糖尿病是一種常見病、多發病，其患病率呈上升趨勢，且認為這種上升趨勢與環境因素有關，但具體的影響因素目前尚不明確。特定蠟狀芽孢桿菌株分泌的致吐毒素主要存在于淀粉類食物中，由于其耐熱、耐酸及不易被蛋白水解酶破壞的特性，使其很難從食物及消化道清除。致吐毒素具有鉀離子載體的特性，通過破壞胰島β細胞線粒體跨膜電位導致胰島素分泌減少以及細胞凋亡。體外研究顯示，極低劑量的致吐毒素也具有毒性作用，而胰島β細胞對其尤為敏感。然而目前尚缺乏相關的體內研究，未來亟需進行相關體內研究，以進一步闡明致吐毒素與糖尿病發生的相關性。
引用本文： 都建蘋, 安振梅. 蠟狀芽孢桿菌分泌的致吐毒素對胰島β細胞毒性作用研究進展. 華西醫學, 2016, 31(4): 771-774. doi: 10.7507/1002-0179.201600211 復制
糖尿病是一組以糖代謝紊亂為主要表現的臨床綜合征，1型糖尿病主要是由于自身免疫反應導致胰島β細胞受損造成胰島素絕對缺乏，2型糖尿病主要是由于胰島素抵抗以及β細胞功能障礙導致的胰島素相對缺乏。大量病理生理機制研究表明，胰島β細胞功能障礙是遺傳易感性以及環境因素共同作用的結果[1]。在外界環境因素中，久坐的生活方式以及西方飲食習慣是造成糖尿病流行的主要原因。近年來，一些環境污染物，如持久性有機污染物、多氯聯苯、有機氯農藥、二噁英、鄰苯二甲酸鹽、鎘等也被證明與糖尿病的流行有關[2]。
蠟狀芽孢桿菌是一種產芽孢的革蘭陽性厭氧桿菌，兼性需氧，廣泛存在于自然界中，可產生腸毒素、致吐毒素、溶血毒素、磷脂酶C以及其他酶類，引起胃腸道及胃腸道外的感染，其導致的食物中毒主要分為腸毒素所致的腹瀉型及致吐毒素所致的嘔吐型兩類。盡管蠟狀芽孢桿菌廣泛存在于自然界中，但產致吐毒素菌株較少見，占1%～2%[3]。Apetroaie等[4]對24株蠟狀芽孢桿菌進行了生理及遺傳特性的研究，結果顯示產致吐毒素的蠟狀芽胞桿菌具有基因和生物化學方面的多樣性。Briley等[5]報道了1例由于皮膚接觸被蠟狀芽孢桿菌污染的食物導致嘔吐的不典型發作，表明致吐毒素可被皮膚、表皮和黏膜吸收。研究顯示，在歐洲蠟狀芽孢桿菌相關的食物中毒發生率逐漸增加。德國近期的研究顯示蠟狀芽孢桿菌致吐毒素株比想象中更加流行[6]。體外研究顯示蠟狀芽孢桿菌分泌的致吐毒素作為一種食源性毒素，以劑量依耐性方式對胰島β細胞產生毒性作用，這可能部分解釋這個預制食品和預包裝食品時代糖尿病流行的原因[7]。現就致吐毒素對胰島β細胞作用方面的研究進展進行綜述。
1 致吐毒素的特性
致吐毒素最早是由Agata等[8]在1994年確認的一種環形縮肽，相對分子質量約1.2×103，由特定蠟狀芽孢桿菌株的質粒ces操縱子所編碼[9]，通過非核糖體途徑合成。致吐毒素是由4種氨基酸（-D-Ala-D-O-leu-L-O-Val-L-Val-）序列重復3次所形成的環狀結構，其外部為脂溶性，與膜相結合，內部具有親水性，環形結構中間的腔隙可與鉀離子（K+）結合，實現K+的跨膜轉運。此外，致吐毒素能耐受酸、堿、高熱，且不被消化道內的水解酶以及極端pH值所滅活，使其難以從食物及消化道清除，該毒素在體內的代謝及排毒機制目前尚不清楚[10]。在致吐毒素相關的食物中毒事件中，人們在米飯、面條、土豆、蔬菜以及嬰兒食物中發現了致吐毒素[11-14]。總體來說，致吐毒素易污染淀粉類食物，當食物儲存不當時尤其容易發生。
致吐毒素與纈氨霉素均具有K+離子載體特性，有相似的化學結構及毒性作用機制。纈氨霉素是由鏈霉菌屬產生的一種環形小肽，在基礎實驗中常作為線粒體解偶聯劑。Teplova等[15]的研究發現，在K+離子存在的情況下，兩者都會誘導線粒體腫脹，但致吐毒素存在滯后現象。在低濃度K+（4 mmol/L）時，致吐毒素對K+離子親和力較高，其導致的線粒體腫脹是纈氨霉素的3倍左右，而在高濃度的K+（120 mmol/L）時，兩者對K+離子親和力差異明顯減弱。這主要是由于羥基和氨基酸之間碳氫化合物長度的差異使得致吐毒素的外層較纈氨霉素具有更高的疏水性，所以在線粒體內膜的疏水空間，致吐毒素能保持更長的時間。另一方面，由于致吐毒素與K+形成的復合物具有更高的穩定性，其向線粒體基質釋放K+的速度更緩慢。因此在人體生理情況下，致吐毒素較纈氨霉素具有更大的毒性作用[16]。
2 致吐毒素對胰島β細胞的毒性作用
體外實驗通過胰島β細胞模型，就致吐毒素對胰島β細胞功能的影響進行了研究，結果表明致吐毒素對胰島β細胞具有毒性作用。Virtanen等[10]使用豬胰島細胞進行體外實驗，結果顯示致吐毒素是由蠟狀芽孢桿菌產生的對乳豬胰島β細胞具有毒性作用的物質。Hoornstra等[17]研究顯示，將小鼠胰島素瘤細胞MIN6暴露于10 ng/mL致吐毒素中8～24 h后，可破壞胰島生長模式，導致胰島細胞密度降低，并出現壞死和固縮細胞。MIN6暴露于致吐毒素后經JC-1（一種檢測線粒體膜電位的熒光探針）染色呈現綠色熒光，表明暴露于致吐毒素導致MIN6線粒體跨膜電位丟失。研究還發現，導致MIN6細胞死亡的致吐毒素濃度較導致人角化細胞、豬精子細胞、小鼠成纖維細胞死亡的濃度低100倍。Paananen等 [18]的研究也提示不同細胞系對致吐毒素的敏感性存在差異，一些細胞系對致吐毒素的敏感性較其他細胞系低。在低度敏感的細胞中，糖酵解產生的三磷酸腺苷（ATP）可用于維持細胞內ATP的平衡，而胰島β細胞完全依靠線粒體維持細胞內ATP的平衡，糖酵解所生成的ATP不能用于維持胰島β細胞內ATP的平衡[19]。因此，胰島β細胞對致吐毒素更敏感，更容易受到致吐毒素的損害，導致胰島β細胞功能障礙以及細胞壞死凋亡。其毒性作用機制主要表現促進呼吸鏈氧化磷酸化解偶聯以及促進細胞凋亡。
2.1 促進呼吸鏈氧化磷酸化解偶聯
胰島β細胞是胰腺的內分泌細胞，多位于胰島的中央，約占胰島細胞總數的75%，其分泌的胰島素可促進血液中的葡萄糖進入細胞內，參與糖代謝，是體內唯一能降低血糖水平的激素。
胰島β細胞完全依靠細胞膜上的KATP通道以及線粒體產生ATP來實現其生理作用[20]。KATP通道控制細胞內鈣離子（Ca2+）濃度，進而調節胰島素釋放入血。當血糖升高時，葡萄糖通過胰島β細胞膜的葡萄糖轉運體進入細胞內，通過一系列糖代謝反應產生ATP，細胞內ATP與二磷酸腺苷（ADP）的比值升高，抑制KATP通道，K+外流減少，細胞膜去極化，激活電壓依賴性門控Ca2+通道，導致Ca2+內流，細胞內Ca2+濃度增加，促進胰島素的釋放。此為糖促胰島素分泌的經典模式。反之，當血糖濃度降低、糖代謝減弱時，胰島素分泌減少。在糖促胰島素分泌的經典模式中，胰島β細胞完全依賴葡萄糖在線粒體中代謝生成的ATP，糖酵解所生成的ATP不能用于維持胰島β細胞內ATP的平衡[20]。
致吐毒素作為線粒體細胞膜K+離子載體，促進K+內流，破壞線粒體氧化呼吸鏈中的質子電化學梯度，使線粒體跨膜電位降低，導致氧化磷酸化解偶聯，線粒體ATP生成減少，ATP/ADP比值降低，細胞膜上的KATP通道開放，導致細胞膜超極化，進而Ca2+通道關閉，Ca2+內流減少，最終影響胰島β細胞的功能，導致胰島素的分泌減少。
2.2 促進細胞凋亡
線粒體在細胞凋亡的調控過程中發揮著關鍵性作用。線粒體內膜存在質子泵，它將基質內的質子泵入外室，從而形成線粒體跨膜電位，該跨膜電位對維持線粒體的正常功能起著重要作用。線粒體跨膜電位的降低與膜通透性改變有關，是細胞凋亡早期的不可逆事件。通過抑制線粒體跨膜電位下降，可阻抑細胞凋亡的發生。
致吐毒素通過增加線粒體膜對K+的通透性，導致線粒體跨膜電位下降，線粒體膜去極化，一些促凋亡因子如細胞色素C、凋亡調節因子、B淋巴細胞瘤-2（Bcl-2）基因家族以及半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶（Caspase）前體蛋白等從線粒體釋放到胞質中，引起細胞凋亡的級聯反應，最終導致細胞凋亡。Caspase-3是細胞凋亡過程中的重要激酶，是多種凋亡通路的共同通路。致吐毒素可誘導Caspase-3依賴及非Caspase-3依賴的細胞凋亡途徑[9]。
為了探討致吐毒素對β細胞的毒性作用，Vangoitsenhoven等[7]進行了一項研究，將小鼠和大鼠產胰島素β細胞株（分別為MIN6和INS-1E）、以及從2周大C57BL/6J大鼠體內分離的胰島，暴露于0.05～5.00 ng/mL的致吐毒素中24 h和72 h。并與暴露于相同條件下的人類肝癌細胞HepG2和猴成纖維樣細胞COS-1作對比。為了評估導致細胞凋亡的機制 ，將MIN6細胞暴露于低濃度致吐毒素（0.15～0.5 ng/mL）中24 h，通過分析mRNA表達譜、電子顯微鏡、Caspase激活及細胞色素C釋放實驗來評估糖促胰島素分泌水平，以及致吐毒素的毒性作用機制。該研究結果表明，暴露于致吐毒素導致MIN6、INS-1E和胰島細胞死亡，但不能導致HepG2或COS-1細胞死亡，Caspase3/7的激活證實了細胞凋亡過程。MIN6細胞暴露于0.25 ng/mL致吐毒素24 h后，糖促胰島素分泌水平明顯下降（P＜0.05），并誘導線粒體應激反應指標以及內質網應激反應指標表達。通過電子顯微鏡觀察到線粒體腫脹及消失，胞質細胞色素C的釋放證實了線粒體細胞死亡信號。結論是致吐毒素即使在低劑量時也可增加大鼠和小鼠β細胞線粒體及內質網應激水平。致吐毒素以劑量依賴性方式導致胰島β細胞功能障礙以及凋亡。
目前，關于致吐毒素對胰島β細胞的毒性作用機制尚未完全闡明。有報道顯示致吐毒素可在電子傳遞鏈復合物Ⅳ水平強烈抑制呼吸作用[21]。在1例由致吐毒素導致暴發性肝功能衰竭的報道中，通過尸檢發現線粒體功能障礙以及脂肪酸β氧化受抑制[13]。脂肪酸β氧化受抑制，一方面可使脫氫減少，導致線粒體功能障礙；另一方面，游離脂肪酸可促進質子經解耦聯蛋白反流入線粒體基質，破壞線粒體跨膜電位。
3 致吐毒素對其他組織的影響
致吐毒素除對胰島β細胞具有毒性作用外，還可對其他組織器官，如肝、腎、神經系統等產生毒性作用。體外實驗發現，致吐毒素可調節人類免疫系統自然殺傷細胞（NK細胞）的活性，抑制NK細胞產生，限制細胞毒素活動，具有潛在的免疫抑制作用[18]。有報道顯示低濃度的致吐毒素（1～2 ng/mL）可對人喉癌細胞Hep2、人結腸腺癌細胞CaCo2、人肺腺癌細胞Calu3、人肝癌細胞HepG2、鼠肝癌細胞Hepa-1產生毒性作用[22-24]。
4 結語
Hu等[25]的1篇Meta分析顯示進食大量米飯可顯著增加2型糖尿病的發病風險，尤其是對于亞洲（中國和日本）人群。我們可以推測，致吐毒素對淀粉類食物的污染可以部分解釋上述研究結果。事實上，隨著人們生活節奏的加快，越來越多預制食品進入我們的生活，產品的加工也越來越精細，這使得我們更容易暴露于未知的食源性毒素污染。
雖然近幾年對于致吐毒素的檢測取得了重要進展[26]，然而目前仍缺乏切實可行的精確定量檢測方法。現有的檢測方法包括：液相色譜質譜聯用化學法檢測、Hep-2細胞空泡化試驗、質譜分析法、線粒體呼吸試驗以及體外精子活性試驗等。有報道稱體外精子活性實驗是檢測致吐毒素最敏感的方法[22]。
腸道菌群失調與糖尿病的關系是目前研究的熱點之一，關于腸道菌群失調誘發糖尿病的機制，目前有短鏈脂肪酸學說、膽汁酸學說、內毒素學說、生長因子學說等。但具體機制尚不清楚，總體傾向是多種學說綜合作用的結果[27]。因此，關于微生物及其產生的毒素對胰島β細胞的作用，未來還需要更多的體內及體外研究，進一步了解糖尿病的發病機制及流行趨勢，對糖尿病的預防和治療提供新的思路。
糖尿病是一組以糖代謝紊亂為主要表現的臨床綜合征，1型糖尿病主要是由于自身免疫反應導致胰島β細胞受損造成胰島素絕對缺乏，2型糖尿病主要是由于胰島素抵抗以及β細胞功能障礙導致的胰島素相對缺乏。大量病理生理機制研究表明，胰島β細胞功能障礙是遺傳易感性以及環境因素共同作用的結果[1]。在外界環境因素中，久坐的生活方式以及西方飲食習慣是造成糖尿病流行的主要原因。近年來，一些環境污染物，如持久性有機污染物、多氯聯苯、有機氯農藥、二噁英、鄰苯二甲酸鹽、鎘等也被證明與糖尿病的流行有關[2]。
蠟狀芽孢桿菌是一種產芽孢的革蘭陽性厭氧桿菌，兼性需氧，廣泛存在于自然界中，可產生腸毒素、致吐毒素、溶血毒素、磷脂酶C以及其他酶類，引起胃腸道及胃腸道外的感染，其導致的食物中毒主要分為腸毒素所致的腹瀉型及致吐毒素所致的嘔吐型兩類。盡管蠟狀芽孢桿菌廣泛存在于自然界中，但產致吐毒素菌株較少見，占1%～2%[3]。Apetroaie等[4]對24株蠟狀芽孢桿菌進行了生理及遺傳特性的研究，結果顯示產致吐毒素的蠟狀芽胞桿菌具有基因和生物化學方面的多樣性。Briley等[5]報道了1例由于皮膚接觸被蠟狀芽孢桿菌污染的食物導致嘔吐的不典型發作，表明致吐毒素可被皮膚、表皮和黏膜吸收。研究顯示，在歐洲蠟狀芽孢桿菌相關的食物中毒發生率逐漸增加。德國近期的研究顯示蠟狀芽孢桿菌致吐毒素株比想象中更加流行[6]。體外研究顯示蠟狀芽孢桿菌分泌的致吐毒素作為一種食源性毒素，以劑量依耐性方式對胰島β細胞產生毒性作用，這可能部分解釋這個預制食品和預包裝食品時代糖尿病流行的原因[7]。現就致吐毒素對胰島β細胞作用方面的研究進展進行綜述。
1 致吐毒素的特性
致吐毒素最早是由Agata等[8]在1994年確認的一種環形縮肽，相對分子質量約1.2×103，由特定蠟狀芽孢桿菌株的質粒ces操縱子所編碼[9]，通過非核糖體途徑合成。致吐毒素是由4種氨基酸（-D-Ala-D-O-leu-L-O-Val-L-Val-）序列重復3次所形成的環狀結構，其外部為脂溶性，與膜相結合，內部具有親水性，環形結構中間的腔隙可與鉀離子（K+）結合，實現K+的跨膜轉運。此外，致吐毒素能耐受酸、堿、高熱，且不被消化道內的水解酶以及極端pH值所滅活，使其難以從食物及消化道清除，該毒素在體內的代謝及排毒機制目前尚不清楚[10]。在致吐毒素相關的食物中毒事件中，人們在米飯、面條、土豆、蔬菜以及嬰兒食物中發現了致吐毒素[11-14]。總體來說，致吐毒素易污染淀粉類食物，當食物儲存不當時尤其容易發生。
致吐毒素與纈氨霉素均具有K+離子載體特性，有相似的化學結構及毒性作用機制。纈氨霉素是由鏈霉菌屬產生的一種環形小肽，在基礎實驗中常作為線粒體解偶聯劑。Teplova等[15]的研究發現，在K+離子存在的情況下，兩者都會誘導線粒體腫脹，但致吐毒素存在滯后現象。在低濃度K+（4 mmol/L）時，致吐毒素對K+離子親和力較高，其導致的線粒體腫脹是纈氨霉素的3倍左右，而在高濃度的K+（120 mmol/L）時，兩者對K+離子親和力差異明顯減弱。這主要是由于羥基和氨基酸之間碳氫化合物長度的差異使得致吐毒素的外層較纈氨霉素具有更高的疏水性，所以在線粒體內膜的疏水空間，致吐毒素能保持更長的時間。另一方面，由于致吐毒素與K+形成的復合物具有更高的穩定性，其向線粒體基質釋放K+的速度更緩慢。因此在人體生理情況下，致吐毒素較纈氨霉素具有更大的毒性作用[16]。
2 致吐毒素對胰島β細胞的毒性作用
體外實驗通過胰島β細胞模型，就致吐毒素對胰島β細胞功能的影響進行了研究，結果表明致吐毒素對胰島β細胞具有毒性作用。Virtanen等[10]使用豬胰島細胞進行體外實驗，結果顯示致吐毒素是由蠟狀芽孢桿菌產生的對乳豬胰島β細胞具有毒性作用的物質。Hoornstra等[17]研究顯示，將小鼠胰島素瘤細胞MIN6暴露于10 ng/mL致吐毒素中8～24 h后，可破壞胰島生長模式，導致胰島細胞密度降低，并出現壞死和固縮細胞。MIN6暴露于致吐毒素后經JC-1（一種檢測線粒體膜電位的熒光探針）染色呈現綠色熒光，表明暴露于致吐毒素導致MIN6線粒體跨膜電位丟失。研究還發現，導致MIN6細胞死亡的致吐毒素濃度較導致人角化細胞、豬精子細胞、小鼠成纖維細胞死亡的濃度低100倍。Paananen等 [18]的研究也提示不同細胞系對致吐毒素的敏感性存在差異，一些細胞系對致吐毒素的敏感性較其他細胞系低。在低度敏感的細胞中，糖酵解產生的三磷酸腺苷（ATP）可用于維持細胞內ATP的平衡，而胰島β細胞完全依靠線粒體維持細胞內ATP的平衡，糖酵解所生成的ATP不能用于維持胰島β細胞內ATP的平衡[19]。因此，胰島β細胞對致吐毒素更敏感，更容易受到致吐毒素的損害，導致胰島β細胞功能障礙以及細胞壞死凋亡。其毒性作用機制主要表現促進呼吸鏈氧化磷酸化解偶聯以及促進細胞凋亡。
2.1 促進呼吸鏈氧化磷酸化解偶聯
胰島β細胞是胰腺的內分泌細胞，多位于胰島的中央，約占胰島細胞總數的75%，其分泌的胰島素可促進血液中的葡萄糖進入細胞內，參與糖代謝，是體內唯一能降低血糖水平的激素。
胰島β細胞完全依靠細胞膜上的KATP通道以及線粒體產生ATP來實現其生理作用[20]。KATP通道控制細胞內鈣離子（Ca2+）濃度，進而調節胰島素釋放入血。當血糖升高時，葡萄糖通過胰島β細胞膜的葡萄糖轉運體進入細胞內，通過一系列糖代謝反應產生ATP，細胞內ATP與二磷酸腺苷（ADP）的比值升高，抑制KATP通道，K+外流減少，細胞膜去極化，激活電壓依賴性門控Ca2+通道，導致Ca2+內流，細胞內Ca2+濃度增加，促進胰島素的釋放。此為糖促胰島素分泌的經典模式。反之，當血糖濃度降低、糖代謝減弱時，胰島素分泌減少。在糖促胰島素分泌的經典模式中，胰島β細胞完全依賴葡萄糖在線粒體中代謝生成的ATP，糖酵解所生成的ATP不能用于維持胰島β細胞內ATP的平衡[20]。
致吐毒素作為線粒體細胞膜K+離子載體，促進K+內流，破壞線粒體氧化呼吸鏈中的質子電化學梯度，使線粒體跨膜電位降低，導致氧化磷酸化解偶聯，線粒體ATP生成減少，ATP/ADP比值降低，細胞膜上的KATP通道開放，導致細胞膜超極化，進而Ca2+通道關閉，Ca2+內流減少，最終影響胰島β細胞的功能，導致胰島素的分泌減少。
2.2 促進細胞凋亡
線粒體在細胞凋亡的調控過程中發揮著關鍵性作用。線粒體內膜存在質子泵，它將基質內的質子泵入外室，從而形成線粒體跨膜電位，該跨膜電位對維持線粒體的正常功能起著重要作用。線粒體跨膜電位的降低與膜通透性改變有關，是細胞凋亡早期的不可逆事件。通過抑制線粒體跨膜電位下降，可阻抑細胞凋亡的發生。
致吐毒素通過增加線粒體膜對K+的通透性，導致線粒體跨膜電位下降，線粒體膜去極化，一些促凋亡因子如細胞色素C、凋亡調節因子、B淋巴細胞瘤-2（Bcl-2）基因家族以及半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶（Caspase）前體蛋白等從線粒體釋放到胞質中，引起細胞凋亡的級聯反應，最終導致細胞凋亡。Caspase-3是細胞凋亡過程中的重要激酶，是多種凋亡通路的共同通路。致吐毒素可誘導Caspase-3依賴及非Caspase-3依賴的細胞凋亡途徑[9]。
為了探討致吐毒素對β細胞的毒性作用，Vangoitsenhoven等[7]進行了一項研究，將小鼠和大鼠產胰島素β細胞株（分別為MIN6和INS-1E）、以及從2周大C57BL/6J大鼠體內分離的胰島，暴露于0.05～5.00 ng/mL的致吐毒素中24 h和72 h。并與暴露于相同條件下的人類肝癌細胞HepG2和猴成纖維樣細胞COS-1作對比。為了評估導致細胞凋亡的機制 ，將MIN6細胞暴露于低濃度致吐毒素（0.15～0.5 ng/mL）中24 h，通過分析mRNA表達譜、電子顯微鏡、Caspase激活及細胞色素C釋放實驗來評估糖促胰島素分泌水平，以及致吐毒素的毒性作用機制。該研究結果表明，暴露于致吐毒素導致MIN6、INS-1E和胰島細胞死亡，但不能導致HepG2或COS-1細胞死亡，Caspase3/7的激活證實了細胞凋亡過程。MIN6細胞暴露于0.25 ng/mL致吐毒素24 h后，糖促胰島素分泌水平明顯下降（P＜0.05），并誘導線粒體應激反應指標以及內質網應激反應指標表達。通過電子顯微鏡觀察到線粒體腫脹及消失，胞質細胞色素C的釋放證實了線粒體細胞死亡信號。結論是致吐毒素即使在低劑量時也可增加大鼠和小鼠β細胞線粒體及內質網應激水平。致吐毒素以劑量依賴性方式導致胰島β細胞功能障礙以及凋亡。
目前，關于致吐毒素對胰島β細胞的毒性作用機制尚未完全闡明。有報道顯示致吐毒素可在電子傳遞鏈復合物Ⅳ水平強烈抑制呼吸作用[21]。在1例由致吐毒素導致暴發性肝功能衰竭的報道中，通過尸檢發現線粒體功能障礙以及脂肪酸β氧化受抑制[13]。脂肪酸β氧化受抑制，一方面可使脫氫減少，導致線粒體功能障礙；另一方面，游離脂肪酸可促進質子經解耦聯蛋白反流入線粒體基質，破壞線粒體跨膜電位。
3 致吐毒素對其他組織的影響
致吐毒素除對胰島β細胞具有毒性作用外，還可對其他組織器官，如肝、腎、神經系統等產生毒性作用。體外實驗發現，致吐毒素可調節人類免疫系統自然殺傷細胞（NK細胞）的活性，抑制NK細胞產生，限制細胞毒素活動，具有潛在的免疫抑制作用[18]。有報道顯示低濃度的致吐毒素（1～2 ng/mL）可對人喉癌細胞Hep2、人結腸腺癌細胞CaCo2、人肺腺癌細胞Calu3、人肝癌細胞HepG2、鼠肝癌細胞Hepa-1產生毒性作用[22-24]。
4 結語
Hu等[25]的1篇Meta分析顯示進食大量米飯可顯著增加2型糖尿病的發病風險，尤其是對于亞洲（中國和日本）人群。我們可以推測，致吐毒素對淀粉類食物的污染可以部分解釋上述研究結果。事實上，隨著人們生活節奏的加快，越來越多預制食品進入我們的生活，產品的加工也越來越精細，這使得我們更容易暴露于未知的食源性毒素污染。
雖然近幾年對于致吐毒素的檢測取得了重要進展[26]，然而目前仍缺乏切實可行的精確定量檢測方法。現有的檢測方法包括：液相色譜質譜聯用化學法檢測、Hep-2細胞空泡化試驗、質譜分析法、線粒體呼吸試驗以及體外精子活性試驗等。有報道稱體外精子活性實驗是檢測致吐毒素最敏感的方法[22]。
腸道菌群失調與糖尿病的關系是目前研究的熱點之一，關于腸道菌群失調誘發糖尿病的機制，目前有短鏈脂肪酸學說、膽汁酸學說、內毒素學說、生長因子學說等。但具體機制尚不清楚，總體傾向是多種學說綜合作用的結果[27]。因此，關于微生物及其產生的毒素對胰島β細胞的作用，未來還需要更多的體內及體外研究，進一步了解糖尿病的發病機制及流行趨勢，對糖尿病的預防和治療提供新的思路。