真實世界研究一般采用大樣本人群，根據患者的實際病情和意愿，非隨機選擇治療措施，開展長期評價，注重有意義的結局治療，評價臨床實踐的外部有效性和安全性。真實世界研究起源于實用性研究，成為了醫療管理者、醫務工作人員及患者之間的信息傳遞紐帶。真實世界研究涵蓋的范圍較廣，除治療性研究外，還可用于病因、診斷、預后等方面的研究，評價新藥或檢測方法的采用率、安全性、不良反應及患者生存情況。真實世界研究在心血管領域流行甚早，在腫瘤學方面則剛剛起步，乳腺癌信息登記系統的迅速發展為真實世界研究提供了一個嶄新的平臺。真實世界研究同樣可以應用于乳腺癌診斷方面、治療和預后方面。乳腺癌的真實世界研究正越來越具有科學性和實踐性。
引用本文： 胡前程, 吳娜娜, 羅婷, 鄭鴻, 李昌林. 乳腺癌和真實世界研究. 華西醫學, 2016, 31(3): 589-591. doi: 10.7507/1002-0179.201600157 復制
1 真實世界研究概述
真實世界研究是指在較大的樣本量（覆蓋具有代表性的更廣大受試人群）的基礎上，根據患者的實際病情和意愿，非隨機選擇治療措施，開展長期評價，注重有意義的結局治療，以進一步評價真實性治療的外部有效性和安全性[1]。它起源于實用性研究，屬于效果研究范疇[2]，成為了醫療管理者、醫務工作人員及患者之間的信息傳遞紐帶[3]。
真實世界研究在過去名稱繁多，結合實用性研究方法，觀察性研究、非干預研究、預后研究、流行病學研究、上市后研究（Ⅳ期試驗）、流行病學研究、登記研究，以及產品安全性研究都應該是真實世界研究的前身[2]。
真實世界研究涵蓋的范圍較廣，除治療性研究之外，還可用于病因、診斷、預后等方面的研究，評價新藥或檢測方法的采用率、安全性、不良反應及患者生存情況；描述新藥或新方法的采用程度、適宜人群，探索可能適宜人群，發現新的、罕見的不良反應，提供社會效益比，同時也為臨床試驗設計提供經驗。可以采用觀察性設計、橫斷面設計和隊列設計的研究方法，分析患者的真實情況，和臨床試驗一起為臨床實踐服務[4]。
2 真實世界研究與隨機對照試驗的異同
隨機對照試驗去除了混雜因素，是證實新藥療效的金標準，它屬于效力研究，在較短的時間內，通過嚴格的納入排除標準選擇合適的患者，采用標準化的治療，得到干預的直接結果[1]，其不足也就在于經過嚴格的納入排除標準后并不符合臨床實踐中患者特征，其結果是否可直接應用于臨床實踐？其次，樣本量的大小決定了主要研究終點的檢驗效能，發生率低的事件很難在隨機對照試驗中證實。另外，日常工作中＜5%的患者進入臨床試驗，而且這些患者往往比較年輕，無并發癥，并得到經濟補償，相反，大部分患者都未進入臨床試驗，而是在接受真實性治療[5]。近年來，乳腺癌呈現異質性，化學療法（化療）方案各異，周期長短不一，放射治療（放療）方式和劑量各種各樣，內分泌治療難以堅持，隨意停藥甚至無服藥意識，以及過度治療，醫療資源分配及社保報銷比例不均衡[6]。真實世界研究采用大樣本，寬納入和少排除，長期隨訪，注重真實性治療的外部有效性和安全性，更貼近于臨床實踐，將循證醫學的結果在臨床實踐中再次提取，發現差別，分析原因，進一步驗證其可行性和正確性，因此真實世界研究越來越多的受到青睞[1]。
3 真實世界研究在腫瘤領域現狀
3.1 腫瘤領域現狀
真實世界研究在心血管領域流行甚早[7]，在腫瘤學方面則剛剛起步，2010年美國臨床腫瘤學會（ASCO）報道了一項基于人群研究結果，發現非小細胞肺癌術后輔助化療的毒性和生存與臨床試驗結果相當，甚至修改藥物劑量未影響患者生存。最重要的是，臨床試驗提供的化療方案循證醫學級別越高，真實世界采用率也越高[8]。2012年ASCO報到了真實世界腫瘤患者的生存期明顯降低，Ⅳ期結腸癌，接受伊立替康+氟尿嘧啶+亞葉酸鈣（FOLFIRI）方案化療，中位生存期16.1個月，比隨機對照試驗中低30%[9]。
3.2 信息登記系統
患者信息登記系統的迅速發展為真實世界研究提供了一個嶄新的平臺，在歐洲和北美流行甚早，從描述癌癥的種類和發病情況到長期隨訪、療效評價和指導個體化康復[
3.3 乳腺癌領域現狀
真實世界研究應用于乳腺癌診斷方面，有真實世界研究發現美國乳腺與腸道外科輔助治療研究組B-31中已經作為Her2陽性入組患者，18%的患者被中心實驗室否認，雖然病例數目較少，但也促進了后來出臺政策規范Her2檢測[13]。另外，真實世界研究也可以應用于乳腺癌治療方面，乳腺癌化療中有29.6%的患者接受了蒽環類，0.9%的患者單獨接受了曲妥珠單抗，3.5%的患者接受了蒽環類聯合曲妥珠單抗，46.5%的患者未接受化療，蒽環類導致心力衰竭和（或）心肌病（HF/CM）的風險比1.4 [95%置信區間（CI）（1.11，1.76）]，曲妥珠單抗導致HF/CM的風險比1.49[95%CI（1.25，1.77）]，蒽環類聯合曲妥珠單抗導致HF/CM風險比為7.19[95%CI（5.00，10.35）]，這項基于人群的大樣本（12 500例）研究補充了蒽環類和曲妥珠單抗藥物的安全信息[14]。同樣，真實世界研究還可以應用于預后方面，2012年ASCO也報道了瑞士學者們的研究，納入了42 670例乳腺癌，相比于未淋巴結轉移的患者，淋巴結轉移數目≥10枚，對側乳腺癌的風險明顯增高[風險比1.8，95%CI（1.2，2.7）]，為進一步探索提供了方向[15]。最后，真實世界研究也可以用于檢驗臨床試驗研究結果，一項基于電子病歷表和傳統病歷的真實世界研究發現，乳腺癌患者接受氟尿嘧啶-表柔比星-環磷酰胺序貫多西他賽（FEC-D），51.3%的患者經歷了中性粒細胞減少伴發熱，大部分發生在第4個周期，35%的患者接受了預防性集落刺激因子，中性粒細胞減少伴發熱顯著性降低（6.4%和31.4%，P＜0.001，風險比0.20），作者建議臨床試驗的研究結果應用于臨床實踐需仔細進行和詳細審查[16]。
4 四川大學華西醫院乳腺癌多學科組引導的真實世界研究
四川大學華西醫院乳腺癌多學科組成立于2007年，同時，也建立了乳腺癌信息管理系統（www.westchinabc.com）。下面以Her2與乳腺癌為例來說明如何應用真實世界研究。從1989年－2012年乳腺癌免疫組織化學檢測Her2分布狀況發現，Her2（+）的患者有1 511例（20.9%），Her2（++）的患者有867例（12.0%），其中有33.0%（785例）進一步完成了熒光原位雜交（FISH）檢測，Her2（+）的患者有10%為基因擴增，Her2（++）的患者有26.3%為基因擴增，但是因為只有部分患者進一步行FISH檢測，由此發現67.0%（1 593例）的患者Her2狀況不明，部分Her2陽性的患者失去了接受曲妥珠單抗治療的機會[
5 真實世界研究的局限性和發展
真實世界研究基于信息登記系統縱向的收集數據，患者隨訪管理是一大挑戰和關鍵，必須專人長期和系統的管理和更新；另外，它是一種觀察性研究，包含有很多變量和多種觀察目的，因此其研究結果僅僅具有一定的參考價值。如果能克服這些困難，把這方面的專家學者聯合起來，保持良好關系，建立信息平臺，達到資源共享，引導高質量研究，創造出高水平的研究結果，凝聚更多的學者，那么真實世界研究將迎來屬于自己的一片藍天[3]。
1 真實世界研究概述
真實世界研究是指在較大的樣本量（覆蓋具有代表性的更廣大受試人群）的基礎上，根據患者的實際病情和意愿，非隨機選擇治療措施，開展長期評價，注重有意義的結局治療，以進一步評價真實性治療的外部有效性和安全性[1]。它起源于實用性研究，屬于效果研究范疇[2]，成為了醫療管理者、醫務工作人員及患者之間的信息傳遞紐帶[3]。
真實世界研究在過去名稱繁多，結合實用性研究方法，觀察性研究、非干預研究、預后研究、流行病學研究、上市后研究（Ⅳ期試驗）、流行病學研究、登記研究，以及產品安全性研究都應該是真實世界研究的前身[2]。
真實世界研究涵蓋的范圍較廣，除治療性研究之外，還可用于病因、診斷、預后等方面的研究，評價新藥或檢測方法的采用率、安全性、不良反應及患者生存情況；描述新藥或新方法的采用程度、適宜人群，探索可能適宜人群，發現新的、罕見的不良反應，提供社會效益比，同時也為臨床試驗設計提供經驗。可以采用觀察性設計、橫斷面設計和隊列設計的研究方法，分析患者的真實情況，和臨床試驗一起為臨床實踐服務[4]。
2 真實世界研究與隨機對照試驗的異同
隨機對照試驗去除了混雜因素，是證實新藥療效的金標準，它屬于效力研究，在較短的時間內，通過嚴格的納入排除標準選擇合適的患者，采用標準化的治療，得到干預的直接結果[1]，其不足也就在于經過嚴格的納入排除標準后并不符合臨床實踐中患者特征，其結果是否可直接應用于臨床實踐？其次，樣本量的大小決定了主要研究終點的檢驗效能，發生率低的事件很難在隨機對照試驗中證實。另外，日常工作中＜5%的患者進入臨床試驗，而且這些患者往往比較年輕，無并發癥，并得到經濟補償，相反，大部分患者都未進入臨床試驗，而是在接受真實性治療[5]。近年來，乳腺癌呈現異質性，化學療法（化療）方案各異，周期長短不一，放射治療（放療）方式和劑量各種各樣，內分泌治療難以堅持，隨意停藥甚至無服藥意識，以及過度治療，醫療資源分配及社保報銷比例不均衡[6]。真實世界研究采用大樣本，寬納入和少排除，長期隨訪，注重真實性治療的外部有效性和安全性，更貼近于臨床實踐，將循證醫學的結果在臨床實踐中再次提取，發現差別，分析原因，進一步驗證其可行性和正確性，因此真實世界研究越來越多的受到青睞[1]。
3 真實世界研究在腫瘤領域現狀
3.1 腫瘤領域現狀
真實世界研究在心血管領域流行甚早[7]，在腫瘤學方面則剛剛起步，2010年美國臨床腫瘤學會（ASCO）報道了一項基于人群研究結果，發現非小細胞肺癌術后輔助化療的毒性和生存與臨床試驗結果相當，甚至修改藥物劑量未影響患者生存。最重要的是，臨床試驗提供的化療方案循證醫學級別越高，真實世界采用率也越高[8]。2012年ASCO報到了真實世界腫瘤患者的生存期明顯降低，Ⅳ期結腸癌，接受伊立替康+氟尿嘧啶+亞葉酸鈣（FOLFIRI）方案化療，中位生存期16.1個月，比隨機對照試驗中低30%[9]。
3.2 信息登記系統
患者信息登記系統的迅速發展為真實世界研究提供了一個嶄新的平臺，在歐洲和北美流行甚早，從描述癌癥的種類和發病情況到長期隨訪、療效評價和指導個體化康復[
3.3 乳腺癌領域現狀
真實世界研究應用于乳腺癌診斷方面，有真實世界研究發現美國乳腺與腸道外科輔助治療研究組B-31中已經作為Her2陽性入組患者，18%的患者被中心實驗室否認，雖然病例數目較少，但也促進了后來出臺政策規范Her2檢測[13]。另外，真實世界研究也可以應用于乳腺癌治療方面，乳腺癌化療中有29.6%的患者接受了蒽環類，0.9%的患者單獨接受了曲妥珠單抗，3.5%的患者接受了蒽環類聯合曲妥珠單抗，46.5%的患者未接受化療，蒽環類導致心力衰竭和（或）心肌病（HF/CM）的風險比1.4 [95%置信區間（CI）（1.11，1.76）]，曲妥珠單抗導致HF/CM的風險比1.49[95%CI（1.25，1.77）]，蒽環類聯合曲妥珠單抗導致HF/CM風險比為7.19[95%CI（5.00，10.35）]，這項基于人群的大樣本（12 500例）研究補充了蒽環類和曲妥珠單抗藥物的安全信息[14]。同樣，真實世界研究還可以應用于預后方面，2012年ASCO也報道了瑞士學者們的研究，納入了42 670例乳腺癌，相比于未淋巴結轉移的患者，淋巴結轉移數目≥10枚，對側乳腺癌的風險明顯增高[風險比1.8，95%CI（1.2，2.7）]，為進一步探索提供了方向[15]。最后，真實世界研究也可以用于檢驗臨床試驗研究結果，一項基于電子病歷表和傳統病歷的真實世界研究發現，乳腺癌患者接受氟尿嘧啶-表柔比星-環磷酰胺序貫多西他賽（FEC-D），51.3%的患者經歷了中性粒細胞減少伴發熱，大部分發生在第4個周期，35%的患者接受了預防性集落刺激因子，中性粒細胞減少伴發熱顯著性降低（6.4%和31.4%，P＜0.001，風險比0.20），作者建議臨床試驗的研究結果應用于臨床實踐需仔細進行和詳細審查[16]。
4 四川大學華西醫院乳腺癌多學科組引導的真實世界研究
四川大學華西醫院乳腺癌多學科組成立于2007年，同時，也建立了乳腺癌信息管理系統（www.westchinabc.com）。下面以Her2與乳腺癌為例來說明如何應用真實世界研究。從1989年－2012年乳腺癌免疫組織化學檢測Her2分布狀況發現，Her2（+）的患者有1 511例（20.9%），Her2（++）的患者有867例（12.0%），其中有33.0%（785例）進一步完成了熒光原位雜交（FISH）檢測，Her2（+）的患者有10%為基因擴增，Her2（++）的患者有26.3%為基因擴增，但是因為只有部分患者進一步行FISH檢測，由此發現67.0%（1 593例）的患者Her2狀況不明，部分Her2陽性的患者失去了接受曲妥珠單抗治療的機會[
5 真實世界研究的局限性和發展
真實世界研究基于信息登記系統縱向的收集數據，患者隨訪管理是一大挑戰和關鍵，必須專人長期和系統的管理和更新；另外，它是一種觀察性研究，包含有很多變量和多種觀察目的，因此其研究結果僅僅具有一定的參考價值。如果能克服這些困難，把這方面的專家學者聯合起來，保持良好關系，建立信息平臺，達到資源共享，引導高質量研究，創造出高水平的研究結果，凝聚更多的學者，那么真實世界研究將迎來屬于自己的一片藍天[3]。