緊密連接蛋白-3（Claudin-3）是參與細胞間緊密連接構成的重要蛋白分子，具有維持上皮細胞及內皮細胞的屏障功能，并對細胞旁物質選擇滲透性和細胞極化等重要生理功能有決定作用。近來研究發現，鋅指轉錄因子、表皮生長因子等信號分子參與調節Claudin-3的基因表達，而Claudin-3蛋白的異常表達與多種惡性腫瘤的發生發展有著密切關系。現對Claudin-3分子在多種腫瘤中的表達情況及可能的作用進行綜述。
引用本文： 馮璐, 胡曉松, 李娟. 緊密連接蛋白-3與腫瘤. 華西醫學, 2015, 30(12): 2360-2363. doi: 10.7507/1002-0179.20150678 復制
上皮細胞之間或內皮細胞之間的細胞相鄰面，由緊密連接（TJ）、橋粒、黏附帶和縫隙連接等構成細胞連接。TJ主要位于細胞側面的頂段，主要由3種跨膜蛋白，閉合蛋白、緊密連接蛋白（Claudin）、連接黏附分子以及閉合小環蛋白ZO-1、ZO-2、ZO-3等組成。Claudin于1998年首次由Furuse等[1]從雞肝中分離獲得，相對分子質量22×103，是TJ最重要的骨架蛋白，也是TJ發揮屏障功能和選擇性離子運輸的一個關鍵分子，其表達數量和分布結構的變化直接影響TJ的結構和功能[2]。通過調節TJ鏈的密封性和選擇性通透，Claudin對維持細胞內外的穩態起著至關重要的作用。根據功能學方面的差異，Claudin家族通常可分為2類：一類與形成屏障有關，可降低蛋白質的滲透性和細胞旁離子、溶質，如Claudin-1、-3、-4和-5；另一類則與構成特定的孔道有關，可通過分子大小及電荷選擇決定物質的旁細胞轉運，如Claudin-2、-7、-10和-16。
1 Claudin-3蛋白
1.1 Claudin-3蛋白概述
Claudin家族成員目前已陸續發現27個，相對分子質量（17～27）×103 [3]。Claudin蛋白的種類和數量分布具有一定的細胞和器官組織特異性：大部分組織通常有2種以上Claudin在同一細胞內表達，少數組織細胞卻只表達某一種特異性的Claudin。
Claudin家族成員具有相似結構，其肽鏈4次穿越細胞膜，形成1個內環和2個外環結構。其中內環由12個氨基酸組成，2個外環（第1細胞外環平均含53個氨基酸，第2細胞外環含24個氨基酸）及第1個和第4個跨膜片段的氨基酸序列具有高度保守性，N-端和C-端位于細胞內部。N-端較短，為7個氨基酸序列；C-端序列的不同是區分Claudin各成員的特征之一，其長度從21到63個氨基酸不等。C-端還含有盤狀同源區域（PSD-95/Dlg/ZO-1，PDZ結構域）序列和一些潛在的磷酸化位點（YV序列），Claudin蛋白的磷酸化能調節其在TJ復合體中的定位，并通過結合含PDZ結構域的ZO-1、ZO-2等分子，與細胞內肌動蛋白絲相連，使TJ蛋白與細胞內骨架結構形成穩定的系統，并在細胞信號傳遞中發揮重要作用。Claudin的2個外環通過與鄰近的其他環相結構接觸，調節細胞連接處的選擇性滲透。第1個細胞外環的氨基酸序列高度保守，決定細胞間的跨上皮電阻和細胞外電荷的選擇性。第2個細胞外環通過螺旋-轉角-螺旋接口處折疊參與Claudin成員間的相互作用。Claudin-3、-4同時也是產氣莢膜梭菌腸毒素（CPE）的受體[4]。CPE是相對分子質量為35×103的單鏈多肽，其功能區由N-末端的細胞毒域和C-末端的受體結合域組成。
人類Claudin-3定位于7q11.23，相對分子質量23×103，在人體前列腺、乳腺導管上皮、子宮內膜、肝細胞、食管黏膜、胰腺細胞、支氣管和肺泡上皮、膽管上皮細胞等均有表達[5]。Claudin-3也是參與血腦屏障及血睪屏障構成的重要組分[4]。Claudin-3是TJ的主要跨膜蛋白之一，是細胞間黏附功能的結構基礎，并在細胞間的傳輸轉運中發揮著重要地接頭作用。此外，在維持上皮細胞極性、調節細胞間物質流動的方面，Claudin-3的作用重大而且還參與細胞增殖分化、基因轉錄、抑制腫瘤等過程。
1.2 Claudin-3蛋白的調控
人類Claudin-3只有一種mRNA轉錄形式，在肺、肝組織大量表達，而在腎、睪丸等部位則表達較少。鋅指轉錄因子（SNAIL）家族通過DNA的E盒成分來調節上皮細胞-間質細胞轉化，產生轉錄抑制作用。通過抑制E盒成分，可使轉染SNAIL基因的動物Claudin-3、-4、-7基因表達沉默，提示可能在Claudin的翻譯水平受到轉錄蛋白SNAIL調節。一磷酸腺苷依賴的蛋白激酶、無賴氨酸激酶（WNK）4等可通過絲氨酸、蘇氨酸羧基端的磷酸化調節Claudin的屏障功能[6]。Claudin磷酸化后，可影響Claudin蛋白在TJ復合體中的定位，削弱屏障功能，從而增加對某些營養因子和生長因子的擴散，促進腫瘤細胞生長[7]。Claudin-3的磷酸化是激活的蛋白激酶A通過作用于Claudin-3的C-末端第192位氨基酸實現的。此外，研究表明表皮生長因子（EGF）也可調控Claudin的表達[8]。在卵巢黏液癌中，EGF通過分裂原活化抑制劑/細胞外調節蛋白激酶（MEK/ERK）或磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B（PI3K/AKT）信號通路可下調Claudin-3的表達，其作用機制可能是通過降解Claudin-3從而改變TJ的結構和功能來實現[9]。將EGF受體、MEK/ERK以及PI3K/AKT抑制劑對卵巢黏液性囊腺癌細胞株進行預處理，可預防EGF介導的Claudin-3的下調。
2 Claudin-3與腫瘤
近來研究發現，Claudin-3可以被WNK4激酶磷酸化，推測Claudin-3的磷酸化可能會破壞細胞間TJ蛋白的正常功能[10]。Claudin蛋白的表達降低或缺失，在腫瘤發生、發展及浸潤轉移過程中發揮著重要作用，其重要機制可能涉及腫瘤細胞間黏附性喪失、異型性增大及侵襲力增加等環節。Claudin-3與該家族其他成員一樣，在不同的腫瘤組織中表達有所不同，發揮的作用也不盡相同。Claudin-3在乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、胃癌等腫瘤中表達增多，而在非小細胞肺癌（NSCLC）、食管癌、結直腸癌等腫瘤中的表達則下降，其具體機制尚不完全清楚。目前有研究認為，Claudin的過度表達可能導致TJ蛋白屏障功能障礙[11]，TJ蛋白屏障的結構及功能主要由Claudin家族成員的組合比例決定，Claudin過多可引起TJ蛋白屏障的遺漏結構形成[9, 11]。此外，Claudin比例增高也可以促進影響腫瘤細胞浸潤、轉移的重要蛋白分子基質金屬蛋白酶（MMP）的活性，從而增加腫瘤細胞的侵襲力[4, 9, 11]，但Claudin-3在該機制中的作用尚未見報道。
2.1 乳腺及女性生殖系統腫瘤
有研究顯示，在孕期、哺乳期和老年性退化期等不同生理時期的乳腺組織中Claudin-3有差異表達，提示乳腺各個時期Claudin-3可能發揮不同的作用，而Claudin-3陽性在乳腺腫瘤中分布范圍更廣，表達水平更高，乳腺癌中表達率達93%，并與雌激素、孕激素受體狀態或腫瘤的分級無關[12]。
亦有研究表明，Claudin-3、-4在正常增生期子宮內膜進展至子宮內膜癌過程中的表達呈遞增趨勢，并與肌層浸潤有關，提示Claudin-3、-4的高表達可能會促進子宮內膜癌的發生和發展[11]。
而Claudin-3在正常的卵巢上皮組織中不表達，在卵巢良性腫瘤中低表達，而在各型卵巢癌中表達則明顯上調，絕大多數卵巢癌中Claudin-3表達上調約5倍左右；免疫組織化學染色顯示Claudin-3在漿液性卵巢癌中表達率約為81%，并且表達比例越高，預后越差；多因素分析顯示，Claudin-3的高表達是漿液性卵巢癌獨立的預后不良危險因子[3]。其機制可能與腫瘤細胞中Claudin-3的啟動子區域發生表觀遺傳修飾，導致瘤細胞生存期延長、局部浸潤和遠處轉移能力增強等有關[13]。此外，Claudin-3還可通過增強MMP-2的活性，一方面促進新生血管的生成，使腫瘤生長速度加快，另一方面通過破壞腫瘤的基質成分，從而增強腫瘤細胞的侵襲能力。研究顯示，Claudin-3的上調可能是卵巢癌發生的早期事件，因此有望成為卵巢癌早期檢測的標志性分子[9]。卵巢癌細胞中對化學療法耐藥的癌細胞，其Claudin-3表達水平明顯高于不耐藥者[14]，其機制可能在于高表達的Claudin-3能抑制化療藥物滲透進入卵巢癌組織內。同時，盡管這些癌細胞株對化療藥物多重耐藥，但體內、外實驗均顯示它們對CPE始終具有高度敏感性[15]。Huang等[16]的動物實驗結果表明，利用micro-RNA可使CLDN3基因沉默并抑制卵巢腫瘤的生長與轉移。但是也有與上述結果相反的報道，Shang等[17]用2種既定細胞株研究發現Claudin-3可以限制人卵巢癌的異種移植和轉移潛能，而將CLDN3基因敲除后則增加了腫瘤異種移植物的生長速度和轉移潛能，提示Claudin-3低表達可能與腫瘤細胞轉移和浸潤的能力增強有關。
2.2 男性生殖系統腫瘤
通過原位雜交技術，Long等[18]檢測了正常前列腺、前列腺癌及前列腺上皮內瘤變中（PIN）的Claudin-3 mRNA表達情況，結果顯示Claudin-3 mRNA僅在前列腺的腺泡上皮細胞表達，且在前列腺癌和PIN中的表達較正常前列腺組織明顯上調。Sheehan等[19]研究表明，Claudin-3的表達與前列腺癌的臨床病理分期及復發密切相關，在Ⅲ期、Ⅳ期腫瘤組織中的表達高于Ⅰ期、Ⅱ期，在復發瘤中的表達則高于無復發瘤。Bartholow等[20]的免疫組織化學染色研究也顯示Claudin-3在前列腺癌、轉移灶中的表達明顯高于前列腺增生組織和癌旁正常前列腺組織，且在PIN中表達也顯著高于前列腺增生組織和癌旁正常前列腺組織，而Claudin-3在前列腺癌、轉移灶及PIN中的表達差異則無統計學意義。同時，Claudin-3蛋白在前列腺骨轉移灶中的表達也增高。以上結果提示，Claudin-3不僅可能與腫瘤的發生相關，而且還可能參與了腫瘤的演進過程。
2.3 消化系統腫瘤
Claudin-3在胃的腸上皮化生和非典型增生、腺癌中表達明顯，而在正常胃黏膜不表達。有研究發現，胃癌組織Claudin-3的陽性表達率明顯高于癌旁正常胃組織，提示Claudin-3蛋白的表達上調與惡性腫瘤相關；且當胃癌組織中Claudin-1低表達時，Claudin-3表達量增多，胃癌細胞的侵襲力及轉移能力增強，Claudin-3與Claudin-1的負相關表達可能影響了胃癌的進展過程[21]。
Oliveira等[22]研究顯示，大腸腺癌Claudin-3的表達明顯低于正常的大腸腺上皮，且其相應的mRNA和蛋白水平也存在顯著差異，提示Claudin-3可作為大腸癌的潛在治療靶點。De Souza等[23]研究也表明，Claudin-3可促進結腸癌的惡性轉化，其機制可能涉及EGF活化有關的ERK1/2和PI3K/AKT等途徑。此外，Montgomery等[24]的研究也發現，在食管鱗癌組織中Claudin-3的表達低于食管正常黏膜上皮，提示其表達缺失可能與食管鱗癌細胞的轉移力增強有關。
2.4 其他腫瘤
韓鳳艷等[25]對喉鱗癌的研究顯示，Claudin-3蛋白表達的陽性率明顯低于正常喉黏膜組織，并且喉癌細胞的分化程度、腫物體積、有無甲狀軟骨累及和淋巴結轉移以及預后等因素與Claudin-3的表達水平密切相關。Soini [26]的研究表明，在腎癌、膀胱癌中Claudin-3的表達也有明顯下調。李娟等[27]報道，Claudin-3在NSCLC組織中的陽性表達率明顯低于癌旁正常肺組織，其表達與腫瘤的組織學分型有關，提示Claudin-3的表達改變可能與NSCLC的發生有關。
3 Claudin-3的臨床應用前景
目前，圍繞Claudin-3靶向治療的研究主要集中在2個重要的方面：抗Claudin-3抗體的制備方法以及利用CPE定位細胞的Claudin-3。前者基于利用抗Claudin-3抗體對抗Claudin-3的細胞外域，降低Claudin-3的表達繼而抑制腫瘤生長；后者利用CPE與Claudin-3的結合，結合后可通過細胞膜的穿透作用導致細胞發生溶解性壞死。有研究顯示，CPE的C-末端（C-CPE）與腫瘤壞死因子融合后可抑制卵巢癌細胞生長；將從銅綠假單胞菌外毒素中提取的蛋白合成抑制因子（PSIF）與C-CPE融合形成Claudin-3靶向分子C-CPE-PSIF，此分子能識別細胞極性，且腫瘤內注射C-CPE-PSIF能抑制腫瘤生長[28]。因此C-CPE可能成為藥物輸送和腫瘤治療的一個新分子[29]。此外，利用Claudin-3 小干擾RNA（siRNA）可抑制小鼠卵巢癌的生長及轉移[17]，因此，介導Claudin-3基因沉默的siRNA也是潛在的抗腫瘤藥物。綜上所述，Claudin-3有可能成為腫瘤個性化靶向治療新的靶點。
4 展望
Claudin-3是上皮細胞及內皮細胞TJ蛋白的重要組分，也是影響TJ功能的關鍵蛋白之一。目前對Claudin-3與細胞內、外其他物質之間的相互作用及其調節機制等仍未完全明了，但基于Claudin的研究已成為腫瘤研究的熱點，并可能成為腫瘤個性化靶向治療的新靶點，因此深入研究Claudin-3的功能及調節機制，了解其與疾病之間的關系，具有重要的理論和實踐意義。
上皮細胞之間或內皮細胞之間的細胞相鄰面，由緊密連接（TJ）、橋粒、黏附帶和縫隙連接等構成細胞連接。TJ主要位于細胞側面的頂段，主要由3種跨膜蛋白，閉合蛋白、緊密連接蛋白（Claudin）、連接黏附分子以及閉合小環蛋白ZO-1、ZO-2、ZO-3等組成。Claudin于1998年首次由Furuse等[1]從雞肝中分離獲得，相對分子質量22×103，是TJ最重要的骨架蛋白，也是TJ發揮屏障功能和選擇性離子運輸的一個關鍵分子，其表達數量和分布結構的變化直接影響TJ的結構和功能[2]。通過調節TJ鏈的密封性和選擇性通透，Claudin對維持細胞內外的穩態起著至關重要的作用。根據功能學方面的差異，Claudin家族通常可分為2類：一類與形成屏障有關，可降低蛋白質的滲透性和細胞旁離子、溶質，如Claudin-1、-3、-4和-5；另一類則與構成特定的孔道有關，可通過分子大小及電荷選擇決定物質的旁細胞轉運，如Claudin-2、-7、-10和-16。
1 Claudin-3蛋白
1.1 Claudin-3蛋白概述
Claudin家族成員目前已陸續發現27個，相對分子質量（17～27）×103 [3]。Claudin蛋白的種類和數量分布具有一定的細胞和器官組織特異性：大部分組織通常有2種以上Claudin在同一細胞內表達，少數組織細胞卻只表達某一種特異性的Claudin。
Claudin家族成員具有相似結構，其肽鏈4次穿越細胞膜，形成1個內環和2個外環結構。其中內環由12個氨基酸組成，2個外環（第1細胞外環平均含53個氨基酸，第2細胞外環含24個氨基酸）及第1個和第4個跨膜片段的氨基酸序列具有高度保守性，N-端和C-端位于細胞內部。N-端較短，為7個氨基酸序列；C-端序列的不同是區分Claudin各成員的特征之一，其長度從21到63個氨基酸不等。C-端還含有盤狀同源區域（PSD-95/Dlg/ZO-1，PDZ結構域）序列和一些潛在的磷酸化位點（YV序列），Claudin蛋白的磷酸化能調節其在TJ復合體中的定位，并通過結合含PDZ結構域的ZO-1、ZO-2等分子，與細胞內肌動蛋白絲相連，使TJ蛋白與細胞內骨架結構形成穩定的系統，并在細胞信號傳遞中發揮重要作用。Claudin的2個外環通過與鄰近的其他環相結構接觸，調節細胞連接處的選擇性滲透。第1個細胞外環的氨基酸序列高度保守，決定細胞間的跨上皮電阻和細胞外電荷的選擇性。第2個細胞外環通過螺旋-轉角-螺旋接口處折疊參與Claudin成員間的相互作用。Claudin-3、-4同時也是產氣莢膜梭菌腸毒素（CPE）的受體[4]。CPE是相對分子質量為35×103的單鏈多肽，其功能區由N-末端的細胞毒域和C-末端的受體結合域組成。
人類Claudin-3定位于7q11.23，相對分子質量23×103，在人體前列腺、乳腺導管上皮、子宮內膜、肝細胞、食管黏膜、胰腺細胞、支氣管和肺泡上皮、膽管上皮細胞等均有表達[5]。Claudin-3也是參與血腦屏障及血睪屏障構成的重要組分[4]。Claudin-3是TJ的主要跨膜蛋白之一，是細胞間黏附功能的結構基礎，并在細胞間的傳輸轉運中發揮著重要地接頭作用。此外，在維持上皮細胞極性、調節細胞間物質流動的方面，Claudin-3的作用重大而且還參與細胞增殖分化、基因轉錄、抑制腫瘤等過程。
1.2 Claudin-3蛋白的調控
人類Claudin-3只有一種mRNA轉錄形式，在肺、肝組織大量表達，而在腎、睪丸等部位則表達較少。鋅指轉錄因子（SNAIL）家族通過DNA的E盒成分來調節上皮細胞-間質細胞轉化，產生轉錄抑制作用。通過抑制E盒成分，可使轉染SNAIL基因的動物Claudin-3、-4、-7基因表達沉默，提示可能在Claudin的翻譯水平受到轉錄蛋白SNAIL調節。一磷酸腺苷依賴的蛋白激酶、無賴氨酸激酶（WNK）4等可通過絲氨酸、蘇氨酸羧基端的磷酸化調節Claudin的屏障功能[6]。Claudin磷酸化后，可影響Claudin蛋白在TJ復合體中的定位，削弱屏障功能，從而增加對某些營養因子和生長因子的擴散，促進腫瘤細胞生長[7]。Claudin-3的磷酸化是激活的蛋白激酶A通過作用于Claudin-3的C-末端第192位氨基酸實現的。此外，研究表明表皮生長因子（EGF）也可調控Claudin的表達[8]。在卵巢黏液癌中，EGF通過分裂原活化抑制劑/細胞外調節蛋白激酶（MEK/ERK）或磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B（PI3K/AKT）信號通路可下調Claudin-3的表達，其作用機制可能是通過降解Claudin-3從而改變TJ的結構和功能來實現[9]。將EGF受體、MEK/ERK以及PI3K/AKT抑制劑對卵巢黏液性囊腺癌細胞株進行預處理，可預防EGF介導的Claudin-3的下調。
2 Claudin-3與腫瘤
近來研究發現，Claudin-3可以被WNK4激酶磷酸化，推測Claudin-3的磷酸化可能會破壞細胞間TJ蛋白的正常功能[10]。Claudin蛋白的表達降低或缺失，在腫瘤發生、發展及浸潤轉移過程中發揮著重要作用，其重要機制可能涉及腫瘤細胞間黏附性喪失、異型性增大及侵襲力增加等環節。Claudin-3與該家族其他成員一樣，在不同的腫瘤組織中表達有所不同，發揮的作用也不盡相同。Claudin-3在乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、胃癌等腫瘤中表達增多，而在非小細胞肺癌（NSCLC）、食管癌、結直腸癌等腫瘤中的表達則下降，其具體機制尚不完全清楚。目前有研究認為，Claudin的過度表達可能導致TJ蛋白屏障功能障礙[11]，TJ蛋白屏障的結構及功能主要由Claudin家族成員的組合比例決定，Claudin過多可引起TJ蛋白屏障的遺漏結構形成[9, 11]。此外，Claudin比例增高也可以促進影響腫瘤細胞浸潤、轉移的重要蛋白分子基質金屬蛋白酶（MMP）的活性，從而增加腫瘤細胞的侵襲力[4, 9, 11]，但Claudin-3在該機制中的作用尚未見報道。
2.1 乳腺及女性生殖系統腫瘤
有研究顯示，在孕期、哺乳期和老年性退化期等不同生理時期的乳腺組織中Claudin-3有差異表達，提示乳腺各個時期Claudin-3可能發揮不同的作用，而Claudin-3陽性在乳腺腫瘤中分布范圍更廣，表達水平更高，乳腺癌中表達率達93%，并與雌激素、孕激素受體狀態或腫瘤的分級無關[12]。
亦有研究表明，Claudin-3、-4在正常增生期子宮內膜進展至子宮內膜癌過程中的表達呈遞增趨勢，并與肌層浸潤有關，提示Claudin-3、-4的高表達可能會促進子宮內膜癌的發生和發展[11]。
而Claudin-3在正常的卵巢上皮組織中不表達，在卵巢良性腫瘤中低表達，而在各型卵巢癌中表達則明顯上調，絕大多數卵巢癌中Claudin-3表達上調約5倍左右；免疫組織化學染色顯示Claudin-3在漿液性卵巢癌中表達率約為81%，并且表達比例越高，預后越差；多因素分析顯示，Claudin-3的高表達是漿液性卵巢癌獨立的預后不良危險因子[3]。其機制可能與腫瘤細胞中Claudin-3的啟動子區域發生表觀遺傳修飾，導致瘤細胞生存期延長、局部浸潤和遠處轉移能力增強等有關[13]。此外，Claudin-3還可通過增強MMP-2的活性，一方面促進新生血管的生成，使腫瘤生長速度加快，另一方面通過破壞腫瘤的基質成分，從而增強腫瘤細胞的侵襲能力。研究顯示，Claudin-3的上調可能是卵巢癌發生的早期事件，因此有望成為卵巢癌早期檢測的標志性分子[9]。卵巢癌細胞中對化學療法耐藥的癌細胞，其Claudin-3表達水平明顯高于不耐藥者[14]，其機制可能在于高表達的Claudin-3能抑制化療藥物滲透進入卵巢癌組織內。同時，盡管這些癌細胞株對化療藥物多重耐藥，但體內、外實驗均顯示它們對CPE始終具有高度敏感性[15]。Huang等[16]的動物實驗結果表明，利用micro-RNA可使CLDN3基因沉默并抑制卵巢腫瘤的生長與轉移。但是也有與上述結果相反的報道，Shang等[17]用2種既定細胞株研究發現Claudin-3可以限制人卵巢癌的異種移植和轉移潛能，而將CLDN3基因敲除后則增加了腫瘤異種移植物的生長速度和轉移潛能，提示Claudin-3低表達可能與腫瘤細胞轉移和浸潤的能力增強有關。
2.2 男性生殖系統腫瘤
通過原位雜交技術，Long等[18]檢測了正常前列腺、前列腺癌及前列腺上皮內瘤變中（PIN）的Claudin-3 mRNA表達情況，結果顯示Claudin-3 mRNA僅在前列腺的腺泡上皮細胞表達，且在前列腺癌和PIN中的表達較正常前列腺組織明顯上調。Sheehan等[19]研究表明，Claudin-3的表達與前列腺癌的臨床病理分期及復發密切相關，在Ⅲ期、Ⅳ期腫瘤組織中的表達高于Ⅰ期、Ⅱ期，在復發瘤中的表達則高于無復發瘤。Bartholow等[20]的免疫組織化學染色研究也顯示Claudin-3在前列腺癌、轉移灶中的表達明顯高于前列腺增生組織和癌旁正常前列腺組織，且在PIN中表達也顯著高于前列腺增生組織和癌旁正常前列腺組織，而Claudin-3在前列腺癌、轉移灶及PIN中的表達差異則無統計學意義。同時，Claudin-3蛋白在前列腺骨轉移灶中的表達也增高。以上結果提示，Claudin-3不僅可能與腫瘤的發生相關，而且還可能參與了腫瘤的演進過程。
2.3 消化系統腫瘤
Claudin-3在胃的腸上皮化生和非典型增生、腺癌中表達明顯，而在正常胃黏膜不表達。有研究發現，胃癌組織Claudin-3的陽性表達率明顯高于癌旁正常胃組織，提示Claudin-3蛋白的表達上調與惡性腫瘤相關；且當胃癌組織中Claudin-1低表達時，Claudin-3表達量增多，胃癌細胞的侵襲力及轉移能力增強，Claudin-3與Claudin-1的負相關表達可能影響了胃癌的進展過程[21]。
Oliveira等[22]研究顯示，大腸腺癌Claudin-3的表達明顯低于正常的大腸腺上皮，且其相應的mRNA和蛋白水平也存在顯著差異，提示Claudin-3可作為大腸癌的潛在治療靶點。De Souza等[23]研究也表明，Claudin-3可促進結腸癌的惡性轉化，其機制可能涉及EGF活化有關的ERK1/2和PI3K/AKT等途徑。此外，Montgomery等[24]的研究也發現，在食管鱗癌組織中Claudin-3的表達低于食管正常黏膜上皮，提示其表達缺失可能與食管鱗癌細胞的轉移力增強有關。
2.4 其他腫瘤
韓鳳艷等[25]對喉鱗癌的研究顯示，Claudin-3蛋白表達的陽性率明顯低于正常喉黏膜組織，并且喉癌細胞的分化程度、腫物體積、有無甲狀軟骨累及和淋巴結轉移以及預后等因素與Claudin-3的表達水平密切相關。Soini [26]的研究表明，在腎癌、膀胱癌中Claudin-3的表達也有明顯下調。李娟等[27]報道，Claudin-3在NSCLC組織中的陽性表達率明顯低于癌旁正常肺組織，其表達與腫瘤的組織學分型有關，提示Claudin-3的表達改變可能與NSCLC的發生有關。
3 Claudin-3的臨床應用前景
目前，圍繞Claudin-3靶向治療的研究主要集中在2個重要的方面：抗Claudin-3抗體的制備方法以及利用CPE定位細胞的Claudin-3。前者基于利用抗Claudin-3抗體對抗Claudin-3的細胞外域，降低Claudin-3的表達繼而抑制腫瘤生長；后者利用CPE與Claudin-3的結合，結合后可通過細胞膜的穿透作用導致細胞發生溶解性壞死。有研究顯示，CPE的C-末端（C-CPE）與腫瘤壞死因子融合后可抑制卵巢癌細胞生長；將從銅綠假單胞菌外毒素中提取的蛋白合成抑制因子（PSIF）與C-CPE融合形成Claudin-3靶向分子C-CPE-PSIF，此分子能識別細胞極性，且腫瘤內注射C-CPE-PSIF能抑制腫瘤生長[28]。因此C-CPE可能成為藥物輸送和腫瘤治療的一個新分子[29]。此外，利用Claudin-3 小干擾RNA（siRNA）可抑制小鼠卵巢癌的生長及轉移[17]，因此，介導Claudin-3基因沉默的siRNA也是潛在的抗腫瘤藥物。綜上所述，Claudin-3有可能成為腫瘤個性化靶向治療新的靶點。
4 展望
Claudin-3是上皮細胞及內皮細胞TJ蛋白的重要組分，也是影響TJ功能的關鍵蛋白之一。目前對Claudin-3與細胞內、外其他物質之間的相互作用及其調節機制等仍未完全明了，但基于Claudin的研究已成為腫瘤研究的熱點，并可能成為腫瘤個性化靶向治療的新靶點，因此深入研究Claudin-3的功能及調節機制，了解其與疾病之間的關系，具有重要的理論和實踐意義。