引用本文： 王林, 張鴻, 高峰, 范合璋. 肝康顆粒聯合恩替卡韋在慢性乙型肝炎治療中的應用探討. 華西醫學, 2016, 31(4): 688-691. doi: 10.7507/1002-0179.201600188 復制
乙型肝炎（乙肝）病毒感染嚴重威脅公共健康，目前我國約有1億多的慢性乙肝病毒感染者，其中一部分可進展為慢性乙肝、肝硬化、甚至肝癌。持續的高病毒復制是慢性乙肝進展至肝硬化或肝癌的重要危險因素，慢性乙肝患者發展為肝硬化者估計年發生率為2%～10%[1]，而通過抗病毒治療可以有效地阻斷或者延緩進展到肝硬化這個過程[2]。恩替卡韋作為高基因屏障、強效抗病毒，而低耐藥率的核苷類似物，近年來已廣泛應用于臨床[3]，同時近年來隨著中醫研究的不斷深入，中醫在治療慢性乙肝方面也取得了長足的進步。現對我院傳染科2012年1月－2013年1月收治的118例慢性乙肝患者在口服恩替卡韋基礎上聯合中藥肝康顆粒治療的情況報告如下。
1 資料與方法
1.1 一般資料
2012年1月－2013年1月就診于我院的慢性乙肝患者118例，其中男66例，女52例；年齡18～60歲，平均（36.5±13.8）歲。納入標準：符合2010年中華醫學會肝病學分會、感染病學分會修訂的《慢性乙型肝炎防治指南》中慢性乙型診斷標準[4]。在患者簽署知情同意書后，將118例患者按照治療方案隨機分為恩替卡韋聯合中藥肝康顆粒治療組（A組）及恩替卡韋對照組（B組），每組59例患者。并分別對A組24例和B組21例患者治療前后行肝組織活體組織檢查（活檢）。兩組患者的年齡、性別、疾病程度、血清谷丙轉氨酶（ALT）、乙肝病毒（HBV）、DNA等比較差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性 。見表 1。
表1
兩組患者的一般資料比較（n=59）
1.2 方法
B組患者給予恩替卡韋（商品名：博路定，中美施貴寶制藥有限公司，批號：國藥準字H20052237） 0.5 mg/次，1次/d，口服。A組患者在B組治療基礎上加用肝康顆粒（浙江大德藥業有限公司，批號：國藥準字Z20033209）10 g/次，2次/d，口服。兩組療程均為48周。
1.3 評估指標
治療前和治療48周后分別對患者進行相關指標的測定并記錄。其中ALT用于評估肝功能保護效果；HBV-DNA轉陰率、慢性乙肝e抗原（HBeAg）轉陰率、慢性乙肝e抗體（HBeAb）轉陽率用于評估抗病毒治療效果；血清透明質酸（HA）、層黏連蛋白（LN） 、Ⅳ型膠原（CⅣ） 、Ⅲ型前膠原（PCⅢ）用于評估乙肝肝纖維化發展情況。
1.4 病理組織檢查
肝組織活檢采用美國巴德一次性快速穿刺活檢槍，穿刺包含3個以上完整匯管區肝組織。病理標本用4%甲醛溶液固定，乙醇脫水，石蠟包埋，常規組織切片，蘇木精-伊紅和網織纖維染色，光學顯微鏡多視野觀察，按病理標準分級（G）和分期（S），病理診斷標準按2000年西安會議修訂的《病毒性肝炎防治方案》[5]。同時全部患者肝組織標本作HBsAg 、HBcAg免疫組織化學檢測，并由指定的1名病理科醫師最后審核診斷。組織學療效評估結合半定量計分系統（SSS）進行評價。
1.5 統計學方法
使用SPSS 16.0軟件進行統計學處理。計量資料以均數±標準差表示，采用t檢驗；計數資料采用χ2檢驗。檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 治療前后HA、LN、PCⅢ及CⅣ比較
治療前兩組患者的肝纖維化評價指標HA、LN、PCⅢ及CⅣ比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后兩組患者的HA、LN、PCⅢ及CⅣ比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表 2。
表2
兩組患者治療前后HA、LN、PCⅢ及CⅣ比較（n=59，2.2 治療效果比較
治療48周后兩組患者的ALT復常率比較，差異有統計學意義（P＜0.05）；HBV-DNA轉陰率、HBeAg陰轉率及HBeAb轉陽率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表 3。
表3
兩組患者治療效果比較[n=59，例（%）]
2.3 治療前后患者肝組織活檢比較
治療48周，A組患者肝纖維化較B組患者改善明顯，差異有統計學意義（χ2=4.147，P=0.017）。見表 4。
表4
兩組患者肝纖維化改善比較
3 討論
慢性乙肝是由HBV感染人體后導致的一種慢性疾病，目前我國慢性乙肝患者約2 000萬例[6]，雖然目前對慢性乙肝的發病機制研究很多，但到目前為止，仍然沒有闡明其復雜的發病機制。目前的臨床研究認為HBV感染在患病個體中持續存在，是導致病情進展的高危因素，因而如何能夠長期并且最大限度地抑制病毒復制、阻止疾病進展、減少終末期肝病的發生是慢性乙肝治療的重要目標。目前臨床上的治療慢性乙肝的藥物較多，中藥治療慢性乙肝以醫院自擬方[5-8]和中成藥[9-12]為主。常用的抗慢性HBV感染的治療藥物主要是核苷酸類藥物及干擾素，核苷酸類藥物以其口服方便、不良反應較少等優點，在臨床上已廣泛使用：主要有拉米夫定、阿德福韋酯、恩替卡韋和替比夫定，其中恩替卡韋由于其耐藥發生率低且抗病毒效果顯著，在臨床中得到了廣泛應用[13]。
因此研究在選用了臨床上高基因屏障、強效抗病毒的恩替卡韋作為抗病毒藥物的同時，聯合中藥肝康顆粒進行慢性乙肝的治療。肝康顆粒的主要成分有：柴胡、田基黃、茵陳、蒲公英、甘草、金錢草，具有清熱解毒、活血化瘀、護肝理脾、降轉氨酶的作用，用于慢性肝炎肝纖維化、病毒性肝炎及其他原因（藥物、乙醇等）引起的肝損傷，從而達到抑制病毒復制及改善肝纖維化的治療目標。肝康顆粒聯合恩替卡韋治療慢性乙肝不僅能有效改善肝功能、抑制病毒復制、促進肝細胞的蛋白合成及分泌，而且可逆轉肝臟纖維化、改善炎癥活動度。本研究結果表明，兩組治療在48周后HBV-DNA量有顯著降低，說明無論是單純的恩替卡韋還是聯合了中藥肝康顆粒都能起到很好的抗HBV的作用。中藥用于慢性乙肝的治療其可能機制是通過提高細胞免疫功能，激發機體免疫應答反應，使感染HBV的肝細胞溶解破壞，將細胞核中的HBV-DNA暴露無遺，并被免疫細胞殲滅，達到治愈目的。對于中藥直接的抗病毒作用，可能需要更進一步對中藥的成分及樣本量更大的臨床隨機對照研究。本研究結果顯示，在治療周期后，治療組的ALT復常率明顯高于單用恩替卡韋，說明肝康顆粒聯合恩替卡韋長期治療可明顯改善慢性乙型肝炎患者肝功能，有效地對肝細胞進行保護，減少肝細胞損傷。結果表明在抗HBV方面恩替卡韋有其優良的抗病毒作用，而中藥則在保肝護肝上有較好的療效。
有研究者發現，輕度慢性乙肝患者中至少60%有肝纖維化，中度以上者則幾乎100%有肝纖維化[14]。目前臨床上通常用HA、LN、PCⅢ及CⅣ水平的變化來評價肝纖維化的活動程度，這些指標的變化與肝損傷有直接關系[15]。本研究表明中藥肝康顆粒聯合抗HBV藥物恩替卡韋能很好治療乙肝患者的肝纖維化，有效地延緩患者的肝纖維化進程，同時能更好地改善肝功能，延緩肝硬化、肝癌的發生。兩組患者的肝纖維化評價指標之間差異均有統計學意義（P＜0.05），說明中藥肝康顆粒聯合抗乙肝病毒藥物恩替卡韋能改善乙肝患者的肝纖維化，這可能與中藥抑制肝星狀細胞活化并促進其凋亡、增加膠原酶的活性及增加免疫調節功能等有關。同時我們對治療組和對照組的部分患者進行肝組織的活檢，中藥肝康顆粒聯合抗HBV藥物恩替卡韋比單用恩替卡韋患者明顯改善肝纖維化，差異有統計學意義（P＜0.05），說明中藥肝康顆粒聯合抗HBV藥物恩替卡韋能改善乙肝患者的肝纖維化。
綜上所述，近年來隨著抗病毒治療的深入研究，抗病毒治療的同時也改善了乙肝的肝纖維化，在此基礎上中藥在干預肝纖維化方面也顯示出明顯的優勢，中藥復方多成分、多環節、多層次、多靶點的藥理學作用，可能是中藥優勢的重要特點，本研究采用中藥肝康顆粒聯合抗HBV藥物恩替卡韋治療乙肝，其在保肝、改善肝纖維化的臨床效果優于單用恩替卡韋，因此聯合用藥的方法值得在臨床上推廣。
乙型肝炎（乙肝）病毒感染嚴重威脅公共健康，目前我國約有1億多的慢性乙肝病毒感染者，其中一部分可進展為慢性乙肝、肝硬化、甚至肝癌。持續的高病毒復制是慢性乙肝進展至肝硬化或肝癌的重要危險因素，慢性乙肝患者發展為肝硬化者估計年發生率為2%～10%[1]，而通過抗病毒治療可以有效地阻斷或者延緩進展到肝硬化這個過程[2]。恩替卡韋作為高基因屏障、強效抗病毒，而低耐藥率的核苷類似物，近年來已廣泛應用于臨床[3]，同時近年來隨著中醫研究的不斷深入，中醫在治療慢性乙肝方面也取得了長足的進步。現對我院傳染科2012年1月－2013年1月收治的118例慢性乙肝患者在口服恩替卡韋基礎上聯合中藥肝康顆粒治療的情況報告如下。
1 資料與方法
1.1 一般資料
2012年1月－2013年1月就診于我院的慢性乙肝患者118例，其中男66例，女52例；年齡18～60歲，平均（36.5±13.8）歲。納入標準：符合2010年中華醫學會肝病學分會、感染病學分會修訂的《慢性乙型肝炎防治指南》中慢性乙型診斷標準[4]。在患者簽署知情同意書后，將118例患者按照治療方案隨機分為恩替卡韋聯合中藥肝康顆粒治療組（A組）及恩替卡韋對照組（B組），每組59例患者。并分別對A組24例和B組21例患者治療前后行肝組織活體組織檢查（活檢）。兩組患者的年齡、性別、疾病程度、血清谷丙轉氨酶（ALT）、乙肝病毒（HBV）、DNA等比較差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性 。見表 1。
表1
兩組患者的一般資料比較（n=59）
1.2 方法
B組患者給予恩替卡韋（商品名：博路定，中美施貴寶制藥有限公司，批號：國藥準字H20052237） 0.5 mg/次，1次/d，口服。A組患者在B組治療基礎上加用肝康顆粒（浙江大德藥業有限公司，批號：國藥準字Z20033209）10 g/次，2次/d，口服。兩組療程均為48周。
1.3 評估指標
治療前和治療48周后分別對患者進行相關指標的測定并記錄。其中ALT用于評估肝功能保護效果；HBV-DNA轉陰率、慢性乙肝e抗原（HBeAg）轉陰率、慢性乙肝e抗體（HBeAb）轉陽率用于評估抗病毒治療效果；血清透明質酸（HA）、層黏連蛋白（LN） 、Ⅳ型膠原（CⅣ） 、Ⅲ型前膠原（PCⅢ）用于評估乙肝肝纖維化發展情況。
1.4 病理組織檢查
肝組織活檢采用美國巴德一次性快速穿刺活檢槍，穿刺包含3個以上完整匯管區肝組織。病理標本用4%甲醛溶液固定，乙醇脫水，石蠟包埋，常規組織切片，蘇木精-伊紅和網織纖維染色，光學顯微鏡多視野觀察，按病理標準分級（G）和分期（S），病理診斷標準按2000年西安會議修訂的《病毒性肝炎防治方案》[5]。同時全部患者肝組織標本作HBsAg 、HBcAg免疫組織化學檢測，并由指定的1名病理科醫師最后審核診斷。組織學療效評估結合半定量計分系統（SSS）進行評價。
1.5 統計學方法
使用SPSS 16.0軟件進行統計學處理。計量資料以均數±標準差表示，采用t檢驗；計數資料采用χ2檢驗。檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 治療前后HA、LN、PCⅢ及CⅣ比較
治療前兩組患者的肝纖維化評價指標HA、LN、PCⅢ及CⅣ比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后兩組患者的HA、LN、PCⅢ及CⅣ比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表 2。
表2
兩組患者治療前后HA、LN、PCⅢ及CⅣ比較（n=59，2.2 治療效果比較
治療48周后兩組患者的ALT復常率比較，差異有統計學意義（P＜0.05）；HBV-DNA轉陰率、HBeAg陰轉率及HBeAb轉陽率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表 3。
表3
兩組患者治療效果比較[n=59，例（%）]
2.3 治療前后患者肝組織活檢比較
治療48周，A組患者肝纖維化較B組患者改善明顯，差異有統計學意義（χ2=4.147，P=0.017）。見表 4。
表4
兩組患者肝纖維化改善比較
3 討論
慢性乙肝是由HBV感染人體后導致的一種慢性疾病，目前我國慢性乙肝患者約2 000萬例[6]，雖然目前對慢性乙肝的發病機制研究很多，但到目前為止，仍然沒有闡明其復雜的發病機制。目前的臨床研究認為HBV感染在患病個體中持續存在，是導致病情進展的高危因素，因而如何能夠長期并且最大限度地抑制病毒復制、阻止疾病進展、減少終末期肝病的發生是慢性乙肝治療的重要目標。目前臨床上的治療慢性乙肝的藥物較多，中藥治療慢性乙肝以醫院自擬方[5-8]和中成藥[9-12]為主。常用的抗慢性HBV感染的治療藥物主要是核苷酸類藥物及干擾素，核苷酸類藥物以其口服方便、不良反應較少等優點，在臨床上已廣泛使用：主要有拉米夫定、阿德福韋酯、恩替卡韋和替比夫定，其中恩替卡韋由于其耐藥發生率低且抗病毒效果顯著，在臨床中得到了廣泛應用[13]。
因此研究在選用了臨床上高基因屏障、強效抗病毒的恩替卡韋作為抗病毒藥物的同時，聯合中藥肝康顆粒進行慢性乙肝的治療。肝康顆粒的主要成分有：柴胡、田基黃、茵陳、蒲公英、甘草、金錢草，具有清熱解毒、活血化瘀、護肝理脾、降轉氨酶的作用，用于慢性肝炎肝纖維化、病毒性肝炎及其他原因（藥物、乙醇等）引起的肝損傷，從而達到抑制病毒復制及改善肝纖維化的治療目標。肝康顆粒聯合恩替卡韋治療慢性乙肝不僅能有效改善肝功能、抑制病毒復制、促進肝細胞的蛋白合成及分泌，而且可逆轉肝臟纖維化、改善炎癥活動度。本研究結果表明，兩組治療在48周后HBV-DNA量有顯著降低，說明無論是單純的恩替卡韋還是聯合了中藥肝康顆粒都能起到很好的抗HBV的作用。中藥用于慢性乙肝的治療其可能機制是通過提高細胞免疫功能，激發機體免疫應答反應，使感染HBV的肝細胞溶解破壞，將細胞核中的HBV-DNA暴露無遺，并被免疫細胞殲滅，達到治愈目的。對于中藥直接的抗病毒作用，可能需要更進一步對中藥的成分及樣本量更大的臨床隨機對照研究。本研究結果顯示，在治療周期后，治療組的ALT復常率明顯高于單用恩替卡韋，說明肝康顆粒聯合恩替卡韋長期治療可明顯改善慢性乙型肝炎患者肝功能，有效地對肝細胞進行保護，減少肝細胞損傷。結果表明在抗HBV方面恩替卡韋有其優良的抗病毒作用，而中藥則在保肝護肝上有較好的療效。
有研究者發現，輕度慢性乙肝患者中至少60%有肝纖維化，中度以上者則幾乎100%有肝纖維化[14]。目前臨床上通常用HA、LN、PCⅢ及CⅣ水平的變化來評價肝纖維化的活動程度，這些指標的變化與肝損傷有直接關系[15]。本研究表明中藥肝康顆粒聯合抗HBV藥物恩替卡韋能很好治療乙肝患者的肝纖維化，有效地延緩患者的肝纖維化進程，同時能更好地改善肝功能，延緩肝硬化、肝癌的發生。兩組患者的肝纖維化評價指標之間差異均有統計學意義（P＜0.05），說明中藥肝康顆粒聯合抗乙肝病毒藥物恩替卡韋能改善乙肝患者的肝纖維化，這可能與中藥抑制肝星狀細胞活化并促進其凋亡、增加膠原酶的活性及增加免疫調節功能等有關。同時我們對治療組和對照組的部分患者進行肝組織的活檢，中藥肝康顆粒聯合抗HBV藥物恩替卡韋比單用恩替卡韋患者明顯改善肝纖維化，差異有統計學意義（P＜0.05），說明中藥肝康顆粒聯合抗HBV藥物恩替卡韋能改善乙肝患者的肝纖維化。
綜上所述，近年來隨著抗病毒治療的深入研究，抗病毒治療的同時也改善了乙肝的肝纖維化，在此基礎上中藥在干預肝纖維化方面也顯示出明顯的優勢，中藥復方多成分、多環節、多層次、多靶點的藥理學作用，可能是中藥優勢的重要特點，本研究采用中藥肝康顆粒聯合抗HBV藥物恩替卡韋治療乙肝，其在保肝、改善肝纖維化的臨床效果優于單用恩替卡韋，因此聯合用藥的方法值得在臨床上推廣。
