輕度認知功能障礙（MCI）是介于正常老化與老年期癡呆的一種過渡狀態，其進展為癡呆的風險較高，而一旦進展為癡呆，其預后極差，將帶來一系列的家庭和社會問題。因此，對MCI的早期診斷和干預將減少癡呆的發病率，而提高老年人的生活質量，減輕社會負擔。現從MCI的概念、分類、流行病學及其危險因素等方面作一綜述，以期能夠早期識別相關危險因素，早期防治。
引用本文： 周莉, 吳超然, 劉俐, 姜春玲. 老年輕度認知功能障礙的危險因素. 華西醫學, 2016, 31(2): 374-378. doi: 10.7507/1002-0179.201600101 復制
隨著人口老齡化速度的加快，老年期癡呆的人群也越來越多，所帶來的一系列家庭和社會問題不容忽視[1]，且預后不佳，因此對癡呆的早期防治就顯得尤為重要。輕度認知功能障礙（MCI）是介于正常老化與老年期癡呆的一種過渡狀態，每年有10%～25%的MCI可進展為癡呆，是正常人群發病率的10倍[2]，對MCI的早期防治將有望減少癡呆的發病率。本文主要對MCI及其危險因素作一綜述，以期能夠早期介入對MCI的預防和治療。
1 MCI及其分型
MCI是指記憶障礙和（或）輕度的其他認知功能障礙，但日常生活不受影響，也不能由已知的神經精神疾患解釋的，介于正常老化與癡呆尤其是阿爾茲海默病之間的一種過渡狀態。其預后呈多樣性，可向正常轉歸，也可進展為不同類型的癡呆。
MCI根據認知功能受損的不同分為遺忘型MCI（aMCI）和非遺忘型MCI（naMCI）。aMCI主要表現為主觀或客觀的記憶受損，記憶損害以記憶遲緩和情景記憶受累為主，而其他的認知功能如執行功能多不受影響，多進展為阿爾茲海默病，被看作是正常老化與阿爾茲海默病的過渡狀態。naMCI則主要表現為注意力、語言或者視覺空間的認知功能受損，多進展為額-顳葉癡呆和路易體癡呆。此外，也可以根據MCI受損的認知功能領域的數量將MCI分為單領域MCI（sdMCI）和多領域MCI（mdMCI）[3-4]，其中sdMCI多向正常轉化，而mdMCI易進展為癡呆[5-11]。
2 MCI的流行病學研究
大樣本臨床研究報道MCI的平均發病率約18.9%，其中aMCI的發病率占7%[12]。基于國內人群的研究發現MCI的發病率為8.1%～10.11%[13-15]，其中農村人口發病率約23.4%，高于城市人口[16]，以naMCI發病率最高約42%[17]。由于各個研究的人群不同，MCI的診斷標準以及檢測工具的不同，因此MCI的流行病學結果存在一定的差異。
3 MCI的診斷
2004年MCI工作組認為MCI的診斷標準為：認知功能障礙，但未達到癡呆的診斷標準；認知功能衰退，患者和（或）知情人證實及客觀檢查證實存在認知損傷；日常生活能力保持正常，復雜的生活能力正常或輕微損傷[18]。但臨床研究中最常用的是Petersen診斷標準：主觀記憶損害；正常的認知功能；客觀記憶損害；日常生活不受影響；未癡呆[2, 19]。臨床中常采用一組神經心理學測試來輔助診斷，其中最為廣泛使用的是簡易智能精神狀態檢查（MMSE）。近年來認為MMSE對MCI早期患者的檢測不夠敏感，而蒙特利爾認知評估對篩查MCI的敏感性和特異性均較MMSE高[20]。Seligman等[21]報道了一種新的方法稱之為自然行為測試，可以通過檢測每天行為的微小差錯來客觀地評估功能的下降，從而方便快速地檢測MCI。此外，神經影像學的發展也給MCI的早期診斷提供了可能，MRI可以通過檢測腦白質強度升高來預測正常向MCI的轉化[22]，Mosconi等[23]研究表明正電子發射計算機斷層掃描技術也可以有效地預測MCI。
4 MCI的危險因素
4.1 社會人口因素
4.1.1 高齡
老齡是MCI的獨立危險因素。Sachdev等[24]發現60歲人群MCI的發病率約1%，85歲時則高達42%。Unverzagt等[25]通過隊列研究顯示MCI發病率65～74歲為3.43%，75～84歲為6.44%，≥85歲為9.60%。因此，MCI的發病率隨年齡的增長呈遞增趨勢；且年齡的不同，MCI的發展預后也不同，老年人出現MCI易向癡呆發展，而年輕人出現MCI易向正常轉化。
4.1.2 性別
MCI發病率是否與性別有關目前還未達成統一[26-27]。Sachdev等[24]發現70～79歲組男性的MCI發病率高于女性，而80～89歲組男女發病率無差異。近期美國梅奧臨床研究中心納入年齡70～89歲的人群，其研究結果顯示男性MCI發病率（72.4%）明顯高于女性（57.3%），且以aMCI亞型居多（37.7%）[28]。造成這些結果差異的原因目前還不是很清楚，還需要更多的臨床研究來進一步探索。
4.1.3 受教育程度
翟金國等[15]研究顯示小學及以下文化程度MCI發病率為10.11%，初中文化程度為8.18%，高中文化程度為7.17%，大專以及大專以上文化程度為6.15%。受教育程度越高，MCI發病率越低，因此受教育程度是MCI的保護因素[15, 24]。其可能原因是由于受教育程度低的個體，缺少知識的刺激，神經元喪失較多而易引起認知功能的損害；反之受教育程度較高者神經元儲備充足，且持續的腦力活動可以增加大腦的多突觸聯系，從而不易出現MCI。
4.1.4 社會關系
Brenowitz等[29]通過4個方面的社會關系（婚姻狀況、生活狀況、有無小孩、有無兄弟姐妹）與MCI發病率之間關系的研究，發現發生MCI與是否有小孩和是否有兄弟姐妹無關，但是結婚入群中MCI的發病率明顯低于單身（并包括指離婚或分居）。Sachdev等[24]更進一步得出社交關系對aMCI的影響大于naMCI，良好的社交關系可以降低aMCI的發病率。其機制是因為良好的社會關系對個體的健康和心理都產生積極的作用，同時良好的社會關系也會對大腦產生激勵作用，有利于增強認知功能。
4.2 疾病
4.2.1 2型糖尿病
大多數研究認為2型糖尿病增加發生MCI的風險。如翼瑞俊等[30]研究顯示2型糖尿病患者的總體認知能力低于正常對照組，尤其是認知領域中的記憶力和抽象力，而其注意力、定向力和計算力可不受影響。Winkler等[31]研究發現 2型糖尿病患者的認知功能神經學測試得分均低于對照組，且臨床神經圖像顯示這些患者的額顳區域的灰質密度和糖代謝都減少。有文獻認為2型糖尿病相關的MCI是由于糖尿病腦血管病變引起大腦白質及基底節彌漫或局灶性損害，使額葉與皮層下的神經聯系纖維受損所致[32]。
4.2.2 高血壓
盡管短期的隨訪研究并未發現血壓升高是發生MCI的危險因素[33-34]，但大量長期的隨訪研究都顯示高血壓是發生MCI的獨立危險因素[35-36]。Petrovitch等[37]研究發現老年高血壓患者其腦萎縮程度增加，神經炎性斑和神經纖維纏結增加，這也是MCI以及癡呆患者的表現。Tervo等[27]認為僅需要藥物控制的高血壓患者才易發生MCI，且心血管疾病可增加發生MCI的風險，如冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、心房顫動、瓣膜病等，而腦血管疾病對MCI的發生影響不大。對于血壓升高的幅度或者高血壓的分級對MCI發病率的影響還需要進一步研究。
4.2.3 高脂血癥
高脂血癥會增加發生MCI的危險性約1.9倍，尤其是發生sdMCI的風險[38]。其對認知功能的損傷主要是由于一方面血液中膽固醇的升高會損害血管內皮細胞功能，加速動脈粥樣硬化，降低腦血流量，使腦代謝受損而增加出現MCI的風險；另一方面，膽固醇的升高也參與神經元的變形而促使了認知功能障礙的發生。
4.2.4 高同型半胱氨酸血癥
關于高同型半胱氨酸血癥在MCI中的作用的研究均顯示其可以增加發生MCI的風險。如Kim等[39]研究顯示了血漿同型半胱氨酸水平與發生MCI危險性的關系：血漿總同型半胱氨酸濃度＜15 μmol/L時，OR=1.0；15～30 μmol/L時，OR=1.39；30～100 μmol/L時，OR=2.61。而有文獻報道高半胱氨酸血癥的危險性可能由血漿維生素B12水平介導，高維生素B12較低維生素B12發生MCI的風險降低[24]，這將為降低高同型半胱氨酸患者MCI發生風險提供新的途徑。
4.2.5 慢性阻塞性肺疾病（慢阻肺）
慢阻肺是發生MCI的獨立危險因素。Singh等[40]納入1 425例受試人群，隨訪5.1年后發現慢阻肺組其MCI發病率明顯高于非慢阻肺組，這一結果得到了很多研究的支持[41-43]。目前推測主要是由于慢阻肺所導致的低氧血癥和高碳酸血癥對神經系統的損傷，以及慢阻肺的全身炎癥反應對神經系統的累積所致。
4.2.6 阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征（OSAHS）
有研究發現OSAHS患者按照睡眠呼吸暫停低通氣指數進行分級，其結果顯示分級越嚴重者[44]，MRI檢測到的海馬與腦白質的改變越接近于認知功能障礙的改變[45]，且OSAHS組的認知功能總分顯著低于對照組，但未達到癡呆的診斷標準。OSAHS可顯著增加認知功能障礙的風險，且低通氣指數分級越嚴重，則其認知功能障礙的風險越高。其主要原因可能有：OSAHS患者多存在睡眠嚴重紊亂，使工作記憶、新的場景記憶的形成以及大腦處理速度都受到影響。OSAHS患者多伴夜間間斷低氧也可損害認知功能，且約40%的OSAHS患者存在一定程度的焦慮情緒[44]，這可能也增加了發生MCI的風險。
4.2.7 甲狀腺功能減退
有文獻報道甲狀腺功能減退是阿爾茲海默病的發病機制之一[46]，且記憶損傷與甲狀腺功能減退也有相關性[47-49]，因此很多臨床研究中心在評估患者認知功能下降的時候常需要檢測血漿促甲狀腺激素水平。然而也有研究認為甲狀腺功能減退反而會增加認知功能[50]或者兩者無相關性[51]。Parsaik等[52]基于大樣本的研究發現甲狀腺功能減退與MCI的發生無相關性。因此，甲狀腺功能減退和MCI之間是否有相關性還有待于更多的臨床研究。
4.3 飲食和生活方式
4.3.1 地中海飲食方式
流行病學研究顯示飲食與認知功能有關。地中海飲食為富含水果蔬菜，橄欖油（不飽和脂肪酸）以及魚肉的飲食方式，據研究認為可以提高認知功能，降低MCI以及癡呆的發病率[32]。進一步研究提示蔬菜、水果可通過抗氧化作用而降低認知功能損傷的風險，但Engelhart等[53-54]在其研究中卻認為僅蔬菜，而非水果能降低MCI發生的風險。盡管地中海飲食方式可以提高認知功能，降低癡呆的發生率，但是其對MCI發生風險的影響研究還較少，需要更多的理論支持[55]。
4.3.2 吸煙
吸煙是MCI的重要危險因素之一。Jia等[16]在國內老年人群的調查研究中發現吸煙可以損害大腦功能，吸煙者與不吸煙者相比，其發生MCI的風險高2.33～3.22倍。香煙內的尼古丁等成分可損害血管內皮，引起機體的氧化應激或自由基增加，導致神經元退化和腦細胞損害。
4.3.3 飲酒
既往研究認為乙醇會損傷注意力、精神運動速度、工作記憶以及認知[56-57]，但也有研究發現大量規律飲酒并不增加以后出現認知功能損傷的危險性[58]，不僅如此，Rist等[59]的研究發現適量的規律飲酒（15～25杯/周）其認知功能損傷的風險小于不規律飲酒或者戒酒者。后續研究進一步發現適量飲酒還降低認知功能損傷的風險[60-62]。造成眾多研究結果差異的原因一方面可能是由于飲酒的少量、中量、大量的評定標準不同，另一方面與是否攜帶載脂蛋白E（ApoE）ε4基因有關，Anttila等[63]研究認為該基因攜帶者發生MCI的風險隨著飲酒量的增加而增加，其從不飲酒時OR=0.6，適量飲酒時OR=2.3，過量飲酒時OR=3.6。
4.3.4 體育鍛煉
目前研究認為適度的體育鍛煉可以降低MCI發生的風險，是MCI的保護因素。如Geda等[64]發現適度的體育鍛煉人群與不進行體育鍛煉的人群相比，發生MCI的風險降低；Etgen等[65]進一步顯示，無論體育鍛煉的頻率如何，其相對不進行體育鍛煉者發生MCI的風險都降低。體育鍛煉的保護性作用可能與體育鍛煉可以增強身體健康，減少心血管疾病的發生，此外體育鍛煉可以促進內啡肽的分泌，對大腦產生激勵作用，而促進大腦功能有關。
4.4 精神心理因素
精神心理因素中研究最多的是抑郁與MCI的關系。約20%的MCI伴有輕度抑郁[66]，而Polyakova等[67]調查發現意大利人群中高達63.3%的MCI患者伴輕度抑郁。抑郁癥狀越重，其MCI發生的風險越大，Barnes等[68]發現無抑郁癥狀、輕度抑郁、中重度抑郁時MCI的發病率分別為10.0%、13.3%和19.7%。也有研究發現絕經后女性伴抑郁者更容易出現MCI[69]。此外其他精神心理因素如焦慮、易怒、煩躁、去抑制狀態以及淡漠都會加速MCI向癡呆的轉變[70]，但其與MCI的關系還缺少臨床證據。
4.5 ApoE基因
ApoE基因尤其是ApoEε4與認知功能損害有良好的相關性，是目前最為肯定的能夠預測或診斷認知損害的指標。攜帶該基因者出現MCI的危險性是非攜帶者的1.36倍[71]，且認知功能下降的程度也更嚴重。也有研究認為攜帶該基因并不增加MCI的風險，但是其可以增加個體對其他危險因素的敏感性，如攜帶ApoEε4基因可以明顯增加抑郁患者發生MCI的風險[32]。其主要機制是該基因可以通過調節膽固醇水平，引起動脈硬化，以及引起腦內淀粉樣物質沉積以及神經元纖維纏結而從多個方面損害認知功能。
5 結語
目前癡呆的治療預后較差，其部分原因在于治療時機對于疾病的進程而言已經為時已晚。因此，在認知功能損傷的早期階段認識該疾病就顯得非常重要。對于MCI的潛在危險因素進行早期的干預或者阻止其進展為癡呆將有望減輕家庭和社會的沉重負擔。對于MCI的風險人群，我們應當提倡適當的體育鍛煉以及地中海飲食方式，同時避免暴露于高脂血癥等危險因素。然而目前研究由于檢測工具、MCI評定標準、研究設計以及樣本來源等不同，導致MCI研究領域中還存在很多爭議，因此未來的研究需要繼續進一步探索早期診斷MCI的工具，為臨床的早期干預提供依據，同時也需要更多的研究進一步探索對上述因素進行干預后的臨床轉歸，從而阻止或延緩MCI的發生，提高人群生活質量。
隨著人口老齡化速度的加快，老年期癡呆的人群也越來越多，所帶來的一系列家庭和社會問題不容忽視[1]，且預后不佳，因此對癡呆的早期防治就顯得尤為重要。輕度認知功能障礙（MCI）是介于正常老化與老年期癡呆的一種過渡狀態，每年有10%～25%的MCI可進展為癡呆，是正常人群發病率的10倍[2]，對MCI的早期防治將有望減少癡呆的發病率。本文主要對MCI及其危險因素作一綜述，以期能夠早期介入對MCI的預防和治療。
1 MCI及其分型
MCI是指記憶障礙和（或）輕度的其他認知功能障礙，但日常生活不受影響，也不能由已知的神經精神疾患解釋的，介于正常老化與癡呆尤其是阿爾茲海默病之間的一種過渡狀態。其預后呈多樣性，可向正常轉歸，也可進展為不同類型的癡呆。
MCI根據認知功能受損的不同分為遺忘型MCI（aMCI）和非遺忘型MCI（naMCI）。aMCI主要表現為主觀或客觀的記憶受損，記憶損害以記憶遲緩和情景記憶受累為主，而其他的認知功能如執行功能多不受影響，多進展為阿爾茲海默病，被看作是正常老化與阿爾茲海默病的過渡狀態。naMCI則主要表現為注意力、語言或者視覺空間的認知功能受損，多進展為額-顳葉癡呆和路易體癡呆。此外，也可以根據MCI受損的認知功能領域的數量將MCI分為單領域MCI（sdMCI）和多領域MCI（mdMCI）[3-4]，其中sdMCI多向正常轉化，而mdMCI易進展為癡呆[5-11]。
2 MCI的流行病學研究
大樣本臨床研究報道MCI的平均發病率約18.9%，其中aMCI的發病率占7%[12]。基于國內人群的研究發現MCI的發病率為8.1%～10.11%[13-15]，其中農村人口發病率約23.4%，高于城市人口[16]，以naMCI發病率最高約42%[17]。由于各個研究的人群不同，MCI的診斷標準以及檢測工具的不同，因此MCI的流行病學結果存在一定的差異。
3 MCI的診斷
2004年MCI工作組認為MCI的診斷標準為：認知功能障礙，但未達到癡呆的診斷標準；認知功能衰退，患者和（或）知情人證實及客觀檢查證實存在認知損傷；日常生活能力保持正常，復雜的生活能力正常或輕微損傷[18]。但臨床研究中最常用的是Petersen診斷標準：主觀記憶損害；正常的認知功能；客觀記憶損害；日常生活不受影響；未癡呆[2, 19]。臨床中常采用一組神經心理學測試來輔助診斷，其中最為廣泛使用的是簡易智能精神狀態檢查（MMSE）。近年來認為MMSE對MCI早期患者的檢測不夠敏感，而蒙特利爾認知評估對篩查MCI的敏感性和特異性均較MMSE高[20]。Seligman等[21]報道了一種新的方法稱之為自然行為測試，可以通過檢測每天行為的微小差錯來客觀地評估功能的下降，從而方便快速地檢測MCI。此外，神經影像學的發展也給MCI的早期診斷提供了可能，MRI可以通過檢測腦白質強度升高來預測正常向MCI的轉化[22]，Mosconi等[23]研究表明正電子發射計算機斷層掃描技術也可以有效地預測MCI。
4 MCI的危險因素
4.1 社會人口因素
4.1.1 高齡
老齡是MCI的獨立危險因素。Sachdev等[24]發現60歲人群MCI的發病率約1%，85歲時則高達42%。Unverzagt等[25]通過隊列研究顯示MCI發病率65～74歲為3.43%，75～84歲為6.44%，≥85歲為9.60%。因此，MCI的發病率隨年齡的增長呈遞增趨勢；且年齡的不同，MCI的發展預后也不同，老年人出現MCI易向癡呆發展，而年輕人出現MCI易向正常轉化。
4.1.2 性別
MCI發病率是否與性別有關目前還未達成統一[26-27]。Sachdev等[24]發現70～79歲組男性的MCI發病率高于女性，而80～89歲組男女發病率無差異。近期美國梅奧臨床研究中心納入年齡70～89歲的人群，其研究結果顯示男性MCI發病率（72.4%）明顯高于女性（57.3%），且以aMCI亞型居多（37.7%）[28]。造成這些結果差異的原因目前還不是很清楚，還需要更多的臨床研究來進一步探索。
4.1.3 受教育程度
翟金國等[15]研究顯示小學及以下文化程度MCI發病率為10.11%，初中文化程度為8.18%，高中文化程度為7.17%，大專以及大專以上文化程度為6.15%。受教育程度越高，MCI發病率越低，因此受教育程度是MCI的保護因素[15, 24]。其可能原因是由于受教育程度低的個體，缺少知識的刺激，神經元喪失較多而易引起認知功能的損害；反之受教育程度較高者神經元儲備充足，且持續的腦力活動可以增加大腦的多突觸聯系，從而不易出現MCI。
4.1.4 社會關系
Brenowitz等[29]通過4個方面的社會關系（婚姻狀況、生活狀況、有無小孩、有無兄弟姐妹）與MCI發病率之間關系的研究，發現發生MCI與是否有小孩和是否有兄弟姐妹無關，但是結婚入群中MCI的發病率明顯低于單身（并包括指離婚或分居）。Sachdev等[24]更進一步得出社交關系對aMCI的影響大于naMCI，良好的社交關系可以降低aMCI的發病率。其機制是因為良好的社會關系對個體的健康和心理都產生積極的作用，同時良好的社會關系也會對大腦產生激勵作用，有利于增強認知功能。
4.2 疾病
4.2.1 2型糖尿病
大多數研究認為2型糖尿病增加發生MCI的風險。如翼瑞俊等[30]研究顯示2型糖尿病患者的總體認知能力低于正常對照組，尤其是認知領域中的記憶力和抽象力，而其注意力、定向力和計算力可不受影響。Winkler等[31]研究發現 2型糖尿病患者的認知功能神經學測試得分均低于對照組，且臨床神經圖像顯示這些患者的額顳區域的灰質密度和糖代謝都減少。有文獻認為2型糖尿病相關的MCI是由于糖尿病腦血管病變引起大腦白質及基底節彌漫或局灶性損害，使額葉與皮層下的神經聯系纖維受損所致[32]。
4.2.2 高血壓
盡管短期的隨訪研究并未發現血壓升高是發生MCI的危險因素[33-34]，但大量長期的隨訪研究都顯示高血壓是發生MCI的獨立危險因素[35-36]。Petrovitch等[37]研究發現老年高血壓患者其腦萎縮程度增加，神經炎性斑和神經纖維纏結增加，這也是MCI以及癡呆患者的表現。Tervo等[27]認為僅需要藥物控制的高血壓患者才易發生MCI，且心血管疾病可增加發生MCI的風險，如冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、心房顫動、瓣膜病等，而腦血管疾病對MCI的發生影響不大。對于血壓升高的幅度或者高血壓的分級對MCI發病率的影響還需要進一步研究。
4.2.3 高脂血癥
高脂血癥會增加發生MCI的危險性約1.9倍，尤其是發生sdMCI的風險[38]。其對認知功能的損傷主要是由于一方面血液中膽固醇的升高會損害血管內皮細胞功能，加速動脈粥樣硬化，降低腦血流量，使腦代謝受損而增加出現MCI的風險；另一方面，膽固醇的升高也參與神經元的變形而促使了認知功能障礙的發生。
4.2.4 高同型半胱氨酸血癥
關于高同型半胱氨酸血癥在MCI中的作用的研究均顯示其可以增加發生MCI的風險。如Kim等[39]研究顯示了血漿同型半胱氨酸水平與發生MCI危險性的關系：血漿總同型半胱氨酸濃度＜15 μmol/L時，OR=1.0；15～30 μmol/L時，OR=1.39；30～100 μmol/L時，OR=2.61。而有文獻報道高半胱氨酸血癥的危險性可能由血漿維生素B12水平介導，高維生素B12較低維生素B12發生MCI的風險降低[24]，這將為降低高同型半胱氨酸患者MCI發生風險提供新的途徑。
4.2.5 慢性阻塞性肺疾病（慢阻肺）
慢阻肺是發生MCI的獨立危險因素。Singh等[40]納入1 425例受試人群，隨訪5.1年后發現慢阻肺組其MCI發病率明顯高于非慢阻肺組，這一結果得到了很多研究的支持[41-43]。目前推測主要是由于慢阻肺所導致的低氧血癥和高碳酸血癥對神經系統的損傷，以及慢阻肺的全身炎癥反應對神經系統的累積所致。
4.2.6 阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征（OSAHS）
有研究發現OSAHS患者按照睡眠呼吸暫停低通氣指數進行分級，其結果顯示分級越嚴重者[44]，MRI檢測到的海馬與腦白質的改變越接近于認知功能障礙的改變[45]，且OSAHS組的認知功能總分顯著低于對照組，但未達到癡呆的診斷標準。OSAHS可顯著增加認知功能障礙的風險，且低通氣指數分級越嚴重，則其認知功能障礙的風險越高。其主要原因可能有：OSAHS患者多存在睡眠嚴重紊亂，使工作記憶、新的場景記憶的形成以及大腦處理速度都受到影響。OSAHS患者多伴夜間間斷低氧也可損害認知功能，且約40%的OSAHS患者存在一定程度的焦慮情緒[44]，這可能也增加了發生MCI的風險。
4.2.7 甲狀腺功能減退
有文獻報道甲狀腺功能減退是阿爾茲海默病的發病機制之一[46]，且記憶損傷與甲狀腺功能減退也有相關性[47-49]，因此很多臨床研究中心在評估患者認知功能下降的時候常需要檢測血漿促甲狀腺激素水平。然而也有研究認為甲狀腺功能減退反而會增加認知功能[50]或者兩者無相關性[51]。Parsaik等[52]基于大樣本的研究發現甲狀腺功能減退與MCI的發生無相關性。因此，甲狀腺功能減退和MCI之間是否有相關性還有待于更多的臨床研究。
4.3 飲食和生活方式
4.3.1 地中海飲食方式
流行病學研究顯示飲食與認知功能有關。地中海飲食為富含水果蔬菜，橄欖油（不飽和脂肪酸）以及魚肉的飲食方式，據研究認為可以提高認知功能，降低MCI以及癡呆的發病率[32]。進一步研究提示蔬菜、水果可通過抗氧化作用而降低認知功能損傷的風險，但Engelhart等[53-54]在其研究中卻認為僅蔬菜，而非水果能降低MCI發生的風險。盡管地中海飲食方式可以提高認知功能，降低癡呆的發生率，但是其對MCI發生風險的影響研究還較少，需要更多的理論支持[55]。
4.3.2 吸煙
吸煙是MCI的重要危險因素之一。Jia等[16]在國內老年人群的調查研究中發現吸煙可以損害大腦功能，吸煙者與不吸煙者相比，其發生MCI的風險高2.33～3.22倍。香煙內的尼古丁等成分可損害血管內皮，引起機體的氧化應激或自由基增加，導致神經元退化和腦細胞損害。
4.3.3 飲酒
既往研究認為乙醇會損傷注意力、精神運動速度、工作記憶以及認知[56-57]，但也有研究發現大量規律飲酒并不增加以后出現認知功能損傷的危險性[58]，不僅如此，Rist等[59]的研究發現適量的規律飲酒（15～25杯/周）其認知功能損傷的風險小于不規律飲酒或者戒酒者。后續研究進一步發現適量飲酒還降低認知功能損傷的風險[60-62]。造成眾多研究結果差異的原因一方面可能是由于飲酒的少量、中量、大量的評定標準不同，另一方面與是否攜帶載脂蛋白E（ApoE）ε4基因有關，Anttila等[63]研究認為該基因攜帶者發生MCI的風險隨著飲酒量的增加而增加，其從不飲酒時OR=0.6，適量飲酒時OR=2.3，過量飲酒時OR=3.6。
4.3.4 體育鍛煉
目前研究認為適度的體育鍛煉可以降低MCI發生的風險，是MCI的保護因素。如Geda等[64]發現適度的體育鍛煉人群與不進行體育鍛煉的人群相比，發生MCI的風險降低；Etgen等[65]進一步顯示，無論體育鍛煉的頻率如何，其相對不進行體育鍛煉者發生MCI的風險都降低。體育鍛煉的保護性作用可能與體育鍛煉可以增強身體健康，減少心血管疾病的發生，此外體育鍛煉可以促進內啡肽的分泌，對大腦產生激勵作用，而促進大腦功能有關。
4.4 精神心理因素
精神心理因素中研究最多的是抑郁與MCI的關系。約20%的MCI伴有輕度抑郁[66]，而Polyakova等[67]調查發現意大利人群中高達63.3%的MCI患者伴輕度抑郁。抑郁癥狀越重，其MCI發生的風險越大，Barnes等[68]發現無抑郁癥狀、輕度抑郁、中重度抑郁時MCI的發病率分別為10.0%、13.3%和19.7%。也有研究發現絕經后女性伴抑郁者更容易出現MCI[69]。此外其他精神心理因素如焦慮、易怒、煩躁、去抑制狀態以及淡漠都會加速MCI向癡呆的轉變[70]，但其與MCI的關系還缺少臨床證據。
4.5 ApoE基因
ApoE基因尤其是ApoEε4與認知功能損害有良好的相關性，是目前最為肯定的能夠預測或診斷認知損害的指標。攜帶該基因者出現MCI的危險性是非攜帶者的1.36倍[71]，且認知功能下降的程度也更嚴重。也有研究認為攜帶該基因并不增加MCI的風險，但是其可以增加個體對其他危險因素的敏感性，如攜帶ApoEε4基因可以明顯增加抑郁患者發生MCI的風險[32]。其主要機制是該基因可以通過調節膽固醇水平，引起動脈硬化，以及引起腦內淀粉樣物質沉積以及神經元纖維纏結而從多個方面損害認知功能。
5 結語
目前癡呆的治療預后較差，其部分原因在于治療時機對于疾病的進程而言已經為時已晚。因此，在認知功能損傷的早期階段認識該疾病就顯得非常重要。對于MCI的潛在危險因素進行早期的干預或者阻止其進展為癡呆將有望減輕家庭和社會的沉重負擔。對于MCI的風險人群，我們應當提倡適當的體育鍛煉以及地中海飲食方式，同時避免暴露于高脂血癥等危險因素。然而目前研究由于檢測工具、MCI評定標準、研究設計以及樣本來源等不同，導致MCI研究領域中還存在很多爭議，因此未來的研究需要繼續進一步探索早期診斷MCI的工具，為臨床的早期干預提供依據，同時也需要更多的研究進一步探索對上述因素進行干預后的臨床轉歸，從而阻止或延緩MCI的發生，提高人群生活質量。