性；②各個腫瘤獨立存在，排除互為轉移的可能性；③腫瘤發生在不同部位。至于鑒別診斷，先證癌與后證癌間隔時間多在1～3年內，也是臨床上認為腫瘤復發或轉移的階段，此時應加以區別[11-12]。轉移癌和復發癌與原發癌是同一性質；而多原發癌是2個或2個以上不同性質的原發腫瘤。由于正電子發射計算機斷層顯像/CT的高靈敏度和全身顯像功能，可使腫瘤患者的第二種原發腫瘤同時顯像，這對于多原發惡性腫瘤的診斷具有重要意義，近年來已廣泛應用于臨床[13]。有學者提出可以通過基于微陣列的比較基因組雜交技術分析轉移癌與多原發惡性腫瘤之間基因表達譜的差異來鑒別[14]。也有報道顯示利用聚合酶鏈反應技術聯合分析20個多態性微衛星標記可以區分頭頸部鱗癌孤立性肺轉移和肺原發鱗癌[15]。
1.2 分類
根據數目的多少分為雙重癌、三重癌等；在多原發癌中以雙重癌多見，國內報道有六重癌[16]。根據時間間隔的長短分為同時性和異時性2種：同時出現或半年內先后發生2種或2種以上不同性質的惡性腫瘤稱為同時性原發癌；時間超過半年發生的 2種或2種以上不同性質的惡性腫瘤稱為異時性原發癌[17]。當然這種劃分并非絕對，因為腫瘤發生的確切時間難以確定，臨床工作中只能根據病史、各項檢查確定大致確診時間。
1.3 好發部位
多原發癌的好發部位各文獻報道差異較大，其主要原因可能是各地區腫瘤的發生分布及收治情況不同。日本的多原發癌以消化道腫瘤為第1位，其中又以胃癌居多[18]；土耳其有報道稱多原發癌先證癌好發部位依次為喉、膀胱和乳腺，次證癌以肺癌最多，其次是乳腺癌和結腸癌[19]；意大利的一項研究表明，第一原發腫瘤好發部位依次為子宮、乳腺、食管、肺，第二原發癌腫瘤為肺、食管、 乳腺、子宮、直腸[20]。國內的相關研究顯示，多原發惡性腫瘤的好發器官依次為胃、大腸、肺等[9]；而我國廣東地區先證癌發病部位以鼻咽最為常見，其次是大腸 、肺和乳腺，第二癌好發部位依次為大腸、鼻咽、肺和乳腺[21]。
2 發病原因
多原發惡性腫瘤的確切病因目前尚不清楚，可能與以下因素有關。
2.1 遺傳因素
有腫瘤家族史的患者重復癌的發生幾率增高[22]。癌基因的分子遺傳學研究為此提供了證據，例如乳腺癌和卵巢癌具有明顯的家族史，這種遺傳方式與常染色體顯性基因的突變有關，二者均有共同的易感基因BRCA1，攜帶者10年內發生卵巢癌的累計危險度為12.7%[23]。在某些情況下，多原發腫瘤的類型是高度特異的，這表明它們是遺傳起源的，它們也被稱作綜合征[24]。如結腸癌和子宮內膜癌的Lynch綜合征，又稱遺傳性非息肉性結直腸癌綜合征，屬常染色體顯性遺傳性疾病，由DNA錯配修復致基因突變引起[25]。
2.2 基因異常
腫瘤的產生是由于抑癌基因發生突變，原癌基因激活成致癌基因，癌細胞不斷增生，最終導致腫瘤的發生。腫瘤患者出現第二原發癌的風險比一般人更高[26]。當某患者的第一原發癌被“治愈”后，很可能只是治“標 ”而未治“本 ”，其致癌的基因依然存在。如同一顆定時炸彈，此類患者隨時都可出現第二原發腫瘤。有研究表明，同時性和異時性原發腫瘤可能是由相同的前體事件（例如K-ras突變）發起[27]。已經有研究顯示，錯配修復基因突變引起的微衛星不穩定性在大腸多原發腫瘤的發生發展中起著重要作用[28]。基因異常導致多原發腫瘤的發生，提示針對腫瘤克隆分子事件的靶向治療有待研究。
2.3 免疫因素
只有在CD4/CD8正常時，機體才能發揮正常抗腫瘤作用。有研究指出，第一原發癌和第二原發癌后的CD4水平沒有明顯變化，而CD8 均高于正常值，CD4 /CD8均低于正常值；且第二原發癌后的 CD8明顯高于第一癌后，CD4 /CD8明顯低于第一癌[29]。表明免疫功能的下降與多原發惡性腫瘤的發生發展有密切的關系。有些惡性腫瘤患者器官移植后應用免疫抑制劑后，使自身機體免疫功能下降，重復癌的發病率也隨之上升[30]。因此，腫瘤患者可通過增強機體的免疫功能來預防第二腫瘤的發生。
2.4 醫源性因素
很多惡性腫瘤患者都需要進行化學治療（化療），抗癌藥物在治療腫瘤的同時也有促癌作用（如烷化劑絲裂霉素、多柔比星等）。同樣電離輻射可用于癌癥的治療；也可誘發惡性腫瘤。Hashibe等[31]比較口腔癌為第一原發腫瘤的患者治療后多原發癌的發生率，結果顯示接受放射治療（放療）的患者多原發癌的發生率遠高于單獨手術治療者。
2.5 內分泌因素
乳腺、睪丸、卵巢等單側發生癌腫時，對側發生癌的概率增高；去勢治療對生殖系統多原發癌效果明顯[32]。這也提示了內分泌因素對多原發癌的形成有所貢獻。他莫昔芬常用于乳腺癌的預防和治療[33]，但是它的應用顯著增加了患者患子宮內膜癌的風險[34]。據Augurana等[35]報道，在8～9年中對4 000余例北歐的乳腺癌患者的隨訪中發現，應用他莫昔芬者患子宮內膜癌的風險增加4倍。
2.6 環境因素和生活方式
長期暴露在輻射污染的環境中，或有嗜煙 、酗酒等不良生活習慣的人群較易發生多原發惡性腫瘤。對日本長崎原子彈爆炸地區多原發惡性腫瘤患者的研究發現，核輻射與第二原發惡性腫瘤的發生密切相關[36]。消化道和呼吸道分別接受共同的致癌因素刺激，如吸煙、飲酒，這些致癌因素均會導致多原發癌的發生。有研究表明吸煙與重復癌的發病有直接的關系[37]；在先證癌診斷之前吸煙的患者其患第二腫瘤的風險增加[38]。
2.7 肥胖
一項前瞻性隊列研究的匯總分析[39]，在確診之前就超重或者肥胖的結直腸癌幸存者患肥胖相關第二腫瘤的風險比正常體質量的幸存者高，提示超重或肥胖是第二腫瘤發生率增加的危險因素。表明腫瘤患者減肥或控制體質量可降低第二原發腫瘤的發生幾率。
2.8 其他因素
如精神心理因素等。在生活壓力、不良社會事件、自然災害等不良因素影響下，人會產生緊張、焦慮、抑郁等對健康不利的精神心理問題，這對多原發癌的發生有一定的作用。有學者提出“心理致癌假說”[40]，慢性心理情緒應激能激活致癌機制；心理因素可以作為獨立的致癌物，也可和物理、化學、生物致癌物聯合加強致癌作用[41-42]。
3 發病機制
Slaughter等[43]在1953年提出的“區域癌化”學說，即長期暴露于煙酒的上呼吸道、消化道黏膜易在本系統內發生多個原發癌灶或多個部位的癌前病變，從而在先證癌發病的不同時期發生后證癌，即表現為同時性或異時性多原發癌。但也有學者對此提出質疑，認為多原發惡性腫瘤的發生是隨機組合的結果，并不能由任何的假說解釋[44]。“區域癌化”學說也許只能解釋某些特定部位組合（如上呼吸道和消化道）的多原發惡性腫瘤的發生。
腫瘤的多中心性起源學說是多原發癌可能的發病機制，正常人體存在多個腫瘤的易感中心，當受到不同致癌因素作用后，發生癌變的時間、部位及類型均有差異，從而導致不同部位、不同時期和不同類型原發癌的發生。
多原發惡性腫瘤是已經發生癌變的細胞廣泛遷移造成的。該假說認為在腫瘤形成后，一些腫瘤細胞破裂脫落入唾液中或者定居到黏膜糜爛的部位，無論是哪種遷移方式，這些攜帶突變基因的腫瘤祖細胞遷移到新的部位后繼續分裂生長，導致多個腫瘤的出現[45]。
隨著分子生物學的發展，多原發癌的發病機制在基因研究層面得到進一步揭示，如BRCA1和BRCA2基因的突變、ALDH2基因的失活、微衛星不穩定性、DNA復制錯誤、17號染色體的數目畸變等[46-47]。微衛星不穩定性和雜合性的損失是腫瘤形成期間細胞獲得的分子障礙，基于等位基因變異多態性微衛星標記的新方法可用于多原發腫瘤的診斷[48]。
放、化療可致基因突變、免疫力下降等，從而導致多原發癌的發生。放射線致癌的可能機制主要有：①直接作用：輻射誘發的突變以缺失為主，抑癌基因是輻射致癌的靶基因[49]。電離輻射導致DNA單鏈或雙鏈斷裂，抑癌基因位點雜和性的喪失，從而誘發細胞突變。②間接作用：電離輻射誘發的基因組不穩定性可使整個基因組處于臨界突變狀態，使細胞內一些關鍵的基因突變，導致癌癥發生。Sudo等[50] 研究表明，電離輻射能誘發基因組不穩定性，并最終導致癌癥的發生。化療藥物導致腫瘤的作用機制可能是化療藥物導致DNA-蛋白質交聯或引起DNA鏈斷裂及細胞轉化、突變、染色體畸變等[51]。
4 治療
對于多原發惡性腫瘤的治療，目前仍無明確的方案。它與轉移癌、復發癌不同，并非都是腫瘤晚期，治療上應采取積極態度。對于重復癌的治療，文獻意見一致認為應采取與單原發癌相同的原則，主張根治性治療，即根據腫瘤累及的器官、病理類型、臨床分期等，在患者自身條件允許的情況下，盡量采取根治性治療[52-53]。對于不能或不宜手術的多原發惡性腫瘤患者，應采取化療和放療為主，聯合化療、生物治療，中西醫結合治療多學科協作的綜合治療方案。在全身化療時，也應該盡可能選取能夠覆蓋多原發癌的方案，以受益最大、損害最小為原則[54]。總體而言，惡性腫瘤是一種非常復雜的疾病，對于多原發惡性腫瘤的治療需要采取“私人訂制”的個體化多學科綜合治療方案，這才是未來根治惡性腫瘤的方向。
5 結語
在臨床工作中，對于多原發惡性腫瘤各級醫生應該提高警惕，加強對多原發惡性腫瘤發病規律的認識，做到早期診斷、積極治療，可延長患者的生存期、改善預后。多原發惡性腫瘤的病因及發病機制比較復雜，是多種致癌因素交叉、共同作用的結果，多數研究顯示其發病機制主要為以下幾點。①遺傳易感性及基因突變：有腫瘤家族史的患者多原發惡性腫瘤的發生率高；基因突變，如BRCA1、BRCA2基因的突變、ALDH2基因的失活、微衛星不穩定性等誘發多原發癌。②外源性致癌因素：長期吸煙、飲酒可誘發上呼吸道、消化道的多個原發癌灶；焦慮、抑郁等精神心理因素導致的機體免疫、內分泌功能紊亂可誘導多原發癌的發生。③醫源性因素：先證癌的治療往往涉及化療藥物、放射線、分子靶向治療等，這些方法的應用在發揮治療作用的同時可激活其他原癌基因而誘發相應癌細胞的侵襲轉移，最終導致后證癌的發生。目前，關于發病機制的多種學說也只能部分解釋多原發惡性腫瘤的發生發展，還有待進一步的完善和發展。基因、環境等多種機體內外因素參與了多原發惡性腫瘤的發生發展，多數病因研究以人口為研究基礎，研究某個發病因素與特定人群之間的關系，對獨立個體而言，多原發惡性腫瘤的病因是混雜出現的。近年來有研究提出關于第二原發腫瘤的多元風險模型，即對某特定部位的第一癌采用多變量相關性研究方法篩選與第二癌發生相關的臨床特征，這有助于建立個體化的風險預測工具，有利于臨床醫生個性化的風險評估和早期進行相關檢測，做到早診斷早治療[55]。在診斷方面，隨著基因診斷技術的發展，分子水平的鑒別已成為現實，多原發癌灶間即使組織結構相同，免疫組織化學反應也明顯不同，提示通過多種免疫酶標記能反映不同起源的腫瘤的代謝和功能差異，是鑒別多原發癌和轉移性腫瘤的好方法[56]。隨著對多原發惡性腫瘤發病機制認識的不斷提高和醫學分子生物學技術的發展，相信在不久的將來在多原發惡性腫瘤的診治方面會獲得進一步突破。
自1889年Billroth[1]首先提出多原發惡性腫瘤的概念后，國內外關于多原發惡性腫瘤的報道越來越多[2-5]。多原發惡性腫瘤，即多原發癌，又稱多重癌或重復癌，是指同一個體同時或先后發生2種或2種以上的原發惡性腫瘤[6]。任何器官和系統都可組合發生多原發癌。多原發癌的發生率報道不一，國外發生率為1.6%～10.7%[7]，而國內發生率為0.4%～2.4%[8]，較國外低。多原發惡性腫瘤以50～59歲為高發年齡段[9]。本文通過復習國內外報道，對多原發惡性腫瘤病因及發病機制作一綜述。
1 診斷、分類及好發部位
1.1 診斷
病理診斷是腫瘤診斷的金標準。對于多原發惡性腫瘤的診斷標準，1932年Warren和Gates提出的標準是目前公認的[10]：①每一種腫瘤必須經病理證實為惡性；②各個腫瘤獨立存在，排除互為轉移的可能性；③腫瘤發生在不同部位。至于鑒別診斷，先證癌與后證癌間隔時間多在1～3年內，也是臨床上認為腫瘤復發或轉移的階段，此時應加以區別[11-12]。轉移癌和復發癌與原發癌是同一性質；而多原發癌是2個或2個以上不同性質的原發腫瘤。由于正電子發射計算機斷層顯像/CT的高靈敏度和全身顯像功能，可使腫瘤患者的第二種原發腫瘤同時顯像，這對于多原發惡性腫瘤的診斷具有重要意義，近年來已廣泛應用于臨床[13]。有學者提出可以通過基于微陣列的比較基因組雜交技術分析轉移癌與多原發惡性腫瘤之間基因表達譜的差異來鑒別[14]。也有報道顯示利用聚合酶鏈反應技術聯合分析20個多態性微衛星標記可以區分頭頸部鱗癌孤立性肺轉移和肺原發鱗癌[15]。
1.2 分類
根據數目的多少分為雙重癌、三重癌等；在多原發癌中以雙重癌多見，國內報道有六重癌[16]。根據時間間隔的長短分為同時性和異時性2種：同時出現或半年內先后發生2種或2種以上不同性質的惡性腫瘤稱為同時性原發癌；時間超過半年發生的 2種或2種以上不同性質的惡性腫瘤稱為異時性原發癌[17]。當然這種劃分并非絕對，因為腫瘤發生的確切時間難以確定，臨床工作中只能根據病史、各項檢查確定大致確診時間。
1.3 好發部位
多原發癌的好發部位各文獻報道差異較大，其主要原因可能是各地區腫瘤的發生分布及收治情況不同。日本的多原發癌以消化道腫瘤為第1位，其中又以胃癌居多[18]；土耳其有報道稱多原發癌先證癌好發部位依次為喉、膀胱和乳腺，次證癌以肺癌最多，其次是乳腺癌和結腸癌[19]；意大利的一項研究表明，第一原發腫瘤好發部位依次為子宮、乳腺、食管、肺，第二原發癌腫瘤為肺、食管、 乳腺、子宮、直腸[20]。國內的相關研究顯示，多原發惡性腫瘤的好發器官依次為胃、大腸、肺等[9]；而我國廣東地區先證癌發病部位以鼻咽最為常見，其次是大腸 、肺和乳腺，第二癌好發部位依次為大腸、鼻咽、肺和乳腺[21]。
2 發病原因
多原發惡性腫瘤的確切病因目前尚不清楚，可能與以下因素有關。
2.1 遺傳因素
有腫瘤家族史的患者重復癌的發生幾率增高[22]。癌基因的分子遺傳學研究為此提供了證據，例如乳腺癌和卵巢癌具有明顯的家族史，這種遺傳方式與常染色體顯性基因的突變有關，二者均有共同的易感基因BRCA1，攜帶者10年內發生卵巢癌的累計危險度為12.7%[23]。在某些情況下，多原發腫瘤的類型是高度特異的，這表明它們是遺傳起源的，它們也被稱作綜合征[24]。如結腸癌和子宮內膜癌的Lynch綜合征，又稱遺傳性非息肉性結直腸癌綜合征，屬常染色體顯性遺傳性疾病，由DNA錯配修復致基因突變引起[25]。
2.2 基因異常
腫瘤的產生是由于抑癌基因發生突變，原癌基因激活成致癌基因，癌細胞不斷增生，最終導致腫瘤的發生。腫瘤患者出現第二原發癌的風險比一般人更高[26]。當某患者的第一原發癌被“治愈”后，很可能只是治“標 ”而未治“本 ”，其致癌的基因依然存在。如同一顆定時炸彈，此類患者隨時都可出現第二原發腫瘤。有研究表明，同時性和異時性原發腫瘤可能是由相同的前體事件（例如K-ras突變）發起[27]。已經有研究顯示，錯配修復基因突變引起的微衛星不穩定性在大腸多原發腫瘤的發生發展中起著重要作用[28]。基因異常導致多原發腫瘤的發生，提示針對腫瘤克隆分子事件的靶向治療有待研究。
2.3 免疫因素
只有在CD4/CD8正常時，機體才能發揮正常抗腫瘤作用。有研究指出，第一原發癌和第二原發癌后的CD4水平沒有明顯變化，而CD8 均高于正常值，CD4 /CD8均低于正常值；且第二原發癌后的 CD8明顯高于第一癌后，CD4 /CD8明顯低于第一癌[29]。表明免疫功能的下降與多原發惡性腫瘤的發生發展有密切的關系。有些惡性腫瘤患者器官移植后應用免疫抑制劑后，使自身機體免疫功能下降，重復癌的發病率也隨之上升[30]。因此，腫瘤患者可通過增強機體的免疫功能來預防第二腫瘤的發生。
2.4 醫源性因素
很多惡性腫瘤患者都需要進行化學治療（化療），抗癌藥物在治療腫瘤的同時也有促癌作用（如烷化劑絲裂霉素、多柔比星等）。同樣電離輻射可用于癌癥的治療；也可誘發惡性腫瘤。Hashibe等[31]比較口腔癌為第一原發腫瘤的患者治療后多原發癌的發生率，結果顯示接受放射治療（放療）的患者多原發癌的發生率遠高于單獨手術治療者。
2.5 內分泌因素
乳腺、睪丸、卵巢等單側發生癌腫時，對側發生癌的概率增高；去勢治療對生殖系統多原發癌效果明顯[32]。這也提示了內分泌因素對多原發癌的形成有所貢獻。他莫昔芬常用于乳腺癌的預防和治療[33]，但是它的應用顯著增加了患者患子宮內膜癌的風險[34]。據Augurana等[35]報道，在8～9年中對4 000余例北歐的乳腺癌患者的隨訪中發現，應用他莫昔芬者患子宮內膜癌的風險增加4倍。
2.6 環境因素和生活方式
長期暴露在輻射污染的環境中，或有嗜煙 、酗酒等不良生活習慣的人群較易發生多原發惡性腫瘤。對日本長崎原子彈爆炸地區多原發惡性腫瘤患者的研究發現，核輻射與第二原發惡性腫瘤的發生密切相關[36]。消化道和呼吸道分別接受共同的致癌因素刺激，如吸煙、飲酒，這些致癌因素均會導致多原發癌的發生。有研究表明吸煙與重復癌的發病有直接的關系[37]；在先證癌診斷之前吸煙的患者其患第二腫瘤的風險增加[38]。
2.7 肥胖
一項前瞻性隊列研究的匯總分析[39]，在確診之前就超重或者肥胖的結直腸癌幸存者患肥胖相關第二腫瘤的風險比正常體質量的幸存者高，提示超重或肥胖是第二腫瘤發生率增加的危險因素。表明腫瘤患者減肥或控制體質量可降低第二原發腫瘤的發生幾率。
2.8 其他因素
如精神心理因素等。在生活壓力、不良社會事件、自然災害等不良因素影響下，人會產生緊張、焦慮、抑郁等對健康不利的精神心理問題，這對多原發癌的發生有一定的作用。有學者提出“心理致癌假說”[40]，慢性心理情緒應激能激活致癌機制；心理因素可以作為獨立的致癌物，也可和物理、化學、生物致癌物聯合加強致癌作用[41-42]。
3 發病機制
Slaughter等[43]在1953年提出的“區域癌化”學說，即長期暴露于煙酒的上呼吸道、消化道黏膜易在本系統內發生多個原發癌灶或多個部位的癌前病變，從而在先證癌發病的不同時期發生后證癌，即表現為同時性或異時性多原發癌。但也有學者對此提出質疑，認為多原發惡性腫瘤的發生是隨機組合的結果，并不能由任何的假說解釋[44]。“區域癌化”學說也許只能解釋某些特定部位組合（如上呼吸道和消化道）的多原發惡性腫瘤的發生。
腫瘤的多中心性起源學說是多原發癌可能的發病機制，正常人體存在多個腫瘤的易感中心，當受到不同致癌因素作用后，發生癌變的時間、部位及類型均有差異，從而導致不同部位、不同時期和不同類型原發癌的發生。
多原發惡性腫瘤是已經發生癌變的細胞廣泛遷移造成的。該假說認為在腫瘤形成后，一些腫瘤細胞破裂脫落入唾液中或者定居到黏膜糜爛的部位，無論是哪種遷移方式，這些攜帶突變基因的腫瘤祖細胞遷移到新的部位后繼續分裂生長，導致多個腫瘤的出現[45]。
隨著分子生物學的發展，多原發癌的發病機制在基因研究層面得到進一步揭示，如BRCA1和BRCA2基因的突變、ALDH2基因的失活、微衛星不穩定性、DNA復制錯誤、17號染色體的數目畸變等[46-47]。微衛星不穩定性和雜合性的損失是腫瘤形成期間細胞獲得的分子障礙，基于等位基因變異多態性微衛星標記的新方法可用于多原發腫瘤的診斷[48]。
放、化療可致基因突變、免疫力下降等，從而導致多原發癌的發生。放射線致癌的可能機制主要有：①直接作用：輻射誘發的突變以缺失為主，抑癌基因是輻射致癌的靶基因[49]。電離輻射導致DNA單鏈或雙鏈斷裂，抑癌基因位點雜和性的喪失，從而誘發細胞突變。②間接作用：電離輻射誘發的基因組不穩定性可使整個基因組處于臨界突變狀態，使細胞內一些關鍵的基因突變，導致癌癥發生。Sudo等[50] 研究表明，電離輻射能誘發基因組不穩定性，并最終導致癌癥的發生。化療藥物導致腫瘤的作用機制可能是化療藥物導致DNA-蛋白質交聯或引起DNA鏈斷裂及細胞轉化、突變、染色體畸變等[51]。
4 治療
對于多原發惡性腫瘤的治療，目前仍無明確的方案。它與轉移癌、復發癌不同，并非都是腫瘤晚期，治療上應采取積極態度。對于重復癌的治療，文獻意見一致認為應采取與單原發癌相同的原則，主張根治性治療，即根據腫瘤累及的器官、病理類型、臨床分期等，在患者自身條件允許的情況下，盡量采取根治性治療[52-53]。對于不能或不宜手術的多原發惡性腫瘤患者，應采取化療和放療為主，聯合化療、生物治療，中西醫結合治療多學科協作的綜合治療方案。在全身化療時，也應該盡可能選取能夠覆蓋多原發癌的方案，以受益最大、損害最小為原則[54]。總體而言，惡性腫瘤是一種非常復雜的疾病，對于多原發惡性腫瘤的治療需要采取“私人訂制”的個體化多學科綜合治療方案，這才是未來根治惡性腫瘤的方向。
5 結語
在臨床工作中，對于多原發惡性腫瘤各級醫生應該提高警惕，加強對多原發惡性腫瘤發病規律的認識，做到早期診斷、積極治療，可延長患者的生存期、改善預后。多原發惡性腫瘤的病因及發病機制比較復雜，是多種致癌因素交叉、共同作用的結果，多數研究顯示其發病機制主要為以下幾點。①遺傳易感性及基因突變：有腫瘤家族史的患者多原發惡性腫瘤的發生率高；基因突變，如BRCA1、BRCA2基因的突變、ALDH2基因的失活、微衛星不穩定性等誘發多原發癌。②外源性致癌因素：長期吸煙、飲酒可誘發上呼吸道、消化道的多個原發癌灶；焦慮、抑郁等精神心理因素導致的機體免疫、內分泌功能紊亂可誘導多原發癌的發生。③醫源性因素：先證癌的治療往往涉及化療藥物、放射線、分子靶向治療等，這些方法的應用在發揮治療作用的同時可激活其他原癌基因而誘發相應癌細胞的侵襲轉移，最終導致后證癌的發生。目前，關于發病機制的多種學說也只能部分解釋多原發惡性腫瘤的發生發展，還有待進一步的完善和發展。基因、環境等多種機體內外因素參與了多原發惡性腫瘤的發生發展，多數病因研究以人口為研究基礎，研究某個發病因素與特定人群之間的關系，對獨立個體而言，多原發惡性腫瘤的病因是混雜出現的。近年來有研究提出關于第二原發腫瘤的多元風險模型，即對某特定部位的第一癌采用多變量相關性研究方法篩選與第二癌發生相關的臨床特征，這有助于建立個體化的風險預測工具，有利于臨床醫生個性化的風險評估和早期進行相關檢測，做到早診斷早治療[55]。在診斷方面，隨著基因診斷技術的發展，分子水平的鑒別已成為現實，多原發癌灶間即使組織結構相同，免疫組織化學反應也明顯不同，提示通過多種免疫酶標記能反映不同起源的腫瘤的代謝和功能差異，是鑒別多原發癌和轉移性腫瘤的好方法[56]。隨著對多原發惡性腫瘤發病機制認識的不斷提高和醫學分子生物學技術的發展，相信在不久的將來在多原發惡性腫瘤的診治方面會獲得進一步突破。