引用本文： 范文江, 劉慶. 不同劑量復方倍他米松皮內阻滯治療帶狀皰疹后神經痛的臨床研究. 華西醫學, 2016, 31(4): 700-703. doi: 10.7507/1002-0179.201600191 復制
帶狀皰疹后神經痛（PHN）在皮損愈合后仍長期存在，有PHN持續長達16年的報道[1]。長期而劇烈的疼痛使患者焦慮不安以及睡眠障礙，嚴重影響PHN患者的生存質量[2-3]。PHN機制尚未完全弄清，治療非常困難。對PHN所致的難治性疼痛，臨床上以純藥物治療往往不能達到滿意效果，輔以神經阻滯療法可明顯緩解PHN所產生的疼痛[3]。皮內阻滯具有簡便易行、治療風險小、治療過程加服鎮痛藥少等優點，在以往常被皮膚科用來治療多種皮膚病，近年來有學者報道應用此法治療PHN、內臟痛、遺尿癥等[4-5]，獲得理想的療效。臨床上神經阻滯治療PHN的鎮痛液中加入復方倍他米松的相關報道較多[2-3, 6]，但尚未見皮內阻滯鎮痛液中不同劑量復方倍他米松療效及潛在風險方面的對比研究。本研究比較了不同劑量復方倍他米松用于皮內阻滯治療PHN的安全性和有效性，旨在為臨床安全、合理使用激素提供依據。現報告如下。
1 資料與方法
1.1 研究對象
經內江市第一人民醫院倫理委員會批準后，納入在2013年6月－2014年12月期間到我院疼痛科就診，自愿參加臨床試驗并簽署知情同意書、視覺模擬評分（VAS）≥6分、年齡≥60歲且無皮內阻滯禁忌、無嚴重肝腎功能損害、無認知障礙的PHN患者96例。
1.2 方法
考慮到臨床上單用藥物治療PHN療效欠佳[7]以及醫學倫理學原則，本研究未設定不行皮內阻滯的單純藥物治療組。按入院先后順序依次編號，再把編號按照隨機分配表分為3組。生理鹽水對照組（C組）：2%利多卡因5 mL+生理鹽水15 mL；復方倍他米松0.5 mL組（B0.5組）：2%利多卡因5 mL+復方倍他米松0.5 mL+生理鹽水14.5 mL；復方倍他米松1 mL組（B1.0組）：2%利多卡因5 mL+復方倍他米松1.0 mL+生理鹽水14 mL。分別于治療開始的第1、8、15天當天在患者患處行皮內注射1次。所有患者常規口服加巴噴丁0.3 g，3次/d；阿米替林12.5 mg，每晚1次；曲馬多100 mg，2次/d；甲鈷胺0.5 mg，3次/d。療程結束患者出院并繼續服藥，定期到我科隨訪。
1.3 觀察指標
記錄患者治療前、出院時、出院后3個月VAS、睡眠質量評分（QS），同時觀察、處理和記錄患者治療期間出現的不良反應。
VAS評分用來對疼痛進行量化[5]。此法是在白紙上畫一條10 cm長的直線，兩端分別用0分代表“不痛”，10分代表“想象中的劇烈疼痛”，被測者根據其感受程度在直線上選取相應的部位。
QS主要用來量化睡眠質量。0分代表疼痛對睡眠無影響，10分代表由于疼痛而無法入睡。根據患者的感受程度讓患者選擇相應的分值。
1.4 統計學方法
采用SPSS 19.0軟件對數據進行統計分析。采用均數±標準差、百分位數及中位數對計量資料進行統計描述；用采用率、構成比對計數資料進行統計描述；對于計量資料采用單因素方差分析比較3組間年齡、病程有無差別；采用重復測量方差分析比較3組間不同時間測量的VAS評分及QS評分有無差別。計數資料采用χ2檢驗進行統計推斷。檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 患者一般情況
入選患者96中3例退出。1例因不愿意口服藥物，2例因疼痛控制差，需改變治療方案。93例按要求完成治療及隨訪。3組患者間性別構成、年齡、病程均差異無統計學意義（P＞0.05）。見表 1。
表1
各組患者一般資料比較
2.2 VAS評分
治療前，3組間疼痛VAS評分差異無統計學意義（P＞0.05）。出院時和出院后3個月時3組患者VAS評分均較治療前明顯下降，差異有統計學意義（P＜0.05）；B0.5組、B1.0組VAS評分明顯低于C組，差異有統計學意義（P＜0.05）；B0.5組、B1.0組間VAS評分差異無統計學意義（P＞0.05）。見表 2。
表2
各組治療前后VAS評分比較（2.3 QS評分
治療前，3組間QS評分差異無統計學意義（P＞0.05）。出院時和出院后3個月時3組患者QS評分均較治療前顯著上升，差異有統計學意義（P＜0.05）；B0.5組、B1.0組QS評分明顯高于C組，差異有統計學意義（P＜0.05），B0.5組、B1.0組間QS評分差異無統計學意義（P＞0.05）。見表 3。
表3
各組治療前后QS評分比較（2.4 不良反應
既往有高血壓、糖尿病病史的患者，復方倍他米松皮內注射后，血糖、血壓出現一定的波動，經對癥處理后，均未出現嚴重并發癥。
3 討論
PHN機制尚未完全確，迄今尚未找到一種可以長期治愈PHN的方法。臨床上PHN的治療目的是盡早控制患者疼痛、改善患者睡眠和情感狀態、提高患者生活質量[8]。目前國內治療PHN的推薦方案是以藥物療法為基礎聯合神經阻滯、物理治療、心理治療、神經毀損等的綜合治療[9-10]。研究表明對PHN所致的難治性疼痛，臨床上以純藥物治療往往不能達到滿意效果，輔以神經阻滯療法可明顯緩解PHN所產生的疼痛[7]。疼痛臨床醫師常采用椎旁阻滯治療PHN，該法對PHN療效優于硬膜外阻滯、肋間神經阻滯等以前臨床較常用的神經阻滯方法[11]，但椎旁阻滯盲穿可能出現如氣胸、異常廣泛阻滯、呼吸心搏驟停等并發癥，使該法在基層醫院推廣困難重重。而臨床研究顯示，皮內阻滯與椎旁阻滯在治療PHN方面療效相當，且皮內阻滯具有操作簡便易行、治療風險小、治療過程加服鎮痛藥更少等優點，因此其已成為難治性PHN患者的推薦治療方案[12]。故本研究選擇皮內阻滯作為PHN的神經阻滯治療方法。
3.1 鎮痛液中加入復方倍他米松降低PHN患者的疼痛
本研究中C組患者在出院時和出院3個月后其VAS評分較入院時明顯降低（P＜0.05）；與治療前和出院時的C組相比，B0.5組和B1.0組患者VAS評分下降更為明顯（P＜0.05），同一時刻的B0.5組和B1.0組組間VAS差異無統計學意義（P＞0.05）。這說明在口服用藥基礎上，單用利多卡因皮內注射可一定程度上緩解PHN患者疼痛，皮內阻滯鎮痛液中加入復方倍他米松較單用利多卡因緩解PHN療效更佳，本研究中不同濃度復方倍他米松皮內阻滯治療PHN療效相當。國外的臨床研究顯示，皮內注射激素與利多卡因的混合液治療PHN隨訪45 d和3個月，比單用利多卡因更為有效[13]。該結果與本研究結論一致。
皮內阻滯治療PHN機制可能是[14]：① 抑制感覺神經游離末梢的疼痛信號傳入。皮內注射產生的張力刺激可能一過性或永久性阻斷疼痛信號從末梢神經感受器傳入，從而緩解疼痛。② 激活部分受損的游離感覺神經末梢。帶狀皰疹患者皮膚內殘留神經軸突的密度低于健康人群，會產生PHN。皮內注射的張力刺激可能激活PHN患者部分受損的游離感覺神經末梢，令皮膚內神經軸突數量增加，因而緩解PHN。③ 影響背根神經節及中樞神經可塑性變化。PHN與C纖維的損害、感覺傳入神經纖維傳導阻滯導致中樞神經系統重塑和異常放電有關。本研究所使用的復方倍他米松具有生物利用度高、作用時間長、患者依從性好、效果顯著等優點。在PHN早期，糖皮質激素對神經炎癥有抑制作用，可明顯降低背根神經節炎癥后纖維化。鎮痛液中加入復方倍他米松后，其可作用于PHN患者外周受累神經，產生強效抗炎作用。章云海等[14]的家兔動物實驗結果提示存在從皮內神經末梢至神經節的神經細胞上行軸漿流的通道。復方倍他米松通過皮內神經末梢至神經節的神經細胞上行軸漿流的通道到達中樞神經系統，對中樞神經系統的強效抗炎，可以抑制PHN患者交感神經細胞的高興奮狀態、調節C纖維激活和敏化，從而起到緩解該神經纖維炎癥反應的作用。因此鎮痛液中加入復方倍他米松療效較純局部麻醉藥更佳。
3.2 鎮痛液中加入復方倍他米松改善PHN患者的睡眠質量
本研究中C組患者在出院時和出院3個月后其QS評分與入院時相比明顯上升（P＜0.05）；與治療前和出院時的C組相比，B0.5組和B1.0組患者QS評分上升更為明顯，差異有統計學意義（P＜0.05），同一時刻的B0.5組和B1.0組組間QS評分差異無統計學意義（P＞0.05）。表明口服用藥基礎上，單用利多卡因皮內注射能夠一定程度改善患者睡眠質量，皮內阻滯鎮痛液中加入復方倍他米松較單用利多卡因更有效地改善了PHN患者出院時和出院后3個月的睡眠質量，本研究中不同濃度復方倍他米松皮內阻滯治療PHN對患者睡眠改善的療效相當。王雪笠等[15]指出，PHN會直接影響到人的睡眠質量，睡眠質量差易加重身心癥狀，身心癥狀加重反過來又會影響睡眠質量，由此形成惡性循環。打斷這一惡性循環，最重要的環節是消除或減輕疼痛。皮內注射利多卡因可在一定程度上減輕PHN患者疼痛，打斷此惡性循環，解除患者的焦慮情緒，降低交感神經興奮性。鎮痛液中加入的復方倍他米松對PHN患者受累神經產生強效抗炎作用[16]，可緩解該神經纖維的炎癥反應，消除神經源性疼痛的病因，因此能更好地緩解疼痛、改善睡眠。
3.3 皮內阻滯治療PHN的20 mL鎮痛液中復方倍他米松合理劑量為0.5 mL
臨床研究表明≥60歲的人群不僅PHN的發病率明顯增高，其高血壓、糖尿病的患病率也顯著升高。激素的使用可引起既往有高血壓、糖尿病病史的患者治療期間血糖、血壓出現一定波動[17]。由于患者數量和研究條件有限，本研究未就復方倍他米松劑量與這類患者血糖、血壓波動之間的量效關系進行比較和探討。雖然經對癥處理后這類患者并未出現嚴重并發癥，考慮到增加激素劑量并未增加療效，應用皮內阻滯治療PHN的20 mL鎮痛液中使用復方倍他米松注射液0.5 mL較1.0 mL更為合理。
綜上，皮內阻滯治療PHN的20 mL鎮痛液中加入0.5 mL或1.0 mL復方倍他米松可明顯減輕患者疼痛程度、改善患者睡眠質量；皮內阻滯治療PHN的20 mL鎮痛液中加入復方倍他米松0.5 mL較1.0 mL更合理。但本研究未將激素、臭氧、亞甲藍、神經營養藥、A型肉毒素等皮內阻滯療效做一個橫向對比，有待今后進一步研究。
帶狀皰疹后神經痛（PHN）在皮損愈合后仍長期存在，有PHN持續長達16年的報道[1]。長期而劇烈的疼痛使患者焦慮不安以及睡眠障礙，嚴重影響PHN患者的生存質量[2-3]。PHN機制尚未完全弄清，治療非常困難。對PHN所致的難治性疼痛，臨床上以純藥物治療往往不能達到滿意效果，輔以神經阻滯療法可明顯緩解PHN所產生的疼痛[3]。皮內阻滯具有簡便易行、治療風險小、治療過程加服鎮痛藥少等優點，在以往常被皮膚科用來治療多種皮膚病，近年來有學者報道應用此法治療PHN、內臟痛、遺尿癥等[4-5]，獲得理想的療效。臨床上神經阻滯治療PHN的鎮痛液中加入復方倍他米松的相關報道較多[2-3, 6]，但尚未見皮內阻滯鎮痛液中不同劑量復方倍他米松療效及潛在風險方面的對比研究。本研究比較了不同劑量復方倍他米松用于皮內阻滯治療PHN的安全性和有效性，旨在為臨床安全、合理使用激素提供依據。現報告如下。
1 資料與方法
1.1 研究對象
經內江市第一人民醫院倫理委員會批準后，納入在2013年6月－2014年12月期間到我院疼痛科就診，自愿參加臨床試驗并簽署知情同意書、視覺模擬評分（VAS）≥6分、年齡≥60歲且無皮內阻滯禁忌、無嚴重肝腎功能損害、無認知障礙的PHN患者96例。
1.2 方法
考慮到臨床上單用藥物治療PHN療效欠佳[7]以及醫學倫理學原則，本研究未設定不行皮內阻滯的單純藥物治療組。按入院先后順序依次編號，再把編號按照隨機分配表分為3組。生理鹽水對照組（C組）：2%利多卡因5 mL+生理鹽水15 mL；復方倍他米松0.5 mL組（B0.5組）：2%利多卡因5 mL+復方倍他米松0.5 mL+生理鹽水14.5 mL；復方倍他米松1 mL組（B1.0組）：2%利多卡因5 mL+復方倍他米松1.0 mL+生理鹽水14 mL。分別于治療開始的第1、8、15天當天在患者患處行皮內注射1次。所有患者常規口服加巴噴丁0.3 g，3次/d；阿米替林12.5 mg，每晚1次；曲馬多100 mg，2次/d；甲鈷胺0.5 mg，3次/d。療程結束患者出院并繼續服藥，定期到我科隨訪。
1.3 觀察指標
記錄患者治療前、出院時、出院后3個月VAS、睡眠質量評分（QS），同時觀察、處理和記錄患者治療期間出現的不良反應。
VAS評分用來對疼痛進行量化[5]。此法是在白紙上畫一條10 cm長的直線，兩端分別用0分代表“不痛”，10分代表“想象中的劇烈疼痛”，被測者根據其感受程度在直線上選取相應的部位。
QS主要用來量化睡眠質量。0分代表疼痛對睡眠無影響，10分代表由于疼痛而無法入睡。根據患者的感受程度讓患者選擇相應的分值。
1.4 統計學方法
采用SPSS 19.0軟件對數據進行統計分析。采用均數±標準差、百分位數及中位數對計量資料進行統計描述；用采用率、構成比對計數資料進行統計描述；對于計量資料采用單因素方差分析比較3組間年齡、病程有無差別；采用重復測量方差分析比較3組間不同時間測量的VAS評分及QS評分有無差別。計數資料采用χ2檢驗進行統計推斷。檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 患者一般情況
入選患者96中3例退出。1例因不愿意口服藥物，2例因疼痛控制差，需改變治療方案。93例按要求完成治療及隨訪。3組患者間性別構成、年齡、病程均差異無統計學意義（P＞0.05）。見表 1。
表1
各組患者一般資料比較
2.2 VAS評分
治療前，3組間疼痛VAS評分差異無統計學意義（P＞0.05）。出院時和出院后3個月時3組患者VAS評分均較治療前明顯下降，差異有統計學意義（P＜0.05）；B0.5組、B1.0組VAS評分明顯低于C組，差異有統計學意義（P＜0.05）；B0.5組、B1.0組間VAS評分差異無統計學意義（P＞0.05）。見表 2。
表2
各組治療前后VAS評分比較（2.3 QS評分
治療前，3組間QS評分差異無統計學意義（P＞0.05）。出院時和出院后3個月時3組患者QS評分均較治療前顯著上升，差異有統計學意義（P＜0.05）；B0.5組、B1.0組QS評分明顯高于C組，差異有統計學意義（P＜0.05），B0.5組、B1.0組間QS評分差異無統計學意義（P＞0.05）。見表 3。
表3
各組治療前后QS評分比較（2.4 不良反應
既往有高血壓、糖尿病病史的患者，復方倍他米松皮內注射后，血糖、血壓出現一定的波動，經對癥處理后，均未出現嚴重并發癥。
3 討論
PHN機制尚未完全確，迄今尚未找到一種可以長期治愈PHN的方法。臨床上PHN的治療目的是盡早控制患者疼痛、改善患者睡眠和情感狀態、提高患者生活質量[8]。目前國內治療PHN的推薦方案是以藥物療法為基礎聯合神經阻滯、物理治療、心理治療、神經毀損等的綜合治療[9-10]。研究表明對PHN所致的難治性疼痛，臨床上以純藥物治療往往不能達到滿意效果，輔以神經阻滯療法可明顯緩解PHN所產生的疼痛[7]。疼痛臨床醫師常采用椎旁阻滯治療PHN，該法對PHN療效優于硬膜外阻滯、肋間神經阻滯等以前臨床較常用的神經阻滯方法[11]，但椎旁阻滯盲穿可能出現如氣胸、異常廣泛阻滯、呼吸心搏驟停等并發癥，使該法在基層醫院推廣困難重重。而臨床研究顯示，皮內阻滯與椎旁阻滯在治療PHN方面療效相當，且皮內阻滯具有操作簡便易行、治療風險小、治療過程加服鎮痛藥更少等優點，因此其已成為難治性PHN患者的推薦治療方案[12]。故本研究選擇皮內阻滯作為PHN的神經阻滯治療方法。
3.1 鎮痛液中加入復方倍他米松降低PHN患者的疼痛
本研究中C組患者在出院時和出院3個月后其VAS評分較入院時明顯降低（P＜0.05）；與治療前和出院時的C組相比，B0.5組和B1.0組患者VAS評分下降更為明顯（P＜0.05），同一時刻的B0.5組和B1.0組組間VAS差異無統計學意義（P＞0.05）。這說明在口服用藥基礎上，單用利多卡因皮內注射可一定程度上緩解PHN患者疼痛，皮內阻滯鎮痛液中加入復方倍他米松較單用利多卡因緩解PHN療效更佳，本研究中不同濃度復方倍他米松皮內阻滯治療PHN療效相當。國外的臨床研究顯示，皮內注射激素與利多卡因的混合液治療PHN隨訪45 d和3個月，比單用利多卡因更為有效[13]。該結果與本研究結論一致。
皮內阻滯治療PHN機制可能是[14]：① 抑制感覺神經游離末梢的疼痛信號傳入。皮內注射產生的張力刺激可能一過性或永久性阻斷疼痛信號從末梢神經感受器傳入，從而緩解疼痛。② 激活部分受損的游離感覺神經末梢。帶狀皰疹患者皮膚內殘留神經軸突的密度低于健康人群，會產生PHN。皮內注射的張力刺激可能激活PHN患者部分受損的游離感覺神經末梢，令皮膚內神經軸突數量增加，因而緩解PHN。③ 影響背根神經節及中樞神經可塑性變化。PHN與C纖維的損害、感覺傳入神經纖維傳導阻滯導致中樞神經系統重塑和異常放電有關。本研究所使用的復方倍他米松具有生物利用度高、作用時間長、患者依從性好、效果顯著等優點。在PHN早期，糖皮質激素對神經炎癥有抑制作用，可明顯降低背根神經節炎癥后纖維化。鎮痛液中加入復方倍他米松后，其可作用于PHN患者外周受累神經，產生強效抗炎作用。章云海等[14]的家兔動物實驗結果提示存在從皮內神經末梢至神經節的神經細胞上行軸漿流的通道。復方倍他米松通過皮內神經末梢至神經節的神經細胞上行軸漿流的通道到達中樞神經系統，對中樞神經系統的強效抗炎，可以抑制PHN患者交感神經細胞的高興奮狀態、調節C纖維激活和敏化，從而起到緩解該神經纖維炎癥反應的作用。因此鎮痛液中加入復方倍他米松療效較純局部麻醉藥更佳。
3.2 鎮痛液中加入復方倍他米松改善PHN患者的睡眠質量
本研究中C組患者在出院時和出院3個月后其QS評分與入院時相比明顯上升（P＜0.05）；與治療前和出院時的C組相比，B0.5組和B1.0組患者QS評分上升更為明顯，差異有統計學意義（P＜0.05），同一時刻的B0.5組和B1.0組組間QS評分差異無統計學意義（P＞0.05）。表明口服用藥基礎上，單用利多卡因皮內注射能夠一定程度改善患者睡眠質量，皮內阻滯鎮痛液中加入復方倍他米松較單用利多卡因更有效地改善了PHN患者出院時和出院后3個月的睡眠質量，本研究中不同濃度復方倍他米松皮內阻滯治療PHN對患者睡眠改善的療效相當。王雪笠等[15]指出，PHN會直接影響到人的睡眠質量，睡眠質量差易加重身心癥狀，身心癥狀加重反過來又會影響睡眠質量，由此形成惡性循環。打斷這一惡性循環，最重要的環節是消除或減輕疼痛。皮內注射利多卡因可在一定程度上減輕PHN患者疼痛，打斷此惡性循環，解除患者的焦慮情緒，降低交感神經興奮性。鎮痛液中加入的復方倍他米松對PHN患者受累神經產生強效抗炎作用[16]，可緩解該神經纖維的炎癥反應，消除神經源性疼痛的病因，因此能更好地緩解疼痛、改善睡眠。
3.3 皮內阻滯治療PHN的20 mL鎮痛液中復方倍他米松合理劑量為0.5 mL
臨床研究表明≥60歲的人群不僅PHN的發病率明顯增高，其高血壓、糖尿病的患病率也顯著升高。激素的使用可引起既往有高血壓、糖尿病病史的患者治療期間血糖、血壓出現一定波動[17]。由于患者數量和研究條件有限，本研究未就復方倍他米松劑量與這類患者血糖、血壓波動之間的量效關系進行比較和探討。雖然經對癥處理后這類患者并未出現嚴重并發癥，考慮到增加激素劑量并未增加療效，應用皮內阻滯治療PHN的20 mL鎮痛液中使用復方倍他米松注射液0.5 mL較1.0 mL更為合理。
綜上，皮內阻滯治療PHN的20 mL鎮痛液中加入0.5 mL或1.0 mL復方倍他米松可明顯減輕患者疼痛程度、改善患者睡眠質量；皮內阻滯治療PHN的20 mL鎮痛液中加入復方倍他米松0.5 mL較1.0 mL更合理。但本研究未將激素、臭氧、亞甲藍、神經營養藥、A型肉毒素等皮內阻滯療效做一個橫向對比，有待今后進一步研究。
