引用本文： 潘學東, 陳易, 喬振國. 血液灌流聯合血液濾過對高脂血癥性重癥急性胰腺炎炎癥反應的保護作用. 華西醫學, 2017, 32(2): 169-173. doi: 10.7507/1002-0179.201509202 復制
重癥急性胰腺炎（severe acute pancreatitis，SAP）臨床過程兇險，常出現多種局部并發癥，或伴有多臟器功能衰竭，目前 SAP 病死率仍然高達 20%～30%[1]。現代社會由于人們生活水平的提高以及飲食結構的改變，高脂血癥和由其引起的高脂血癥性急性胰腺炎（hyperlipidemic acute pancreatitis，HLAP）的發病率逐年上升。與其他原因所導致的胰腺炎相比，HLAP 具有起病急驟、病情嚴重、重癥比例高、器官功能衰竭發生率高等特點[2-3]。因此，對 HLAP 的發病機制及治療的研究仍然是近年來的熱點之一。本研究回顧性分析了我院 2012 年 1 月—2014 年 12 月收治的高脂血癥性重癥急性胰腺炎（hyperlipidemic severe acute pancreatitis，HLSAP）患者的臨床資料，比較組合式血液凈化與單純血液凈化治療對 HLSAP 患者的臨床療效。現報告如下。
1 資料與方法
1.1 一般資料
經我院倫理委員會審批通過，選擇 2012 年 1 月—2014 年 12 月我院收治的 HLSAP 患者共 37 例，所有患者均符合 2013 年中華醫學會消化病學分會胰腺疾病學組制定的《中國急性胰腺炎診治指南》的診斷及分級標準，并排除膽道疾病、大量飲酒、醫源性等引起急性胰腺炎的其他病因[4]。全部患者血清三酰甘油≥11.3 mmol/L，符合血液凈化治療指征并排除相關禁忌證。按患者治療方法的不同將其分成血液灌流聯合連續性靜脈-靜脈血液濾過（hemoperfusion combined with continuous veno-venous hemofiltration，HP+CVVH）組、連續性靜脈-靜脈血液濾過（continuous veno-venous hemofiltration，CVVH）組和對照組。其中，HP+CVVH 組 13 例，男 8 例，女 5 例；年齡 22～66 歲，平均（38.5±11.3）歲。CVVH 組 11 例，男 6 例，女 5 例；年齡 25～62 歲，平均（35.8±10.5）歲。對照組 13 例，男 6 例，女 7 例；年齡 23～64 歲，平均（37.7±12.1）歲。3 組患者在年齡、性別構成方面比較差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性。
1.2 治療方法
3 組患者均給予一般治療。在一般治療基礎上，HP+CVVH 組患者先行血液灌流治療，后行 CVVH 治療；CVVH 組患者則只給予 CVVH 治療。
1.2.1 一般治療 給予禁食、胃腸減壓、抑酸、抑制胰酶分泌、抗炎、解痙止痛、腸內外營養支持、生大黃灌腸、芒硝外敷、液體復蘇、維持水電解質平衡等治療，必要時予以機械通氣。
1.2.2 血液灌流 使用珠海麗珠公司大孔徑 HA-330 型血液灌流器，患者采用股靜脈留置雙腔導管，無明顯出血傾向者使用低分子肝素抗凝，控制血流量為 150～200 mL/min，治療時間為 120 min。
1.2.3 血液濾過 使用瑞士 Hospal 公司 PRISMA 床旁血液透析機，置換液用 Port 配方，置換液速度 3 000 mL/h，血流量為 150～200 mL/min，超濾液量根據患者容量指標調整，透析過程中以生理鹽水沖洗管路。
1.3 觀察指標
1.3.1 臨床指標 觀察對比治療前后3組患者急性生理學與慢性健康狀況（acute physiology and chronic health evaluation，APACHE）Ⅱ評分的變化，統計 3 組患者的住院時間、并發癥發生率、病死率。并發癥包括胰腺假性囊腫、胰腺膿腫、胰瘺等。病死率計算以入院后 3 個月為觀察終點，統計患者的死亡例數。
1.3.2 實驗室指標 測定治療前及治療 72 h 后 3 組患者血清三酰甘油、C 反應蛋白（C-reactive protein，CRP）以及炎性細胞因子腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）-α、白細胞介素（interleukin，IL）-6、IL-8水平的變化。各組患者在相應時間點取血，經高速離心（3 500 r/min）10 min 分離血漿后取上清液于 –20℃ 冰箱中保存待測。采用酶聯免疫吸附測定法檢測血漿 TNF-α、IL-6、IL-8，操作步驟嚴格按照試劑盒說明書進行，試劑盒由上海西唐生物科技有限公司提供。
1.4 統計學方法
使用 SPSS 13.0 軟件進行統計分析。計量資料采用均數±標準差表示，組間比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用 SNK 法；計數資料采用例數和百分率表示，組間比較采用確切概率法。檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 治療前后血清三酰甘油、CRP、APACHEⅡ評分比較
治療前 3 組患者血清三酰甘油、CRP 及 APACHEⅡ評分比較差異均無統計學意義（P>0.05）。與對照組相比，治療后 72 h HP+CVVH 組與 CVVH 組患者血清三酰甘油、CRP 及 APACHEⅡ評分明顯下降，差異有統計學意義（P<0.05）；而 HP+CVVH 組血清三酰甘油、CRP 及 APACHEⅡ評分下降較 CVVH 組更明顯（P<0.05）。見表 1。
表1
各組患者治療前后三酰甘油、CRP、APACHEⅡ評分比較（
）
2.2 治療前后炎性細胞因子 TNF-α、IL-6、IL-8 水平比較
治療前 3 組患者炎性細胞因子 TNF-α、IL-6、IL-8 水平比較差異均無統計學意義（P>0.05）。與對照組相比，治療后 72 h HP+CVVH 組與 CVVH 組患者炎性細胞因子 TNF-α、IL-6、IL-8 水平明顯下降，差異有統計學意義（P<0.05）；而 HP+CVVH 組炎性細胞因子 TNF-α、IL-6、IL-8 水平下降較 CVVH 組更明顯，差異有統計學意義（P<0.05）。見表 2。
表2
各組患者治療前后 TNF-α、IL-6、IL-8 水平比較（
）
2.3 住院時間、并發癥發生率、病死率比較
HP+CVVH 組與 CVVH 組患者的住院時間短于對照組，且 HP+CVVH 組患者的住院時間短于 CVVH 組，差異有統計學意義（P<0.05）；3 組患者并發癥發生率、病死率差異無統計學意義（P>0.05）。見表 3。
表3
各組患者住院時間、并發癥發生率、病死率比較
3 討論
研究表明，血清三酰甘油的升高與 HLAP 的發生相關，而血清膽固醇水平與 HLAP 無關，因此 HLAP 也被稱為高三酰甘油血癥性胰腺炎[5]。HLAP 的臨床過程與其他病因引起的急性胰腺炎不同，持續增高的三酰甘油可使患者的病情加重，早期即可出現多臟器功能衰竭，使病死率明顯增高。HLSAP 患者由于全身炎癥細胞因子被激活，進一步使炎癥介質大量釋放，在短期內形成爆發性級聯炎癥反應，導致全身炎癥反應綜合征[6]。故迅速降低血清三酰甘油，盡早阻斷全身炎癥反應是治療 HLSAP 的關鍵[7]。
方步武等[8]認為，細胞因子是誘發多臟器功能障礙綜合征和胰腺局部并發癥的早期炎癥介質，其升高常發生在全身并發癥之前。TNF-α 在機體的炎癥反應中起核心作用[9]。TNF-α 能作用于多種細胞，并在亞細胞水平上激發一系列級聯反應，導致機體炎癥的連鎖和放大，即所謂的“瀑布效應”，嚴重損害機體免疫功能，使病情迅速惡化[10]。IL-6 是炎癥反應的重要介質之一，具有強烈的致炎活性。IL-6 一方面可使血管內皮細胞通透性增加，引起大量炎性滲出，另一方面可誘導和調節急性期蛋白的合成，使細胞間黏附分子-1 和血管細胞黏附分子的表達提高，在炎癥及免疫等生理、病理過程中發揮重要作用[11]。IL-8 由內皮細胞和巨噬細胞產生，能激活并促進白細胞的黏附與脫顆粒，對粒細胞具有強大的趨化作用，可趨化其到達炎癥部位引起炎癥反應[12]。
血液凈化治療目前已在各種危急重癥的搶救中得到廣泛應用，被認為是近年來重癥醫學的重要進展之一。CVVH 通過對流機制和濾器的吸附，可以選擇性地清除血漿中小于濾膜孔徑的中分子肽類炎癥介質，而 CRP、IL-6、TNF-α 等屬于中大分子活性多肽，因此，CVVH 對其清除效果有限[13]。本研究中血液灌流使用 HA-330 型血液灌流器，以中性大孔吸附樹脂為吸附劑，可使吸附結構改變而增加吸附的選擇性，且包被生物相容性外包裹層，對相對分子質量為 300～50 000 的物質亦具有較強的吸附性[14]。我們在本研究中發現，血液凈化治療不僅能明顯減輕 HLSAP 患者臨床癥狀，迅速降低血清三酰甘油，而且能有效抑制機體的炎癥反應，使炎性介質水平明顯降低，從而顯著改善患者預后；且血液灌流與 CVVH 具有協同作用，兩者聯合干預，對 HLSAP 有更顯著的療效，這與張遠超等[15]的研究結果相似。
綜上所述，由于血液灌流對細胞因子和炎癥介質具有良好的清除作用，而 CVVH 則可以有效清除小分子物質并糾正水電解質及酸堿紊亂，因此，血液灌流聯合 CVVH 用于治療 HLSAP，具有療效顯著、迅速安全、性價比高等特點，具有較好的臨床推廣價值[16]。本研究中 3 組患者的并發癥發生率和病死率差異無統計學意義，可能與治療例數偏少、觀察時間較短等有關。HLSAP 的病理過程及治療方法均較復雜，故血液灌流聯合 CVVH 在治療 HLSAP 的運用方面，仍需要更大規模的實驗研究和更進一步的理論指導。
重癥急性胰腺炎（severe acute pancreatitis，SAP）臨床過程兇險，常出現多種局部并發癥，或伴有多臟器功能衰竭，目前 SAP 病死率仍然高達 20%～30%[1]。現代社會由于人們生活水平的提高以及飲食結構的改變，高脂血癥和由其引起的高脂血癥性急性胰腺炎（hyperlipidemic acute pancreatitis，HLAP）的發病率逐年上升。與其他原因所導致的胰腺炎相比，HLAP 具有起病急驟、病情嚴重、重癥比例高、器官功能衰竭發生率高等特點[2-3]。因此，對 HLAP 的發病機制及治療的研究仍然是近年來的熱點之一。本研究回顧性分析了我院 2012 年 1 月—2014 年 12 月收治的高脂血癥性重癥急性胰腺炎（hyperlipidemic severe acute pancreatitis，HLSAP）患者的臨床資料，比較組合式血液凈化與單純血液凈化治療對 HLSAP 患者的臨床療效。現報告如下。
1 資料與方法
1.1 一般資料
經我院倫理委員會審批通過，選擇 2012 年 1 月—2014 年 12 月我院收治的 HLSAP 患者共 37 例，所有患者均符合 2013 年中華醫學會消化病學分會胰腺疾病學組制定的《中國急性胰腺炎診治指南》的診斷及分級標準，并排除膽道疾病、大量飲酒、醫源性等引起急性胰腺炎的其他病因[4]。全部患者血清三酰甘油≥11.3 mmol/L，符合血液凈化治療指征并排除相關禁忌證。按患者治療方法的不同將其分成血液灌流聯合連續性靜脈-靜脈血液濾過（hemoperfusion combined with continuous veno-venous hemofiltration，HP+CVVH）組、連續性靜脈-靜脈血液濾過（continuous veno-venous hemofiltration，CVVH）組和對照組。其中，HP+CVVH 組 13 例，男 8 例，女 5 例；年齡 22～66 歲，平均（38.5±11.3）歲。CVVH 組 11 例，男 6 例，女 5 例；年齡 25～62 歲，平均（35.8±10.5）歲。對照組 13 例，男 6 例，女 7 例；年齡 23～64 歲，平均（37.7±12.1）歲。3 組患者在年齡、性別構成方面比較差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性。
1.2 治療方法
3 組患者均給予一般治療。在一般治療基礎上，HP+CVVH 組患者先行血液灌流治療，后行 CVVH 治療；CVVH 組患者則只給予 CVVH 治療。
1.2.1 一般治療 給予禁食、胃腸減壓、抑酸、抑制胰酶分泌、抗炎、解痙止痛、腸內外營養支持、生大黃灌腸、芒硝外敷、液體復蘇、維持水電解質平衡等治療，必要時予以機械通氣。
1.2.2 血液灌流 使用珠海麗珠公司大孔徑 HA-330 型血液灌流器，患者采用股靜脈留置雙腔導管，無明顯出血傾向者使用低分子肝素抗凝，控制血流量為 150～200 mL/min，治療時間為 120 min。
1.2.3 血液濾過 使用瑞士 Hospal 公司 PRISMA 床旁血液透析機，置換液用 Port 配方，置換液速度 3 000 mL/h，血流量為 150～200 mL/min，超濾液量根據患者容量指標調整，透析過程中以生理鹽水沖洗管路。
1.3 觀察指標
1.3.1 臨床指標 觀察對比治療前后3組患者急性生理學與慢性健康狀況（acute physiology and chronic health evaluation，APACHE）Ⅱ評分的變化，統計 3 組患者的住院時間、并發癥發生率、病死率。并發癥包括胰腺假性囊腫、胰腺膿腫、胰瘺等。病死率計算以入院后 3 個月為觀察終點，統計患者的死亡例數。
1.3.2 實驗室指標 測定治療前及治療 72 h 后 3 組患者血清三酰甘油、C 反應蛋白（C-reactive protein，CRP）以及炎性細胞因子腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）-α、白細胞介素（interleukin，IL）-6、IL-8水平的變化。各組患者在相應時間點取血，經高速離心（3 500 r/min）10 min 分離血漿后取上清液于 –20℃ 冰箱中保存待測。采用酶聯免疫吸附測定法檢測血漿 TNF-α、IL-6、IL-8，操作步驟嚴格按照試劑盒說明書進行，試劑盒由上海西唐生物科技有限公司提供。
1.4 統計學方法
使用 SPSS 13.0 軟件進行統計分析。計量資料采用均數±標準差表示，組間比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用 SNK 法；計數資料采用例數和百分率表示，組間比較采用確切概率法。檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 治療前后血清三酰甘油、CRP、APACHEⅡ評分比較
治療前 3 組患者血清三酰甘油、CRP 及 APACHEⅡ評分比較差異均無統計學意義（P>0.05）。與對照組相比，治療后 72 h HP+CVVH 組與 CVVH 組患者血清三酰甘油、CRP 及 APACHEⅡ評分明顯下降，差異有統計學意義（P<0.05）；而 HP+CVVH 組血清三酰甘油、CRP 及 APACHEⅡ評分下降較 CVVH 組更明顯（P<0.05）。見表 1。
表1
各組患者治療前后三酰甘油、CRP、APACHEⅡ評分比較（
）
2.2 治療前后炎性細胞因子 TNF-α、IL-6、IL-8 水平比較
治療前 3 組患者炎性細胞因子 TNF-α、IL-6、IL-8 水平比較差異均無統計學意義（P>0.05）。與對照組相比，治療后 72 h HP+CVVH 組與 CVVH 組患者炎性細胞因子 TNF-α、IL-6、IL-8 水平明顯下降，差異有統計學意義（P<0.05）；而 HP+CVVH 組炎性細胞因子 TNF-α、IL-6、IL-8 水平下降較 CVVH 組更明顯，差異有統計學意義（P<0.05）。見表 2。
表2
各組患者治療前后 TNF-α、IL-6、IL-8 水平比較（
）
2.3 住院時間、并發癥發生率、病死率比較
HP+CVVH 組與 CVVH 組患者的住院時間短于對照組，且 HP+CVVH 組患者的住院時間短于 CVVH 組，差異有統計學意義（P<0.05）；3 組患者并發癥發生率、病死率差異無統計學意義（P>0.05）。見表 3。
表3
各組患者住院時間、并發癥發生率、病死率比較
3 討論
研究表明，血清三酰甘油的升高與 HLAP 的發生相關，而血清膽固醇水平與 HLAP 無關，因此 HLAP 也被稱為高三酰甘油血癥性胰腺炎[5]。HLAP 的臨床過程與其他病因引起的急性胰腺炎不同，持續增高的三酰甘油可使患者的病情加重，早期即可出現多臟器功能衰竭，使病死率明顯增高。HLSAP 患者由于全身炎癥細胞因子被激活，進一步使炎癥介質大量釋放，在短期內形成爆發性級聯炎癥反應，導致全身炎癥反應綜合征[6]。故迅速降低血清三酰甘油，盡早阻斷全身炎癥反應是治療 HLSAP 的關鍵[7]。
方步武等[8]認為，細胞因子是誘發多臟器功能障礙綜合征和胰腺局部并發癥的早期炎癥介質，其升高常發生在全身并發癥之前。TNF-α 在機體的炎癥反應中起核心作用[9]。TNF-α 能作用于多種細胞，并在亞細胞水平上激發一系列級聯反應，導致機體炎癥的連鎖和放大，即所謂的“瀑布效應”，嚴重損害機體免疫功能，使病情迅速惡化[10]。IL-6 是炎癥反應的重要介質之一，具有強烈的致炎活性。IL-6 一方面可使血管內皮細胞通透性增加，引起大量炎性滲出，另一方面可誘導和調節急性期蛋白的合成，使細胞間黏附分子-1 和血管細胞黏附分子的表達提高，在炎癥及免疫等生理、病理過程中發揮重要作用[11]。IL-8 由內皮細胞和巨噬細胞產生，能激活并促進白細胞的黏附與脫顆粒，對粒細胞具有強大的趨化作用，可趨化其到達炎癥部位引起炎癥反應[12]。
血液凈化治療目前已在各種危急重癥的搶救中得到廣泛應用，被認為是近年來重癥醫學的重要進展之一。CVVH 通過對流機制和濾器的吸附，可以選擇性地清除血漿中小于濾膜孔徑的中分子肽類炎癥介質，而 CRP、IL-6、TNF-α 等屬于中大分子活性多肽，因此，CVVH 對其清除效果有限[13]。本研究中血液灌流使用 HA-330 型血液灌流器，以中性大孔吸附樹脂為吸附劑，可使吸附結構改變而增加吸附的選擇性，且包被生物相容性外包裹層，對相對分子質量為 300～50 000 的物質亦具有較強的吸附性[14]。我們在本研究中發現，血液凈化治療不僅能明顯減輕 HLSAP 患者臨床癥狀，迅速降低血清三酰甘油，而且能有效抑制機體的炎癥反應，使炎性介質水平明顯降低，從而顯著改善患者預后；且血液灌流與 CVVH 具有協同作用，兩者聯合干預，對 HLSAP 有更顯著的療效，這與張遠超等[15]的研究結果相似。
綜上所述，由于血液灌流對細胞因子和炎癥介質具有良好的清除作用，而 CVVH 則可以有效清除小分子物質并糾正水電解質及酸堿紊亂，因此，血液灌流聯合 CVVH 用于治療 HLSAP，具有療效顯著、迅速安全、性價比高等特點，具有較好的臨床推廣價值[16]。本研究中 3 組患者的并發癥發生率和病死率差異無統計學意義，可能與治療例數偏少、觀察時間較短等有關。HLSAP 的病理過程及治療方法均較復雜，故血液灌流聯合 CVVH 在治療 HLSAP 的運用方面，仍需要更大規模的實驗研究和更進一步的理論指導。
