引用本文： 周喬, 吳曉丹, 龍武彬, 周彬. 秋水仙堿聯合依托芬那酯凝膠治療痛風的臨床研究. 華西醫學, 2016, 31(3): 487-490. doi: 10.7507/1002-0179.201600129 復制
近年隨著飲食結構的變化，痛風的患病率不斷增加，急性痛風性關節炎是其最常見的表現形式，主要癥狀為受累關節紅、腫、熱、痛，常可持續數天[1-3]。目前，痛風急性期治療的藥物主要有非甾體類抗炎藥（NSAID）、秋水仙堿、糖皮質激素等[4-5]。NSAID通過抑制環氧化酶（COX），可阻止介導疼痛和炎癥的前列腺素的產生，從而具有抗炎和止痛作用[1]。秋水仙堿可抑制細胞移行時微管的形成，在2012年美國風濕病學會（ACR）痛風指南中被推薦用于治療發作不超過36 h的急性痛風[4]。該指南同時推薦，對重度急性痛風發作的患者[疼痛視覺模擬評分（VAS）量表評估為≥7分]和急性多關節炎或發作累及1個以上大關節的痛風患者，可使用NSAID聯合秋水仙堿治療[4]。但臨床實踐發現，聯合NSAID及秋水仙堿常會增加患者胃腸道和腎功能異常的風險，故本研究擬觀察外用依托芬那酯凝膠聯合秋水仙堿的有效性和安全性，以為臨床治療提供參考。
1 資料與方法
1.1 研究對象
選擇2013年6月－2014年7月我科收治的150例痛風患者。納入標準：① 診斷符合1977年ACR痛風分類標準[6]；② 痛風發作累及4個關節或以下；③ 起病36 h內；④ 基線時疼痛VAS評分≥4.0分[7]（疼痛強度評估需在未使用鎮痛藥時進行）。排除標準：① 類風濕關節炎、感染性關節炎、假性痛風或其他炎性關節炎急性發作；② 肝或腎功能異常；③ 既往或現在有活動性消化性潰瘍或消化道出血；④ 有嚴重心、腦病史；⑤ 發作后曾使用NSAID；⑥ 起病前4周內全身或關節腔內使用過糖皮質激素；⑦ 妊娠、哺乳或絕經前但未采取避孕措施的女性。150例患者中男138例，女12例；年齡21～74歲，平均（45.3±12.8）歲。本研究通過我院倫理委員會審批，所有患者均知情并簽署同意書。
1.2 治療方法
將符合要求的患者按隨機數字表法分為A、B、C組，每組50例。用藥前收集3組患者年齡、性別、癥狀評分（患者關節腫痛的VAS自評分及研究者評分）、健康量表評分、實驗室指標[C反應蛋白（CRP）、紅細胞沉降率（ESR）]等基線資料。
A組口服秋水仙堿，B組口服秋水仙堿+外用依托芬那酯凝膠，C組口服秋水仙堿+口服依托考昔。各藥給藥方法：秋水仙堿0.5 mg口服，3次/d；依托考昔120 mg口服，1次/d；外用藥依托芬那酯凝膠根據疼痛部位大小，每次涂3 cm藥物在局部并用手輕按摩，3次/d。患者患處不覆蓋敷料或繃帶，療程均為7 d。
1.3 療效評估
患者根據VAS評分標準記錄每天首次用藥后4h受累關節疼痛程度（0～10分，0分為無疼痛，10分為極度疼痛），第7天時記錄對療效的主觀評價（0～10分，0分為無效，10分為療效非常好）。
在用藥第2天和研究結束時，研究者需評估患者受累關節觸痛情況（VAS量表 0～10分，0分為無觸痛，10分為嚴重觸痛且畏懼接觸）和腫脹情況（Likert量表 0～3分，0分為無腫脹，1分為可觸及腫脹，2分為可視腫脹，3分為腫脹超過關節邊緣）。研究結束時，研究者也需評估患者的療效（0～10分，0分為無效，10分為療效非常好）。
此外，研究者還采用五維健康量表（EQ-5D）對患者治療前和治療結束后日常生活功能進行評估。
研究結束時還需記錄體格檢查和生命體征以及血尿常規、肝功能、腎功能、CRP、ESR和心電圖等檢查結果。記錄發生的所有不良事件和嚴重不良事件。
1.4 研究終點
研究主要有效性終點為與基線相比，治療第1～7天疼痛程度評分的平均下降值（即用藥前疼痛評分-治療第1～7天疼痛評分）。次要有效終點為患者和研究者第7天對療效的平均評估值，研究者第2、7天對關節觸痛和腫脹情況的評估以及研究結束后EQ-5D量表的評估情況。
1.5 統計學方法
采用SPSS 16.0統計軟件對所得數據進行分析。分類資料以頻數和百分比表示，連續性資料以均數±標準差表示；計數資料組間比較采用χ2檢驗，計量資料組間比較采用方差分析。檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 治療完成情況
A、B、C組因不良事件分別脫落2、3、7例，故實際完成試驗的患者為A組48例，B組47例，C組43例。最終完成試驗的各組患者基線資料組間差異無統計學意義（P＞0.05），見表 1。
表1
完成治療的各組患者基線資料比較
2.2 治療有效性評估
2.2.1 患者評估
經7 d治療后，3組患者的疼痛均得到了良好控制，但組間差異無統計學意義（F=0.640，P=0.570）。各組患者對治療的主觀評價平均為A組（5.6±1.5）分，B組（8.7±2.0）分，C組（6.9±1.8）分，B組與A、C組相比差異有統計學意義（P=0.012、0.025），見表 2。
表2
各組患者自評疼痛VAS評分及療效評估（2.2.2 研究者評估
關節觸痛方面，3組患者在治療后第2天和第7天評估時，各組間疼痛緩解情況差異無統計學意義（P＞0.05）。關節腫脹方面，3組患者在治療后第2天和第7天評估時，C組腫脹緩解情況優于A、B組，差異有統計學意義（P=0.029、0.045），B組與A組差異無統計學意義（P＞0.05）。研究者對3組患者療效評價組間差異無統計學意義（F=0.021，P=0.908）。EQ-5D評分在研究結束時3組患者中結果類似，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表 3。
表3
各組患者研究者評價關節觸痛、腫脹評分及療效評估（2.2.3 炎癥指標
研究結束時，3組患者的平均CRP均有所下降，組間比較發現A、C組差異有統計學意義（P=0.003）；3組患者的平均ESR也有所下降，組間比較見A、C組差異具有統計學意義（P=0.019）。見表 4。
表4
研究結束時各組患者CRP、ESR比較（2.3 安全性評估
共29例患者出現不良反應，其中A組6例，B組7例，C組16例（χ2=7.780，P=0.020），C組與A、B組相比，其差異有統計學意義（P=0.016、0.033）。常見不良事件主要為胃腸道反應，B、C組各有1例患者出現白細胞減少和皮疹，C組還有患者發生肝、腎功能異常，且有1例患者因為轉氨酶升高＞3倍上限，1例患者因血肌酐＞1.5 mg/dL經研究者判定需退出研究，其余脫落原因為患者自行或因不良事件而拒絕進一步治療。見表 5。
表5
各組不良事件發生情況（n=50，例）
3 討論
痛風主要是由于尿酸鹽沉積所致，典型表現為受累關節的紅、腫、熱、痛，嚴重者可導致關節畸形和功能障礙。現行對痛風的治療措施是急性期控制炎癥，隨后降低血尿酸，預防痛風發作[8-9]。急性期常用藥物主要有秋水仙堿、NSAID和糖皮質激素等[4, 10-11]，對重度痛風患者，常常聯用秋水仙堿及NSAID，但聯合用藥不良反應較大，患者常不能耐受[12-13]。依托芬那酯屬滅酸類NSAID，能抑制COX和酯氧化酶，從而減少前列腺素和其他炎癥介質的作用，發揮其抗炎、鎮痛的作用[14-15]。依托芬那酯外用制劑中每克含依托芬那酯100 mg，涂于皮膚則可透皮吸收并將其藥物活性成分有效地轉移到炎癥部位，減輕局部腫脹，并有較好的耐受性[16]。
本研究對秋水仙堿、秋水仙堿聯合依托芬那酯凝膠、秋水仙堿聯合依托考昔3種方案治療急性痛風性關節炎的有效性和安全性進行了比較，結果表明，秋水仙堿聯合依托芬那酯凝膠治療急性痛風性關節炎的療效優于單用秋水仙堿，與秋水仙堿聯合依托考昔的療效相當（差異均無統計學意義）。3組患者對療效的主觀評估中，秋水仙堿聯合依托芬那酯凝膠組患者評分最高，優于其余兩組，差異有統計學意義，這可能和更好的藥物耐受性相關。對關節腫脹的評估則是秋水仙堿聯合依托考昔組優于另外2組。3組患者在基線和研究結束后EQ-5D評估結果相似。
除緩解疼痛癥狀外，控制炎癥也是急性痛風治療的重要方面。本研究發現，研究結束時3組中CRP和ESR都有下降，秋水仙堿聯合依托考昔組下降最明顯，差異有統計學意義。
盡管療效顯著，但秋水仙堿聯合依托考昔組的不良事件發生率最高，尤其是胃腸道的不耐受和出現肝腎功能異常，甚至有2例患者因此退出研究。而秋水仙堿聯合依托芬那酯凝膠組的不良事件發生率明顯更低，差異具有統計學意義。究其原因，依托考昔雖為選擇性COX-2抑制劑，但也有一定的COX-1抑制作用，故具有與非選擇性COX抑制劑同樣的胃腸道風險：惡心、嘔吐、腹痛、胃潰瘍甚至胃出血等，此外還有腎毒性風險及心血管風險等[17-18]。秋水仙堿的毒副作用也以消化道反應最常見，某些患者還可出現骨髓抑制等[19]，故兩藥聯用后不良事件風險升高。而依托芬那酯外用經皮吸收，無首過效應，且作用于局部，故在保持療效的同時能減少不良事件發生率。
綜上，秋水仙堿聯合依托芬那酯凝膠能有效改善急性痛風患者的關節疼痛、腫脹等癥狀，改善關節功能，而且在治療過程中不良反應發生率低，患者總體耐受度高，安全性較好，對重度痛風患者來說可以作為減少不良事件風險的替代方案。
近年隨著飲食結構的變化，痛風的患病率不斷增加，急性痛風性關節炎是其最常見的表現形式，主要癥狀為受累關節紅、腫、熱、痛，常可持續數天[1-3]。目前，痛風急性期治療的藥物主要有非甾體類抗炎藥（NSAID）、秋水仙堿、糖皮質激素等[4-5]。NSAID通過抑制環氧化酶（COX），可阻止介導疼痛和炎癥的前列腺素的產生，從而具有抗炎和止痛作用[1]。秋水仙堿可抑制細胞移行時微管的形成，在2012年美國風濕病學會（ACR）痛風指南中被推薦用于治療發作不超過36 h的急性痛風[4]。該指南同時推薦，對重度急性痛風發作的患者[疼痛視覺模擬評分（VAS）量表評估為≥7分]和急性多關節炎或發作累及1個以上大關節的痛風患者，可使用NSAID聯合秋水仙堿治療[4]。但臨床實踐發現，聯合NSAID及秋水仙堿常會增加患者胃腸道和腎功能異常的風險，故本研究擬觀察外用依托芬那酯凝膠聯合秋水仙堿的有效性和安全性，以為臨床治療提供參考。
1 資料與方法
1.1 研究對象
選擇2013年6月－2014年7月我科收治的150例痛風患者。納入標準：① 診斷符合1977年ACR痛風分類標準[6]；② 痛風發作累及4個關節或以下；③ 起病36 h內；④ 基線時疼痛VAS評分≥4.0分[7]（疼痛強度評估需在未使用鎮痛藥時進行）。排除標準：① 類風濕關節炎、感染性關節炎、假性痛風或其他炎性關節炎急性發作；② 肝或腎功能異常；③ 既往或現在有活動性消化性潰瘍或消化道出血；④ 有嚴重心、腦病史；⑤ 發作后曾使用NSAID；⑥ 起病前4周內全身或關節腔內使用過糖皮質激素；⑦ 妊娠、哺乳或絕經前但未采取避孕措施的女性。150例患者中男138例，女12例；年齡21～74歲，平均（45.3±12.8）歲。本研究通過我院倫理委員會審批，所有患者均知情并簽署同意書。
1.2 治療方法
將符合要求的患者按隨機數字表法分為A、B、C組，每組50例。用藥前收集3組患者年齡、性別、癥狀評分（患者關節腫痛的VAS自評分及研究者評分）、健康量表評分、實驗室指標[C反應蛋白（CRP）、紅細胞沉降率（ESR）]等基線資料。
A組口服秋水仙堿，B組口服秋水仙堿+外用依托芬那酯凝膠，C組口服秋水仙堿+口服依托考昔。各藥給藥方法：秋水仙堿0.5 mg口服，3次/d；依托考昔120 mg口服，1次/d；外用藥依托芬那酯凝膠根據疼痛部位大小，每次涂3 cm藥物在局部并用手輕按摩，3次/d。患者患處不覆蓋敷料或繃帶，療程均為7 d。
1.3 療效評估
患者根據VAS評分標準記錄每天首次用藥后4h受累關節疼痛程度（0～10分，0分為無疼痛，10分為極度疼痛），第7天時記錄對療效的主觀評價（0～10分，0分為無效，10分為療效非常好）。
在用藥第2天和研究結束時，研究者需評估患者受累關節觸痛情況（VAS量表 0～10分，0分為無觸痛，10分為嚴重觸痛且畏懼接觸）和腫脹情況（Likert量表 0～3分，0分為無腫脹，1分為可觸及腫脹，2分為可視腫脹，3分為腫脹超過關節邊緣）。研究結束時，研究者也需評估患者的療效（0～10分，0分為無效，10分為療效非常好）。
此外，研究者還采用五維健康量表（EQ-5D）對患者治療前和治療結束后日常生活功能進行評估。
研究結束時還需記錄體格檢查和生命體征以及血尿常規、肝功能、腎功能、CRP、ESR和心電圖等檢查結果。記錄發生的所有不良事件和嚴重不良事件。
1.4 研究終點
研究主要有效性終點為與基線相比，治療第1～7天疼痛程度評分的平均下降值（即用藥前疼痛評分-治療第1～7天疼痛評分）。次要有效終點為患者和研究者第7天對療效的平均評估值，研究者第2、7天對關節觸痛和腫脹情況的評估以及研究結束后EQ-5D量表的評估情況。
1.5 統計學方法
采用SPSS 16.0統計軟件對所得數據進行分析。分類資料以頻數和百分比表示，連續性資料以均數±標準差表示；計數資料組間比較采用χ2檢驗，計量資料組間比較采用方差分析。檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 治療完成情況
A、B、C組因不良事件分別脫落2、3、7例，故實際完成試驗的患者為A組48例，B組47例，C組43例。最終完成試驗的各組患者基線資料組間差異無統計學意義（P＞0.05），見表 1。
表1
完成治療的各組患者基線資料比較
2.2 治療有效性評估
2.2.1 患者評估
經7 d治療后，3組患者的疼痛均得到了良好控制，但組間差異無統計學意義（F=0.640，P=0.570）。各組患者對治療的主觀評價平均為A組（5.6±1.5）分，B組（8.7±2.0）分，C組（6.9±1.8）分，B組與A、C組相比差異有統計學意義（P=0.012、0.025），見表 2。
表2
各組患者自評疼痛VAS評分及療效評估（2.2.2 研究者評估
關節觸痛方面，3組患者在治療后第2天和第7天評估時，各組間疼痛緩解情況差異無統計學意義（P＞0.05）。關節腫脹方面，3組患者在治療后第2天和第7天評估時，C組腫脹緩解情況優于A、B組，差異有統計學意義（P=0.029、0.045），B組與A組差異無統計學意義（P＞0.05）。研究者對3組患者療效評價組間差異無統計學意義（F=0.021，P=0.908）。EQ-5D評分在研究結束時3組患者中結果類似，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表 3。
表3
各組患者研究者評價關節觸痛、腫脹評分及療效評估（2.2.3 炎癥指標
研究結束時，3組患者的平均CRP均有所下降，組間比較發現A、C組差異有統計學意義（P=0.003）；3組患者的平均ESR也有所下降，組間比較見A、C組差異具有統計學意義（P=0.019）。見表 4。
表4
研究結束時各組患者CRP、ESR比較（2.3 安全性評估
共29例患者出現不良反應，其中A組6例，B組7例，C組16例（χ2=7.780，P=0.020），C組與A、B組相比，其差異有統計學意義（P=0.016、0.033）。常見不良事件主要為胃腸道反應，B、C組各有1例患者出現白細胞減少和皮疹，C組還有患者發生肝、腎功能異常，且有1例患者因為轉氨酶升高＞3倍上限，1例患者因血肌酐＞1.5 mg/dL經研究者判定需退出研究，其余脫落原因為患者自行或因不良事件而拒絕進一步治療。見表 5。
表5
各組不良事件發生情況（n=50，例）
3 討論
痛風主要是由于尿酸鹽沉積所致，典型表現為受累關節的紅、腫、熱、痛，嚴重者可導致關節畸形和功能障礙。現行對痛風的治療措施是急性期控制炎癥，隨后降低血尿酸，預防痛風發作[8-9]。急性期常用藥物主要有秋水仙堿、NSAID和糖皮質激素等[4, 10-11]，對重度痛風患者，常常聯用秋水仙堿及NSAID，但聯合用藥不良反應較大，患者常不能耐受[12-13]。依托芬那酯屬滅酸類NSAID，能抑制COX和酯氧化酶，從而減少前列腺素和其他炎癥介質的作用，發揮其抗炎、鎮痛的作用[14-15]。依托芬那酯外用制劑中每克含依托芬那酯100 mg，涂于皮膚則可透皮吸收并將其藥物活性成分有效地轉移到炎癥部位，減輕局部腫脹，并有較好的耐受性[16]。
本研究對秋水仙堿、秋水仙堿聯合依托芬那酯凝膠、秋水仙堿聯合依托考昔3種方案治療急性痛風性關節炎的有效性和安全性進行了比較，結果表明，秋水仙堿聯合依托芬那酯凝膠治療急性痛風性關節炎的療效優于單用秋水仙堿，與秋水仙堿聯合依托考昔的療效相當（差異均無統計學意義）。3組患者對療效的主觀評估中，秋水仙堿聯合依托芬那酯凝膠組患者評分最高，優于其余兩組，差異有統計學意義，這可能和更好的藥物耐受性相關。對關節腫脹的評估則是秋水仙堿聯合依托考昔組優于另外2組。3組患者在基線和研究結束后EQ-5D評估結果相似。
除緩解疼痛癥狀外，控制炎癥也是急性痛風治療的重要方面。本研究發現，研究結束時3組中CRP和ESR都有下降，秋水仙堿聯合依托考昔組下降最明顯，差異有統計學意義。
盡管療效顯著，但秋水仙堿聯合依托考昔組的不良事件發生率最高，尤其是胃腸道的不耐受和出現肝腎功能異常，甚至有2例患者因此退出研究。而秋水仙堿聯合依托芬那酯凝膠組的不良事件發生率明顯更低，差異具有統計學意義。究其原因，依托考昔雖為選擇性COX-2抑制劑，但也有一定的COX-1抑制作用，故具有與非選擇性COX抑制劑同樣的胃腸道風險：惡心、嘔吐、腹痛、胃潰瘍甚至胃出血等，此外還有腎毒性風險及心血管風險等[17-18]。秋水仙堿的毒副作用也以消化道反應最常見，某些患者還可出現骨髓抑制等[19]，故兩藥聯用后不良事件風險升高。而依托芬那酯外用經皮吸收，無首過效應，且作用于局部，故在保持療效的同時能減少不良事件發生率。
綜上，秋水仙堿聯合依托芬那酯凝膠能有效改善急性痛風患者的關節疼痛、腫脹等癥狀，改善關節功能，而且在治療過程中不良反應發生率低，患者總體耐受度高，安全性較好，對重度痛風患者來說可以作為減少不良事件風險的替代方案。
