引用本文： 覃莉, 羅羽鷗, 羅艷麗. 成人間活體肝移植術后受體真菌感染的易感因素分析. 華西醫學, 2016, 31(4): 679-682. doi: 10.7507/1002-0179.201600186 復制
活體肝移植被公認為目前解決器官短缺的有效措施。隨著免疫抑制劑、圍手術期管理、手術技術等的進步，活體肝移植得到了突飛猛進的發展。但是活體肝移植術后真菌感染仍然較常見。據既往的文獻報道，肝移植術后真菌感染發生率可高達5%～40%，而其病死率更是高達25%～69%[1-2]。而肝移植術后曲霉菌感染的病死率更是高達100%[3]。如何預防活體肝移植術后真菌感染，目前仍是各移植中心亟待解決的課題。我院2006年1月－2012年12月共施行活體肝移植189例，現對其活體肝移植受體資料予以分析，探討活體肝移植術后真菌感染的發病率與危險因素。
1 資料與方法
1.1 一般資料
納入我院2006年1月－2012年12月成人活體肝移植資料。排除術前合并感染者、數據不全者及術后失訪者。共189例成人（≥18周歲）活體肝移植資料納入本研究。其中男163例，女26例；平均年齡（43.34±8.86）歲；平均終末期肝病評分模型（MELD）評分（16.46±10.12）分；平均移植物/受體體質量比（GRWR）0.93±0.17；術前診斷包括乙型肝炎肝硬化123例，肝癌52例，丙型肝炎肝硬化4例，原發性膽汁性肝硬化2例，肝包蟲病2例，酒精性肝硬化2例，血管瘤1例，外傷1例，肝內膽管結石1例，自身免疫性肝炎1例。
1.2 術后免疫抑制劑方案
術后免疫抑制劑采用鈣調神經酶抑制劑（他克莫司或環孢霉素A）+嗎替麥考酚酯+激素。若患者存在腎功能不全，則采用西羅莫司替代鈣調神經酶抑制劑。術后常規檢測患者肝功能及免疫抑制劑濃度。術后排斥反應采用甲潑尼龍沖擊療法（500 mg/d，靜脈滴注，連續3 d）。
1.3 嚴重真菌感染的診斷
嚴重真菌感染定義為真菌培養陽性的真菌感染確診患者。具體診斷如下：對有全身或者局部感染癥狀或體征，抗生素治療效果不理想的患者，取患者相關部位體液或組織（血液、痰、尿液、糞便、引流液、膽汁、靜脈導管等）進行培養，真菌培養陽性者；排除皮膚真菌及真菌定植[4-5]。
1.4 真菌感染的治療
對于真菌感染者予抗真菌藥氟康唑200 mg/d，靜脈滴注，治療3～5 d。消化道真菌感染加用制霉菌素50萬U/次，口服，3次/d。無效者，根據患者病情變化及實驗室檢查，改用伊曲康唑200 mg/d靜脈滴注或兩性霉素B 0.6 mg/（kg·d）靜脈滴注治療。
1.5 真菌感染患者免疫抑制方案的調整
對于真菌感染的患者予以停用激素及嗎替麥考酚酯。同時減少他克莫司/環孢霉素的用量。基本原則是保證藥物濃度為未感染患者的1/2。感染仍難以控制時，停用所有免疫抑制劑。
1.6 觀察指標
根據患者是否存在真菌感染，將患者分為真菌感染組和非真菌感染組。比較兩組患者性別、年齡、體質量指數（BMI）、術前總膽紅素、MELD評分、白蛋白、腎功能情況、術中輸血量、術后入住重癥監護病房（ICU）時間、GRWR。術中大量輸血定義為術中異體血輸注≥6 U[6]。術前腎功能不全定義為術前肌酐水平≥1.5 mg/dL[7]。長時間器官插管定義為術后器官插管時間≥72 h[8]。
1.7 統計學方法
采用SPSS 21.0統計軟件行統計分析。定性資料的比較采用χ2檢驗；定量資料以均數±標準差表示，組間比較采用t檢驗。活體肝移植術后真菌感染的多因素分析采用Cox風險回歸模型（術后有真菌感染=1，無真菌感染=0），以單因素分析有統計學意義的變量作為自變量進行多因素分析，計算風險比（HR）及其95%置信區間（CI）。檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 活體肝移植術后受體真菌感染情況
189例患者中，12例（6.35%）患者術后真菌培養為陽性。感染部位：肺部9例，消化道2例，腹腔1例。感染真菌種類：白假絲酵母菌8例，酵母菌2例，曲霉菌1例，熱帶假絲酵母菌1例。4例真菌感染患者術后死亡，其中3例為肺部真菌感染，1例為腹腔真菌感染；真菌感染種類包括白假絲酵母菌2例，曲霉菌1例，熱帶假絲酵母菌1例。其余8例患者在經過抗真菌治療后好轉。8例痊愈患者免疫抑制劑經短期減量后未見明顯并發癥。
2.2 活體肝移植術后受體真菌感染危險因素的單因素分析
單因素分析顯示，術前低白蛋白、術前腎功能不全、術中大量輸血、術后入住ICU時間≥2周是活體肝移植術后受體真菌感染的危險因素。見表 1。
表1
活體肝移植術后受體真菌感染危險因素的單因素分析
2.3 活體肝移植術后受體真菌感染危險因素的多因素分析
將單因素分析有統計學意義的4個變量，即術前白蛋白水平（連續變量）、術前腎功能不全、術中大量輸血、術后入住ICU時間≥2周作為自變量進行多因素分析。多因素分析顯示，術前低白蛋白、術中大量輸血、術后入住ICU時間≥2周是活體肝移植術后受體真菌感染的獨立危險因素。見表 2。
表2
活體肝移植術后受體真菌感染危險因素的多因素分析
3 討論
肝移植術后真菌感染是一種潛在的極其兇險的并發癥。由于肝移植患者術前病情重、存在營養不良、肝移植手術打擊大，術后需使用免疫抑制劑等原因，圍手術期真菌感染仍是肝移植術后的常見并發癥。據報道肝移植術后真菌感染率可高達5%～40%，而25%～69%的真菌感染者可能因此而死亡[1-2]。本組肝移植術后受體圍手術期嚴重真菌感染率為6.35%，低于許多中心的報告[9-12]。這可能與各個中心間采用的診斷標準不同有關。此次研究我們采用的是真菌培養陽性，而許多中心亦采用臨床癥狀聯合影像學等作為診斷標準[10, 13]。本研究揭示活體肝移植術后受體真菌感染最常見的真菌為白假絲酵母菌，最常見的感染部位為肺部，這與之前的一些研究結果[14]類似。
本研究中，入住ICU時間≥2周是活體肝移植術后受體真菌感染的獨立危險因素。Mnatzaganian等[15]的研究亦顯示，ICU患者敗血癥及尿路感染的風險明顯高于普通病房。Suljagi?等[16]的研究顯示ICU醫源性血行感染風險明顯高于普通病房。同時，許多研究也顯示，長時間的ICU呼吸機輔助通氣將明顯增加肺部并發癥風險[17-18]。
術前低白蛋白水平亦與術后真菌感染有關。低白蛋白可導致肺水腫、腹水等。這些本身就是感染的危險因素。且肺部水腫可至有創通氣時間延長，從而延長ICU時間等。最近，Avkan-Oguz等[19]研究顯示，術前低白蛋白水平與肝移植術后細菌感染有關；他們認為這可能與患者白蛋白水平較低，循環膠體滲透壓低，導致的組織間隙水腫從而易于招致感染有關。
術中大量輸血是導致活體肝移植術后受體真菌感染的獨立危險因素。肝移植患者術前一般情況差，免疫力低下，而術中大量輸血將進一步降低患者免疫力[20]；加之患者術后大劑量激素的運用，患者極易發生感染。Subramanian等[21]對病肝肝移植的研究表明，術中輸血將降低受體對丙型肝炎病毒的免疫反應，促進術后丙型肝炎復發與進展。此外，Benson等[22]研究表明，肝移植術中輸血可導致輸血相關性肺損傷。且術中紅細胞的輸注與術后感染呈劑量相關性。Lee等[23]的研究表明，肝移植術中輸血≥7 U，將明顯延長患者術后拔管時間。輸血相關性肺損傷、長時間有創通氣都將增加患者肺部感染風險。
Zhong等[8]的研究認為術后氣管插管時間≥72 h是術后感染的危險因素。術后患者氣管插管時間與患者術前病情輕重、術中失血及輸血、手術時間等有關。本研究并未表明術后插管時間與術后真菌感染有關。患者術后初次拔管后患者可能因肺部問題需再次插管或者需要行長時間的無創呼吸機輔助治療。且本研究表明患者術后的真菌感染并非只存在于肺部，同時也可能出現腹腔等部位感染。而這些部位的真菌感染與術后插管時間并無直接聯系。Ikegami等[24]的研究也表明術后氣管插管時間≥72 h并非肝移植受體術后感染的獨立危險因素。
綜上所述，真菌感染是肝移植術后重要的并發癥。因其為機會性感染，消除感染的危險因素將有利于減少肝移植術后真菌并發癥風險。本研究顯示，改善患者術前一般情況、嚴格把握輸血指征、術后盡早轉入普通病房將有利于減少活體肝移植受體術后真菌感染風險。
活體肝移植被公認為目前解決器官短缺的有效措施。隨著免疫抑制劑、圍手術期管理、手術技術等的進步，活體肝移植得到了突飛猛進的發展。但是活體肝移植術后真菌感染仍然較常見。據既往的文獻報道，肝移植術后真菌感染發生率可高達5%～40%，而其病死率更是高達25%～69%[1-2]。而肝移植術后曲霉菌感染的病死率更是高達100%[3]。如何預防活體肝移植術后真菌感染，目前仍是各移植中心亟待解決的課題。我院2006年1月－2012年12月共施行活體肝移植189例，現對其活體肝移植受體資料予以分析，探討活體肝移植術后真菌感染的發病率與危險因素。
1 資料與方法
1.1 一般資料
納入我院2006年1月－2012年12月成人活體肝移植資料。排除術前合并感染者、數據不全者及術后失訪者。共189例成人（≥18周歲）活體肝移植資料納入本研究。其中男163例，女26例；平均年齡（43.34±8.86）歲；平均終末期肝病評分模型（MELD）評分（16.46±10.12）分；平均移植物/受體體質量比（GRWR）0.93±0.17；術前診斷包括乙型肝炎肝硬化123例，肝癌52例，丙型肝炎肝硬化4例，原發性膽汁性肝硬化2例，肝包蟲病2例，酒精性肝硬化2例，血管瘤1例，外傷1例，肝內膽管結石1例，自身免疫性肝炎1例。
1.2 術后免疫抑制劑方案
術后免疫抑制劑采用鈣調神經酶抑制劑（他克莫司或環孢霉素A）+嗎替麥考酚酯+激素。若患者存在腎功能不全，則采用西羅莫司替代鈣調神經酶抑制劑。術后常規檢測患者肝功能及免疫抑制劑濃度。術后排斥反應采用甲潑尼龍沖擊療法（500 mg/d，靜脈滴注，連續3 d）。
1.3 嚴重真菌感染的診斷
嚴重真菌感染定義為真菌培養陽性的真菌感染確診患者。具體診斷如下：對有全身或者局部感染癥狀或體征，抗生素治療效果不理想的患者，取患者相關部位體液或組織（血液、痰、尿液、糞便、引流液、膽汁、靜脈導管等）進行培養，真菌培養陽性者；排除皮膚真菌及真菌定植[4-5]。
1.4 真菌感染的治療
對于真菌感染者予抗真菌藥氟康唑200 mg/d，靜脈滴注，治療3～5 d。消化道真菌感染加用制霉菌素50萬U/次，口服，3次/d。無效者，根據患者病情變化及實驗室檢查，改用伊曲康唑200 mg/d靜脈滴注或兩性霉素B 0.6 mg/（kg·d）靜脈滴注治療。
1.5 真菌感染患者免疫抑制方案的調整
對于真菌感染的患者予以停用激素及嗎替麥考酚酯。同時減少他克莫司/環孢霉素的用量。基本原則是保證藥物濃度為未感染患者的1/2。感染仍難以控制時，停用所有免疫抑制劑。
1.6 觀察指標
根據患者是否存在真菌感染，將患者分為真菌感染組和非真菌感染組。比較兩組患者性別、年齡、體質量指數（BMI）、術前總膽紅素、MELD評分、白蛋白、腎功能情況、術中輸血量、術后入住重癥監護病房（ICU）時間、GRWR。術中大量輸血定義為術中異體血輸注≥6 U[6]。術前腎功能不全定義為術前肌酐水平≥1.5 mg/dL[7]。長時間器官插管定義為術后器官插管時間≥72 h[8]。
1.7 統計學方法
采用SPSS 21.0統計軟件行統計分析。定性資料的比較采用χ2檢驗；定量資料以均數±標準差表示，組間比較采用t檢驗。活體肝移植術后真菌感染的多因素分析采用Cox風險回歸模型（術后有真菌感染=1，無真菌感染=0），以單因素分析有統計學意義的變量作為自變量進行多因素分析，計算風險比（HR）及其95%置信區間（CI）。檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 活體肝移植術后受體真菌感染情況
189例患者中，12例（6.35%）患者術后真菌培養為陽性。感染部位：肺部9例，消化道2例，腹腔1例。感染真菌種類：白假絲酵母菌8例，酵母菌2例，曲霉菌1例，熱帶假絲酵母菌1例。4例真菌感染患者術后死亡，其中3例為肺部真菌感染，1例為腹腔真菌感染；真菌感染種類包括白假絲酵母菌2例，曲霉菌1例，熱帶假絲酵母菌1例。其余8例患者在經過抗真菌治療后好轉。8例痊愈患者免疫抑制劑經短期減量后未見明顯并發癥。
2.2 活體肝移植術后受體真菌感染危險因素的單因素分析
單因素分析顯示，術前低白蛋白、術前腎功能不全、術中大量輸血、術后入住ICU時間≥2周是活體肝移植術后受體真菌感染的危險因素。見表 1。
表1
活體肝移植術后受體真菌感染危險因素的單因素分析
2.3 活體肝移植術后受體真菌感染危險因素的多因素分析
將單因素分析有統計學意義的4個變量，即術前白蛋白水平（連續變量）、術前腎功能不全、術中大量輸血、術后入住ICU時間≥2周作為自變量進行多因素分析。多因素分析顯示，術前低白蛋白、術中大量輸血、術后入住ICU時間≥2周是活體肝移植術后受體真菌感染的獨立危險因素。見表 2。
表2
活體肝移植術后受體真菌感染危險因素的多因素分析
3 討論
肝移植術后真菌感染是一種潛在的極其兇險的并發癥。由于肝移植患者術前病情重、存在營養不良、肝移植手術打擊大，術后需使用免疫抑制劑等原因，圍手術期真菌感染仍是肝移植術后的常見并發癥。據報道肝移植術后真菌感染率可高達5%～40%，而25%～69%的真菌感染者可能因此而死亡[1-2]。本組肝移植術后受體圍手術期嚴重真菌感染率為6.35%，低于許多中心的報告[9-12]。這可能與各個中心間采用的診斷標準不同有關。此次研究我們采用的是真菌培養陽性，而許多中心亦采用臨床癥狀聯合影像學等作為診斷標準[10, 13]。本研究揭示活體肝移植術后受體真菌感染最常見的真菌為白假絲酵母菌，最常見的感染部位為肺部，這與之前的一些研究結果[14]類似。
本研究中，入住ICU時間≥2周是活體肝移植術后受體真菌感染的獨立危險因素。Mnatzaganian等[15]的研究亦顯示，ICU患者敗血癥及尿路感染的風險明顯高于普通病房。Suljagi?等[16]的研究顯示ICU醫源性血行感染風險明顯高于普通病房。同時，許多研究也顯示，長時間的ICU呼吸機輔助通氣將明顯增加肺部并發癥風險[17-18]。
術前低白蛋白水平亦與術后真菌感染有關。低白蛋白可導致肺水腫、腹水等。這些本身就是感染的危險因素。且肺部水腫可至有創通氣時間延長，從而延長ICU時間等。最近，Avkan-Oguz等[19]研究顯示，術前低白蛋白水平與肝移植術后細菌感染有關；他們認為這可能與患者白蛋白水平較低，循環膠體滲透壓低，導致的組織間隙水腫從而易于招致感染有關。
術中大量輸血是導致活體肝移植術后受體真菌感染的獨立危險因素。肝移植患者術前一般情況差，免疫力低下，而術中大量輸血將進一步降低患者免疫力[20]；加之患者術后大劑量激素的運用，患者極易發生感染。Subramanian等[21]對病肝肝移植的研究表明，術中輸血將降低受體對丙型肝炎病毒的免疫反應，促進術后丙型肝炎復發與進展。此外，Benson等[22]研究表明，肝移植術中輸血可導致輸血相關性肺損傷。且術中紅細胞的輸注與術后感染呈劑量相關性。Lee等[23]的研究表明，肝移植術中輸血≥7 U，將明顯延長患者術后拔管時間。輸血相關性肺損傷、長時間有創通氣都將增加患者肺部感染風險。
Zhong等[8]的研究認為術后氣管插管時間≥72 h是術后感染的危險因素。術后患者氣管插管時間與患者術前病情輕重、術中失血及輸血、手術時間等有關。本研究并未表明術后插管時間與術后真菌感染有關。患者術后初次拔管后患者可能因肺部問題需再次插管或者需要行長時間的無創呼吸機輔助治療。且本研究表明患者術后的真菌感染并非只存在于肺部，同時也可能出現腹腔等部位感染。而這些部位的真菌感染與術后插管時間并無直接聯系。Ikegami等[24]的研究也表明術后氣管插管時間≥72 h并非肝移植受體術后感染的獨立危險因素。
綜上所述，真菌感染是肝移植術后重要的并發癥。因其為機會性感染，消除感染的危險因素將有利于減少肝移植術后真菌并發癥風險。本研究顯示，改善患者術前一般情況、嚴格把握輸血指征、術后盡早轉入普通病房將有利于減少活體肝移植受體術后真菌感染風險。
