近年來，新型口服抗凝劑（new oral anticoagulants，NOAC）已經逐漸成為替代華法林用于血栓栓塞性疾病的預防和治療藥物。目前經過Ⅲ期臨床試驗驗證的 NOAC 主要包括：直接凝血酶抑制劑（達比加群）和 Xa 因子抑制劑（利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班）。NOAC 抗凝效能比華法林強，而出血、與食品和藥物相互作用的幾率較低。此外，NOAC 具有更可預測的抗凝作用，劑量固定，不需常規的抗凝活性監測。自 NOAC 投入使用以來，在缺乏特異性拮抗劑逆轉抗凝的情況下遭遇危及生命的出血性并發癥或急診手術已經成為臨床醫生關注的主要問題，該類藥在有較高的出血風險的患者中使用有一定的限制。新的特異性抗體（如：Idarucizumab、Andexanetα、Ciraparantag）試驗結果數據喜人，并可能很快投入臨床使用。該文回顧分析了解 NOAC 的藥物代謝動力學、出血性并發癥的發生率及預后、逆轉抗凝的方法以及特異拮抗劑的最新進展。
引用本文： 岑志富, 陳玉華, 崔凱軍. 新型口服抗凝劑出血并發癥的治療. 華西醫學, 2017, 32(6): 931-935. doi: 10.7507/1002-0179.201508124 復制
以華法林為代表的維生素 K 拮抗劑自上世紀 50 年代問世以來一直是唯一和不可替代的口服抗凝藥物，廣泛用于血栓性疾病與心房顫動患者以預防血栓栓塞事件。雖然華法林的抗栓效果明確、可靠，但該藥物本身及其使用過程中仍存在諸多限制：狹窄的治療窗口、緩慢的抗凝起效和凝血恢復過程、需要嚴格的抗凝活性監測、和眾多食品以及藥物相互作用。近幾年，新型口服抗凝劑（new oral anticoagulants，NOAC）——非維生素 K 口服抗凝劑在預防栓塞上取得了重大進展，其作用于凝血級聯反應的特定因子，如凝血酶（達比加群）或 Xa 因子（利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班）。NOAC 抗凝效能不劣于華法林，而出血、與食品和藥物相互作用的幾率較低。此外，NOAC 具有更可預測的抗凝作用，劑量固定，無需常規抗凝活性監測。自 NOAC 投入使用以來，無逆轉危及生命的出血或不可用于急診手術的特異性拮抗劑成為它的一個潛在的弊端。然而，這些都將會很快改變，關于特異性藥物拮抗 NOAC 效果的Ⅱ期及Ⅲ期臨床試驗的發展和應用前景結果在最近已經公布。本文將概述這些藥物的藥物代謝動力學，出血并發癥的發病率和預后，抗凝逆轉方法和拮抗劑最新的研究進展（圖 1）。
圖1
NOAC 相關出血的處理方法
1 華法林
華法林通過干擾維生素 K 依賴的凝血因子（Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ）的合成而抑制血液凝固。華法林只能阻止凝血因子的活化，不能影響已具活性的凝血因子，故抗凝作用起效較慢，用藥 20～30 h 顯效，3～4 d 后達到最大抗凝效果，但維持時間較長。隨機試驗的匯總數據評估華法林相關的年度大出血風險為 1%～2%[1]，但在以社區為基礎的研究中其出血風險比例更高（3%～4%），其通常包含更多合并癥和劑量管理不佳的老年患者[2-3]。年齡也是華法林治療過程中出血的主要危險因素[4]。華法林的最嚴重的并發癥是顱內出血，表現為自發性腦出血血腫體積大，臨床預后差。一般認為，國際標準化比率（international normalized ratio，INR）水平在 3.0 以上的患者發生嚴重出血的概率是 2.0～3.0 患者的 2 倍，并且 INR 每升高 1 個單位，患者發生顱內出血的可能就增加 1 倍[5]。見表 1。
表1
華法林與 NOAC 的藥物代謝動力學比較
在危及生命的出血情況下，應迅速予逆轉抗凝治療。維生素 K 可以促進從頭合成凝血因子，5～10 mg 劑量（靜脈注射）能使大多數患者 INR 恢復正常，但起效慢（24 h）[6]。因此，維生素 K 不適合作為一個單獨的治療方法，應與凝血因子替代品一起使用。可用的凝血因子替代品包括：新鮮冰凍血漿（fresh frozen plasma，FFP）、凝血酶原復合物 （prothrombin complex， PCC）、重組人凝血因子Ⅶa（recombinant actived factor Ⅶa，rFⅦa）。據現有的證據，目前的指南建議聯合含有 4 種凝血因子的 PCC 和維生素 K（5～10 mg 靜脈注射）治療華法林相關的大出血[7]。然而值得注意的是，盡管 INR 能通過上述方法很快校正，但華法林相關的顱內出血的預后仍然很差，并可伴隨高風險的血腫和高住院病死率[8-9]。見表 2。
表2
華法林和 NOAC 相關的出血處理方法
2 達比加群
2.1 藥物代謝動力學
達比加群酯是一個強有力的、直接凝血酶的競爭性抑制劑，包括游離和結合的纖維蛋白，絕對生物利用度和血漿蛋白結合率均較低，血漿蛋白結合率為 25%～35%，藥物前體的生物利用度為 6%～7%，口服后迅速轉化為達比加群，不經 CYP450 系統代謝，不影響肝臟 CYP2C9 及 CYP3A4 酶系統代謝的藥物活性。達比加群的血清半衰期為 12～24 h，血漿峰值在服藥后 2 h 左右。因而與華法林相比，治療劑量與其他藥物的相互作用相對小、安全性高，起效快。80% 的藥物是通過腎臟排泄的[10]。腎功能損害可能是禁忌證或者是停用該藥物或降低劑量的原因之一，因此使用時還應關注腎功能。另外，達比加群酯與抗血小板藥物（如乙酰水楊酸及氯吡格雷）及非甾體抗炎藥（如乙酰水楊酸、萘普生、雙氯芬酸）及其他抗凝藥（如華法林、肝素等）合用可導致出血風險增加，應謹慎使用。
2.2 出血風險
在 RE-LY（長期抗凝治療的隨機評價）的研究中，大出血率分別為，華法林組 3.36%，每年接受 110 mg 達比加群組 2.71%（P=0.003），每年接受 150 mg 達比加群組 3.11%（P=0.31）[11]。在達比加群組，腦出血的預后好，致命性出血率較低[12]。Meta 分析確認達比加群與維生素K抑制劑相比降低大出血[相對危險度（relative risk，RR）=0.88，95% 置信區間（confidence interval，CI）（0.78，0.98）]和顱內出血的發病率[13-14]。
2.3 治療
2.3.1 常規處理 在抗凝拮抗劑投入臨床使用前，一般支持對癥治療仍是出血性并發癥事件的主要治療方法。臨床上應根據患者的出血部位和嚴重程度，進行綜合治療。首先，必須停用藥物；其次，查找出血原因；再者，使用一般支持治療，包括機械壓迫，手術或內鏡下止血，并輸注液體和血液制品[15-17]。如果懷疑最近（2 h）用藥過量，可以使用活性炭[18]。血液透析也被認為可清除抗凝藥物，特別是患者存在腎功能損害。在一項研究中，6 例終末期腎臟疾病患者，同接受 50 mg 劑量的達比加群，血液透析后，血藥濃度下降分別為 62%（2 h）、68%（4 h）[19]。
2.3.2 止血劑 Eerenberg 等[20]調查了 4 種凝血因子的凝血酶原復合物（4-prothrombin complex，4-PCC）逆轉達比加群和利伐沙班抗凝效果。在這項隨機試驗中，一組為安慰劑對照研究組，另一組為 12 名健康男性志愿者接受達比加群（150 mg 口服，2 次/d）或利伐沙班（20 mg 口服，1 次/d）共 2.5 d，隨后服用含 50 U/kg PCC 的藥丸或相同體積的生理鹽水。洗脫期后，各組交叉接受同一協議書上的其他抗凝血藥治療。結果表明，達比加群使活化部分凝血活酶時間（activated partial thromboplastin time，APTT）、凝血酶時間（thrombin time，TT）和蝰蛇毒凝血時間（ecarin clottingtime，ECT）的值增加，但 4-PCC 未能扭轉這些藥物的抗凝作用。此外，還可以考慮給予抗纖溶劑和去氨加壓素[18]。
2.3.3 拮抗劑 雖然一般支持治療和凝血因子 PCC 或 rFⅦa 替代是搶救的基礎，但抗凝相關出血是使用拮抗劑的最佳適應證，作用機制是抗凝劑的滅活。針對達比加群的 Idarucizumab 等特效拮抗劑，已由勃林格殷格翰公司開發出來。其分子是一種人源化抗體片段，與達比加群的親合力至少是與凝血酶的 350 倍，以此防止達比加群與凝血酶結合并中和其抗凝作用[21-22]。
另一個逆轉劑是 Ciraparantag（per977），在 Tromboelas 色譜法（體外）和鼠尾橫斷出血模型中，Ciraparantag 已經被證明能完全逆轉達比加群、利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班、磺達肝素的抗凝效果[23]。Ciraparantag（PER977）在對人類的研究中尚未涉及達比加群。見表 2。
INR 不適用于檢測達比加群酯抗凝活性，校準稀釋 TT 和 ECT 等指標有助于判斷逆轉達比加群酯活性的療效[24]。緊急情況下或無法檢測上述 2 項指標時，APTT 檢測對判斷抗凝過度也有幫助[17]。
3 直接 Xa 因子抑制劑：利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班
3.1 藥物代謝動力學
Xa 因子是凝血過程中內源性和外源性激活途徑共同通路的上游關聯點，即凝血級聯反應共同通路的起始。它能將凝血酶原轉化為凝血酶，最終導致纖維蛋白凝塊的形成[25]。利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班是新合成的小分子，作為口服的特異性的 Xa 因子直接抑制劑，能選擇性和競爭性地結合 Xa 因子活性位點；對血小板聚集無影響；競爭性地抑制游離和結合型 Xa 因子以及凝血酶原活性；延長凝血酶原時間和APTT[26]。
3.2 出血風險
在 ROCKET AF 研究，大出血的年發生率在利伐沙班組與華法林組（3.6%∶3.4%，P=0.58）是相似的[27]。有趣的是，每年在利伐沙班組∶華法林組（0.5%∶0.7%，P=0.02）中腦出血率明顯降低，而在利伐沙班組（3.2%∶2.2%，P<0.001）胃腸道出血比較常見。主要臨床試驗比較利伐沙班與華法林的 Meta 分析證實了類似的大出血率[RR=1.01，95%CI（0.89，1.16）][13]和利伐沙班降低顱內出血的風險[13-14]。
3.3 治療
3.3.1 一般處理 與達比加群相似，停用藥物和一般支持治療是治療凝血 Xa 因子抑制劑相關的危及生命的出血的最重要步驟[28]。活性炭給藥2、6 h 后可分別降低阿哌沙班的血藥濃度至 50%和 28%）[29]。由于高血漿蛋白結合率，利伐沙班和阿哌沙班不適合透析。
3.3.2 止血劑 在體外，PCC、APCC 和 rFⅦa 逆轉利伐沙班誘導的抗凝部分有效。在動物模型中，PCC、APCC 和 rFⅦa 也呈現潛在改善凝血的實驗室指標，但對出血時間的影響是變化的[30-31]。現有的數據表明，PCC、rFⅦa 和纖維蛋白原集中提高一些實驗室指標，但他們未能扭轉家兔出血[32-33]。
3.3.3 拮抗劑 Andexanetα 是一種重組的對抗Xa因子抑制劑的拮抗劑，最近已由 Portola 制藥公司開發。該重組蛋白的機制是對凝血 Xa 因子進行修正，改變其催化活性但保留高親和力[34]。Andexanetα 逆轉利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班的抗凝效果迅速，呈劑量依賴性，并在兩種動物模型中減少 85%[33]的出血量。見表 2、3。
表3
幾種 NOAC 特異性拮抗劑的對比
4 結語
治療 NOAC 相關性出血時，應早期評估患者的血流動力學、出血來源和腎功能狀況等指標，根據危險分層采取相應積極措施：① 小出血：評估血栓形成和出血風險后可暫停 NOAC，并輔以局部壓迫、包扎等外科止血；② 中等出血：暫停 NOAC 的同時應予外科止血、止血藥物、血液制品替代治療（輸注紅細胞懸液、FFP、血小板等）等；③ 大出血或致死性出血：立即停藥，及時予止血藥物、血液制品，輔以介入治療、血流動力學支持治療，同時給予 PCC 或 APCC、rFⅦa，必要時通過血液透析和活性炭快速清除血漿中藥物。另外，還可以使用 NOAC 特異性拮抗劑，如達比加群拮抗劑（Idarucizumab），利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班拮抗劑（Andexanetα、Ciraparantag）。
以 NOAC 為代表的血栓栓塞性疾病的預防和治療的新藥物，由于其明確的療效和可預測的抗凝血作用，而不需要常規的凝血功能監測，這些藥物已逐漸開始在一些適應證中取代了華法林。臨床醫生關注的主要問題之一是嚴重出血并發癥的處理缺乏特異性拮抗劑。然而，新拮抗劑處于不同的研究階段。這些新拮抗劑可消除醫學界人們對 NOAC 仍然存在的擔憂，并使拮抗劑充分應用到臨床實踐中，從而使 NOAC 更有效、更安全地造福患者。
以華法林為代表的維生素 K 拮抗劑自上世紀 50 年代問世以來一直是唯一和不可替代的口服抗凝藥物，廣泛用于血栓性疾病與心房顫動患者以預防血栓栓塞事件。雖然華法林的抗栓效果明確、可靠，但該藥物本身及其使用過程中仍存在諸多限制：狹窄的治療窗口、緩慢的抗凝起效和凝血恢復過程、需要嚴格的抗凝活性監測、和眾多食品以及藥物相互作用。近幾年，新型口服抗凝劑（new oral anticoagulants，NOAC）——非維生素 K 口服抗凝劑在預防栓塞上取得了重大進展，其作用于凝血級聯反應的特定因子，如凝血酶（達比加群）或 Xa 因子（利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班）。NOAC 抗凝效能不劣于華法林，而出血、與食品和藥物相互作用的幾率較低。此外，NOAC 具有更可預測的抗凝作用，劑量固定，無需常規抗凝活性監測。自 NOAC 投入使用以來，無逆轉危及生命的出血或不可用于急診手術的特異性拮抗劑成為它的一個潛在的弊端。然而，這些都將會很快改變，關于特異性藥物拮抗 NOAC 效果的Ⅱ期及Ⅲ期臨床試驗的發展和應用前景結果在最近已經公布。本文將概述這些藥物的藥物代謝動力學，出血并發癥的發病率和預后，抗凝逆轉方法和拮抗劑最新的研究進展（圖 1）。
圖1
NOAC 相關出血的處理方法
1 華法林
華法林通過干擾維生素 K 依賴的凝血因子（Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ）的合成而抑制血液凝固。華法林只能阻止凝血因子的活化，不能影響已具活性的凝血因子，故抗凝作用起效較慢，用藥 20～30 h 顯效，3～4 d 后達到最大抗凝效果，但維持時間較長。隨機試驗的匯總數據評估華法林相關的年度大出血風險為 1%～2%[1]，但在以社區為基礎的研究中其出血風險比例更高（3%～4%），其通常包含更多合并癥和劑量管理不佳的老年患者[2-3]。年齡也是華法林治療過程中出血的主要危險因素[4]。華法林的最嚴重的并發癥是顱內出血，表現為自發性腦出血血腫體積大，臨床預后差。一般認為，國際標準化比率（international normalized ratio，INR）水平在 3.0 以上的患者發生嚴重出血的概率是 2.0～3.0 患者的 2 倍，并且 INR 每升高 1 個單位，患者發生顱內出血的可能就增加 1 倍[5]。見表 1。
表1
華法林與 NOAC 的藥物代謝動力學比較
在危及生命的出血情況下，應迅速予逆轉抗凝治療。維生素 K 可以促進從頭合成凝血因子，5～10 mg 劑量（靜脈注射）能使大多數患者 INR 恢復正常，但起效慢（24 h）[6]。因此，維生素 K 不適合作為一個單獨的治療方法，應與凝血因子替代品一起使用。可用的凝血因子替代品包括：新鮮冰凍血漿（fresh frozen plasma，FFP）、凝血酶原復合物 （prothrombin complex， PCC）、重組人凝血因子Ⅶa（recombinant actived factor Ⅶa，rFⅦa）。據現有的證據，目前的指南建議聯合含有 4 種凝血因子的 PCC 和維生素 K（5～10 mg 靜脈注射）治療華法林相關的大出血[7]。然而值得注意的是，盡管 INR 能通過上述方法很快校正，但華法林相關的顱內出血的預后仍然很差，并可伴隨高風險的血腫和高住院病死率[8-9]。見表 2。
表2
華法林和 NOAC 相關的出血處理方法
2 達比加群
2.1 藥物代謝動力學
達比加群酯是一個強有力的、直接凝血酶的競爭性抑制劑，包括游離和結合的纖維蛋白，絕對生物利用度和血漿蛋白結合率均較低，血漿蛋白結合率為 25%～35%，藥物前體的生物利用度為 6%～7%，口服后迅速轉化為達比加群，不經 CYP450 系統代謝，不影響肝臟 CYP2C9 及 CYP3A4 酶系統代謝的藥物活性。達比加群的血清半衰期為 12～24 h，血漿峰值在服藥后 2 h 左右。因而與華法林相比，治療劑量與其他藥物的相互作用相對小、安全性高，起效快。80% 的藥物是通過腎臟排泄的[10]。腎功能損害可能是禁忌證或者是停用該藥物或降低劑量的原因之一，因此使用時還應關注腎功能。另外，達比加群酯與抗血小板藥物（如乙酰水楊酸及氯吡格雷）及非甾體抗炎藥（如乙酰水楊酸、萘普生、雙氯芬酸）及其他抗凝藥（如華法林、肝素等）合用可導致出血風險增加，應謹慎使用。
2.2 出血風險
在 RE-LY（長期抗凝治療的隨機評價）的研究中，大出血率分別為，華法林組 3.36%，每年接受 110 mg 達比加群組 2.71%（P=0.003），每年接受 150 mg 達比加群組 3.11%（P=0.31）[11]。在達比加群組，腦出血的預后好，致命性出血率較低[12]。Meta 分析確認達比加群與維生素K抑制劑相比降低大出血[相對危險度（relative risk，RR）=0.88，95% 置信區間（confidence interval，CI）（0.78，0.98）]和顱內出血的發病率[13-14]。
2.3 治療
2.3.1 常規處理 在抗凝拮抗劑投入臨床使用前，一般支持對癥治療仍是出血性并發癥事件的主要治療方法。臨床上應根據患者的出血部位和嚴重程度，進行綜合治療。首先，必須停用藥物；其次，查找出血原因；再者，使用一般支持治療，包括機械壓迫，手術或內鏡下止血，并輸注液體和血液制品[15-17]。如果懷疑最近（2 h）用藥過量，可以使用活性炭[18]。血液透析也被認為可清除抗凝藥物，特別是患者存在腎功能損害。在一項研究中，6 例終末期腎臟疾病患者，同接受 50 mg 劑量的達比加群，血液透析后，血藥濃度下降分別為 62%（2 h）、68%（4 h）[19]。
2.3.2 止血劑 Eerenberg 等[20]調查了 4 種凝血因子的凝血酶原復合物（4-prothrombin complex，4-PCC）逆轉達比加群和利伐沙班抗凝效果。在這項隨機試驗中，一組為安慰劑對照研究組，另一組為 12 名健康男性志愿者接受達比加群（150 mg 口服，2 次/d）或利伐沙班（20 mg 口服，1 次/d）共 2.5 d，隨后服用含 50 U/kg PCC 的藥丸或相同體積的生理鹽水。洗脫期后，各組交叉接受同一協議書上的其他抗凝血藥治療。結果表明，達比加群使活化部分凝血活酶時間（activated partial thromboplastin time，APTT）、凝血酶時間（thrombin time，TT）和蝰蛇毒凝血時間（ecarin clottingtime，ECT）的值增加，但 4-PCC 未能扭轉這些藥物的抗凝作用。此外，還可以考慮給予抗纖溶劑和去氨加壓素[18]。
2.3.3 拮抗劑 雖然一般支持治療和凝血因子 PCC 或 rFⅦa 替代是搶救的基礎，但抗凝相關出血是使用拮抗劑的最佳適應證，作用機制是抗凝劑的滅活。針對達比加群的 Idarucizumab 等特效拮抗劑，已由勃林格殷格翰公司開發出來。其分子是一種人源化抗體片段，與達比加群的親合力至少是與凝血酶的 350 倍，以此防止達比加群與凝血酶結合并中和其抗凝作用[21-22]。
另一個逆轉劑是 Ciraparantag（per977），在 Tromboelas 色譜法（體外）和鼠尾橫斷出血模型中，Ciraparantag 已經被證明能完全逆轉達比加群、利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班、磺達肝素的抗凝效果[23]。Ciraparantag（PER977）在對人類的研究中尚未涉及達比加群。見表 2。
INR 不適用于檢測達比加群酯抗凝活性，校準稀釋 TT 和 ECT 等指標有助于判斷逆轉達比加群酯活性的療效[24]。緊急情況下或無法檢測上述 2 項指標時，APTT 檢測對判斷抗凝過度也有幫助[17]。
3 直接 Xa 因子抑制劑：利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班
3.1 藥物代謝動力學
Xa 因子是凝血過程中內源性和外源性激活途徑共同通路的上游關聯點，即凝血級聯反應共同通路的起始。它能將凝血酶原轉化為凝血酶，最終導致纖維蛋白凝塊的形成[25]。利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班是新合成的小分子，作為口服的特異性的 Xa 因子直接抑制劑，能選擇性和競爭性地結合 Xa 因子活性位點；對血小板聚集無影響；競爭性地抑制游離和結合型 Xa 因子以及凝血酶原活性；延長凝血酶原時間和APTT[26]。
3.2 出血風險
在 ROCKET AF 研究，大出血的年發生率在利伐沙班組與華法林組（3.6%∶3.4%，P=0.58）是相似的[27]。有趣的是，每年在利伐沙班組∶華法林組（0.5%∶0.7%，P=0.02）中腦出血率明顯降低，而在利伐沙班組（3.2%∶2.2%，P<0.001）胃腸道出血比較常見。主要臨床試驗比較利伐沙班與華法林的 Meta 分析證實了類似的大出血率[RR=1.01，95%CI（0.89，1.16）][13]和利伐沙班降低顱內出血的風險[13-14]。
3.3 治療
3.3.1 一般處理 與達比加群相似，停用藥物和一般支持治療是治療凝血 Xa 因子抑制劑相關的危及生命的出血的最重要步驟[28]。活性炭給藥2、6 h 后可分別降低阿哌沙班的血藥濃度至 50%和 28%）[29]。由于高血漿蛋白結合率，利伐沙班和阿哌沙班不適合透析。
3.3.2 止血劑 在體外，PCC、APCC 和 rFⅦa 逆轉利伐沙班誘導的抗凝部分有效。在動物模型中，PCC、APCC 和 rFⅦa 也呈現潛在改善凝血的實驗室指標，但對出血時間的影響是變化的[30-31]。現有的數據表明，PCC、rFⅦa 和纖維蛋白原集中提高一些實驗室指標，但他們未能扭轉家兔出血[32-33]。
3.3.3 拮抗劑 Andexanetα 是一種重組的對抗Xa因子抑制劑的拮抗劑，最近已由 Portola 制藥公司開發。該重組蛋白的機制是對凝血 Xa 因子進行修正，改變其催化活性但保留高親和力[34]。Andexanetα 逆轉利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班的抗凝效果迅速，呈劑量依賴性，并在兩種動物模型中減少 85%[33]的出血量。見表 2、3。
表3
幾種 NOAC 特異性拮抗劑的對比
4 結語
治療 NOAC 相關性出血時，應早期評估患者的血流動力學、出血來源和腎功能狀況等指標，根據危險分層采取相應積極措施：① 小出血：評估血栓形成和出血風險后可暫停 NOAC，并輔以局部壓迫、包扎等外科止血；② 中等出血：暫停 NOAC 的同時應予外科止血、止血藥物、血液制品替代治療（輸注紅細胞懸液、FFP、血小板等）等；③ 大出血或致死性出血：立即停藥，及時予止血藥物、血液制品，輔以介入治療、血流動力學支持治療，同時給予 PCC 或 APCC、rFⅦa，必要時通過血液透析和活性炭快速清除血漿中藥物。另外，還可以使用 NOAC 特異性拮抗劑，如達比加群拮抗劑（Idarucizumab），利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班拮抗劑（Andexanetα、Ciraparantag）。
以 NOAC 為代表的血栓栓塞性疾病的預防和治療的新藥物，由于其明確的療效和可預測的抗凝血作用，而不需要常規的凝血功能監測，這些藥物已逐漸開始在一些適應證中取代了華法林。臨床醫生關注的主要問題之一是嚴重出血并發癥的處理缺乏特異性拮抗劑。然而，新拮抗劑處于不同的研究階段。這些新拮抗劑可消除醫學界人們對 NOAC 仍然存在的擔憂，并使拮抗劑充分應用到臨床實踐中，從而使 NOAC 更有效、更安全地造福患者。
