引用本文： 王丹, 劉春濤. 肺朗格漢斯細胞組織細胞增生癥臨床分析及文獻復習. 華西醫學, 2015, 30(11): 2013-2018. doi: 10.7507/1002-0179.20150575 復制
朗格漢斯細胞組織細胞增生癥（LCH）是一組罕見的單核-吞噬系統細胞異常增生性疾病。單核吞噬系統包括吞噬細胞/單核細胞和樹突狀細胞，朗格漢斯細胞是一種樹突狀細胞，分布于皮膚鱗狀上皮、淋巴結、胸腺上皮、支氣管黏膜等，通過吞噬、提呈抗原和激活T細胞發揮免疫作用。LCH患者朗格漢斯細胞過度活化、異常增殖，與嗜酸性粒細胞、淋巴細胞、漿細胞、中性粒細胞、巨噬細胞等形成肉芽腫，浸潤、破壞組織器官。LCH可以發生于全身多個系統，好發部位為肺、骨骼、肝臟、眼、淋巴結等。肺朗格漢斯細胞組織細胞增生癥（PLCH）可以是單發于肺，也可以是系統性病變的一部分。成人PLCH主要發生在年輕的吸煙者中，發病高峰年齡20～40歲，以肺部肉芽腫性浸潤遠端細支氣管為主要特征。該病診斷的“金標準”為病理組織學檢查發現特征性的朗格漢斯細胞性肉芽腫。胸部高分辨率CT（HRCT）對診斷有重要價值，主要表現為雙上中肺彌漫性結節及囊腔并存。目前尚無有效的治療方法。本文報道4例經病理證實的PLCH，以提高對該疾病的認識。
1 病例介紹
患者 1?男，19歲，吸煙2年，平均10支/d。因“胸悶、干咳、左側腿根部包塊2+個月”于2004年8月6日入院。體格檢查僅發現左側腹股溝區淋巴結腫大。胸部CT（圖 1）：雙肺多發、彌漫性分布的大小不等囊腔及結節影，沿支氣管旁分布，縱隔淋巴結不大。血氣分析正常，肺功能提示混合性呼吸功能障礙。纖維支氣管鏡及支氣管肺泡灌洗液、頭部增強MRI、頸部及甲狀腺彩色多普勒超聲、腹部增強CT、全身骨掃描均未見異常。血中性粒細胞百分率84.7%，血白細胞計數：9.36×109/L；肝腎功能、血糖、血電解質、免疫全套、腫瘤標志物均未見異常。診斷：多系統LCH，累及肺及外周淋巴結。囑其戒煙，予以潑尼松35 mg，1次/d。1個月后復查患者胸悶、干咳癥狀完全消失，全身淺表淋巴結未見腫大，血白細胞計數較前降低。因患者初診時胸部CT丟失，因此只對患者隨訪1、2和3個月時的胸部CT進行分析。通過復查患者胸部CT，發現隨著治療時間的延長，患者胸部CT整體變化不明顯，但可見個別囊腔壁變薄（圖 1）。HRCT檢查相較于CT檢查能更清晰顯示患者雙肺囊腔及結節性病變（圖 2）。左側腹股溝淋巴結活體組織病理檢查（活檢）及免疫組織化學染色證實為LCH（圖 3）。
圖1
患者1不同隨訪時期的普通CT像 可見雙上肺彌漫性囊狀影，伴散在小結節性病變。以激素治療 1個月時為對照，治療2～3個月時胸部普通CT整體變化不明顯，但可見個別囊腔壁變薄、囊腔變大（黑箭） 1a.激素治療1個月（2014年8月） 1b. 激素治療2個月（2014年9月） 1c. 激素治療3個月（2014年10月）? ?圖 2患者1隨訪2、3個月時的胸部HRCT圖像 可見部分囊腔壁變薄（黑箭），囊腔融合、變大（黑箭頭），與胸部普通CT相比，HRCT能更清楚地顯示囊腔及結節性病變 2a. 隨訪2個月（2014年9月） 2b.隨訪3個月（2014年10月）
圖3
患者1左側腹股溝淋巴結活檢標本的病理組織學檢查 3a. 淋巴結正常結構消失，大量朗格漢斯細胞及嗜酸性粒細胞、淋巴細胞等慢性炎癥細胞浸潤，朗格漢斯細胞表現為有皺褶的不規則泡沫狀核，細胞核形態不規則，細胞質蒼白（蘇木精-伊紅染色×400） 3b. Langerin陽性（免疫組織化學染色×400） 3c. S-100陽性（免疫組織化學染色×400） 3d. CD1a陽性（免疫組織化學染色×400）? ?圖 4患者2左肺上葉舌段組織病理組織學檢查像 4a. 肺內見1.2 cm囊泡，光學顯微鏡下囊壁內襯單層扁平上皮或立方上皮，可符合肺大皰；肺間質纖維化伴炎細胞浸潤，小灶區見少量朗格漢斯細胞（蘇木精-伊紅染色×400） 4b. CD1a陽性（免疫組織化學染色×400）
患者 2?男，19歲，無吸煙病史。因“反復咳嗽、咳痰，胸悶1+年”于2009年7月27日入院。體格檢查：雙下肺呼吸音低，雙肺聞及散在濕啰音。胸部CT：雙肺彌漫分布大小不等囊腔影及小結節，以右肺上葉受累顯著，雙肺紋理紊亂，呈小網狀改變。血氣分析：氧分壓65 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），二氧化碳分壓39 mm Hg，血氧飽和度91%。肺功能：混合性通氣功能障礙，彌散功能中度障礙。纖維支氣管鏡下活檢：左肺下葉黏膜慢性炎癥，支氣管肺泡灌洗液檢查陰性。胸腔鏡下左肺活檢（圖 4）：符合肺大皰樣改變，病灶區見少量朗格漢斯細胞，免疫組織化學染色：CD1a、S-100、Langrin陽性。診斷：PLCH。治療方案：隨訪觀察及對癥治療。
患者 3?男，22歲，吸煙8年，20支/d。因“突發胸悶、呼吸困難1 d”于2012年11月13日入院。2年前外院曾診斷“肺結核”，抗結核治療6個月好轉。胸部CT示：右側氣胸，肺組織壓縮約60%；左側氣胸，肺組織壓縮＜20%；右側胸壁積氣；雙肺彌漫不規則囊性病變及小結節，雙肺上葉及左肺下葉大片實變。體格檢查除胸部體征，左側頜下淋巴結腫大。入院后行右側胸腔閉式引流。纖維支氣管鏡肺活檢：左肺上葉尖段肉芽腫性炎伴壞死，抗酸染色查見陽性菌，聚合酶鏈反應查見結核桿菌DNA。左側頜下淋巴結活檢及免疫組織化學染色（CD1a及S100陽性）符合LCH。血氣分析：血氧分壓73.8 mm Hg，二氧化碳分壓38.2 mm Hg，血氧飽和度94.1%。肺功能提示混合性通氣功能障礙。診斷：① 雙側自發性氣胸；② 繼發性肺結核，雙上、左下涂陽復治；③ 系統性LCH累及肺及淋巴結。予以抗結核治療，囑其戒煙，氣胸好轉后拔管出院。3個月后復查，患者癥狀好轉。胸部HRCT示：雙肺實變病灶較前明顯吸收，雙肺彌漫性囊腔，以雙上肺為主，雙側胸膜增厚。
患者 4?男，46歲，吸煙20年，20支/d。因“咳嗽、咳痰伴活動后呼吸困難1+年，加重3個月”于2013年9月10日入院。體格檢查未見明顯異常。血氣分析：氧分壓64.5 mm Hg，二氧化碳分壓38.4 mm Hg，血氧飽和度 91.1%。肺功能：輕度限制性通氣功能障礙。胸部HRCT：雙肺透光度減低，紋理紊亂、模糊；見彌漫分布的磨玻璃影及囊腔，以雙上中肺為主，并見線、網狀影，雙肺肺大皰。纖維支氣管鏡及支氣管肺泡灌洗液均未見異常。纖維支氣管鏡透壁活檢：黏膜及周圍肺泡慢性炎癥伴淋巴細胞、漿細胞浸潤，灶區見少量朗格漢斯細胞；免疫組織化學：CD1a及S100均陽性。住院期間患者發生右側氣胸，經胸腔閉式引流后好轉。診斷：PLCH右側自發性氣胸。治療方案：戒煙，予潑尼松25 mg/d治療。
2 討論
2.1 流行病學
PLCH是一種罕見的原因不明的以朗格漢斯細胞浸潤為特征的肺部疾病。目前尚無準確的流行病學資料。Aricò等[1]發現，成人LCH中，單肺受累的僅占16%，而多系統LCH占69%，PLCH患者中僅肺部病變的患者占27.5%（44/160），成人LCH似乎以多系統病變為主。而有研究報道成人LCH患者中，單肺受累的患者比例更高[2-3]。在一項為期5年的前瞻性研究中，20個肺病中心共診斷間質性肺疾病362例，其中PLCH 13例（3.5%），估計弗蘭德人PLCH患病率0.23/10萬，每年發病率0.03/10萬[4]。日本的一項流行病學研究發現，16～70歲人群患病率0.34/10萬[5]。由于很多患者無癥狀或自發緩解或考慮是吸煙的原因，而且PLCH后期患者很難發現特異性的組織學改變，因此患病率很可能被低估。PLCH發病高峰為20～40歲，女性患者年齡可能偏高，以前報道的PLCH男性發病率高于女性，近年來文獻報道男女發病率無明顯差異，這很可能與女性吸煙者增多有關[6]。本文4例患者均為男性，年齡19～46歲，其中3例吸煙，與文獻報道相似。
2.2 發病機制
PCLH病因、發病機制目前仍不清楚，已有證據顯示吸煙與PLCH的因果關系[3]。臨床觀察中，90%以上的PLCH患者為吸煙者或已戒煙者，部分患者戒煙后肺部病變部分或全部消退[3, 7]。然而吸煙人群只有少部分吸煙者發病，提示可能存在其他因素對PLCH的發生、發展起重要作用。在PLCH患者中，煙霧或其他因素引起多種細胞活化、聚集，產生放大的炎癥反應，最終形成炎癥、組織損傷及組織修復的惡性循環[8]。Yousem等[9]對成人PLCH吸煙者進行分子水平的分析發現，只有29%的肺部結節顯示克隆性，認為吸煙相關性的PLCH更傾向是一種對某些免疫刺激的反應性增生，而非腫瘤性病變，其中非常少量的克隆性病變可能是吸煙引起的，臨床行為顯示這種增生通常不能進展為腫瘤性病變。然而近期一項研究發現5例PLCH患者（均為吸煙者）中2例有BRAF V600E突變[10]，更近的一項研究中，28%的PLCH患者（全為吸煙者）及35%肺外LCH表達BRAF V600E，認為吸煙的PLCH及肺外LCH可能克隆性增生，分子靶向藥物可能將成為一種有效的治療方法[11]。
2.3 病理學改變
朗格漢斯細胞典型特征為電子顯微鏡下細胞質內可見特征性的棒狀結構，稱為Bribeck顆粒（BG），這種顆粒常在病變的朗格漢斯細胞中常增多，但并不是所有的朗格漢斯細胞中均有這種顆粒[12]。朗格漢斯細胞膜表面表達CD1a、CD68抗原、S-100等標志物[12-13]。PLCH根據病變的發展分為3期[14-16]：富細胞期：大量朗格漢斯細胞構成肉芽腫，并見噬酸粒細胞、淋巴細胞、漿細胞、中性粒細胞浸潤，這種典型的肉芽腫以細支氣管為中心，浸潤、破壞細支氣管壁，形成典型的星形或環形結節灶，結節周圍肺組織早期多正常。增生期：大量巨噬細胞浸潤，朗格漢斯細胞減少，可見肺間質纖維化、慢性炎癥細胞浸潤、肺泡上皮細胞增生。纖維化期：表現為較多瘢痕，無朗格漢斯組織細胞，細支氣管可以阻塞并繼發性擴張而形成囊腔，間質可有纖維化及肺氣腫、大皰甚至形成蜂窩肺。不同時期的病變在同一標本中可同時出現，病變早期，肺內可見1～10 mm的多發小結節，相對正常的肺組織中散在以細支氣管為中心的星狀間質性結節是PLCH的主要病理學特征。隨著疾病進展，結節融合、壞死、纖維化形成形態不規則的纖維灶及大小不等的囊腔。
1987年國際組織細胞學會公布的LCH診斷標準：電子顯微鏡下發現BG，或免疫組織化學染色CD1a陽性[17]。近年來發現Langerin（CD207）更具有特異性[18-19]。CD207的表達與BG存在相關性[20]。CD207為一種新型的凝集素，特異性表達于朗格漢斯細胞細胞表面和細胞質內，誘導BG的形成[21]。病變組織中CD1a和或Langerin陽性是目前診斷LCH的金標準[22]。
2.4 臨床表現
單發于肺的PLCH起病隱匿，25%患者無呼吸道癥狀[6, 23]，容易漏診。常見的癥狀：非刺激性干咳（50%～70%）和呼吸困難（35%～87%）[8, 24]。少見癥狀包括咯血、發熱、乏力、體質量減輕等[1, 23, 25]。氣胸是一相對常見的并發癥，Mendez等[26]報道有16/100 的患者出現自發性氣胸，自發性氣胸可以使首發癥狀，可為單側或雙側同時發生[3, 8]。另外肺動脈高壓也較常見[8]。本文4例患者均有呼吸困難，3例有咳嗽，2例并發氣胸，1例合并肺結核。PLCH除氣胸引起的體征外，胸部體格檢查多為陰性。一般無爆裂音及杵狀指。PLCH作為系統性疾病的一部分時，可伴有其他臟器病變所引發的癥狀和體征：骨痛、尿崩癥、局部包塊、皮膚損害等。
2.5 影像學檢查
PLCH影像學檢查與病理改變密切相關，胸部X線平片常表現為：肺容積正常或增加，雙上肺對稱性分布的小結節和（或）網狀影，常有囊性病變[6, 8]。胸部HRCT具有特征性表現，對PLCH診斷具有重要價值，明顯提高了該疾病的診斷率及正確性。早期病變[27]以小結節為主，多數直徑約1～5 mm，沿細支氣管周圍分布，結節邊緣不規則呈星芒狀，周圍肺組織多正常。可見空洞型結節，表現為結節中央可見點狀透亮影。病灶常累及雙側上中肺，肺底部及肋膈角少見。淋巴結腫大及胸腔積液少見。隨著疾病進展，出現囊腔、纖維化、蜂窩肺。囊腔改變是最常見的表現，可見于疾病各個階段，更常見于疾病晚期[27]，囊腔壁不規則、厚薄不等、直徑大小不一，呈彌漫性分布，以雙上肺為主。晚期CT常表現為大小不等囊狀影及纖維條索影，囊腔直徑一般＜10 mm，少數可＞10 mm，可能與囊腔融合有關。結節性病變反映疾病的活動性[27]。隨著囊腔增多、增大可出現蜂窩肺，易并發氣胸，甚至反復出現，成為難治性氣胸。PLCH肺部病變呈現從結節—空洞型結節—厚壁囊腔—薄壁囊腔—囊腔融合、肺纖維化、肺大皰形成肺氣腫樣外觀的變化規律[28]。如果胸部HRCT顯示雙上、中肺彌漫性囊腔及結節，肋胸膜處少見，幾乎可以診斷為PLCH[29]。
2.6 其他輔助檢查
肺功能：PLCH主要累及細支氣管，肺間質及肺血管有不同程度的損害。肺功能檢查可出現阻塞性、限制性及混合性通氣功能障礙，早期可正常。20%的患者診斷時肺功能正常，70%的患者一氧化碳彌散量（DLco）降低[3, 8]。DLco降低，可能與支氣管周圍炎、肺纖維化等有關。新發的PLCH患者中20%第1秒用力呼氣容積（FEV1）/用力肺活量（FVC）降低，進展期患者FEV1/FVC異常率更高，通常肺總量大致正常，余氣量/肺總量增加，這與其他彌漫性肺間質性疾病不同，可能與肺多發性囊腫有關[6]。血氣分析：早期可正常，晚期可出現低氧血癥和（或）高碳酸血癥。血常規多正常，血白細胞及中性粒細胞可輕微升高，血嗜酸性粒細胞不升高[6]。
2.7 治療
國際組織細胞學會將激素聯合長春花堿作為兒童LCH的標準治療方案[30]，成人LCH尚無規范的治療方法，藥物治療僅見于個案及小樣本研究[27, 31]。目前PLCH的最佳治療方案仍存在爭議。戒煙是當前公認的一線治療方法，戒煙后患者臨床癥狀及影像學改變得到改善[32-33]。戒煙后病情仍進展的患者，通常考慮激素治療。Sch?nfeld等[7]認為激素可以改善新發患者的全身癥狀及胸部CT表現。盡管有研究發現使用激素患者病情穩定及病變消退的比例明顯低于未使用激素組[5]，但因缺乏有效藥物的前提下，激素仍被廣泛使用。激素治療6個月后，疾病仍有進展，通常考慮化學治療（化療）[34]。反復氣胸的患者可行胸膜固定術[8]。對于終末期患者，可行肺移植術，但術后有復發風險，因此，移植前應確定病灶完全去除[34]。
患者PLCH患者預后差異較大[27]，成人PLCH生存期較一般人群縮短[3]，Aricò等[1]發現單肺受累患者年死亡率為多系統病變的4倍，在該組患者中，患者可能因反復呼吸系統并發癥出現疾病進行性加重，早期出現呼吸衰竭。影響預后的因素：發病年齡高、氣道阻塞進行性加重，DLco降低，激素治療，全身癥狀持續存在、反復發生氣胸、肺外受累、肺臟彌漫性囊腔改變及合并肺動脈高壓等[3, 8, 27]。
總之，PLCH是一種罕見的疾病，病因及發病機制尚不完全清楚。病理組織學檢查可以明確診斷，但是晚期的患者病變部位囊性化及纖維化，朗格漢斯細胞明顯減少，造成診斷困難。PLCH患者胸部HRCT表現有一定的特征性，對該疾病的早期診斷及隨訪研究有重要價值。成人PLCH預后差，而且目前尚無標準、有效的治療方法，因此PLCH的病因、發病機制及化療藥物在該類患者治療中的價值等方面的研究應該得到重視。
朗格漢斯細胞組織細胞增生癥（LCH）是一組罕見的單核-吞噬系統細胞異常增生性疾病。單核吞噬系統包括吞噬細胞/單核細胞和樹突狀細胞，朗格漢斯細胞是一種樹突狀細胞，分布于皮膚鱗狀上皮、淋巴結、胸腺上皮、支氣管黏膜等，通過吞噬、提呈抗原和激活T細胞發揮免疫作用。LCH患者朗格漢斯細胞過度活化、異常增殖，與嗜酸性粒細胞、淋巴細胞、漿細胞、中性粒細胞、巨噬細胞等形成肉芽腫，浸潤、破壞組織器官。LCH可以發生于全身多個系統，好發部位為肺、骨骼、肝臟、眼、淋巴結等。肺朗格漢斯細胞組織細胞增生癥（PLCH）可以是單發于肺，也可以是系統性病變的一部分。成人PLCH主要發生在年輕的吸煙者中，發病高峰年齡20～40歲，以肺部肉芽腫性浸潤遠端細支氣管為主要特征。該病診斷的“金標準”為病理組織學檢查發現特征性的朗格漢斯細胞性肉芽腫。胸部高分辨率CT（HRCT）對診斷有重要價值，主要表現為雙上中肺彌漫性結節及囊腔并存。目前尚無有效的治療方法。本文報道4例經病理證實的PLCH，以提高對該疾病的認識。
1 病例介紹
患者 1?男，19歲，吸煙2年，平均10支/d。因“胸悶、干咳、左側腿根部包塊2+個月”于2004年8月6日入院。體格檢查僅發現左側腹股溝區淋巴結腫大。胸部CT（圖 1）：雙肺多發、彌漫性分布的大小不等囊腔及結節影，沿支氣管旁分布，縱隔淋巴結不大。血氣分析正常，肺功能提示混合性呼吸功能障礙。纖維支氣管鏡及支氣管肺泡灌洗液、頭部增強MRI、頸部及甲狀腺彩色多普勒超聲、腹部增強CT、全身骨掃描均未見異常。血中性粒細胞百分率84.7%，血白細胞計數：9.36×109/L；肝腎功能、血糖、血電解質、免疫全套、腫瘤標志物均未見異常。診斷：多系統LCH，累及肺及外周淋巴結。囑其戒煙，予以潑尼松35 mg，1次/d。1個月后復查患者胸悶、干咳癥狀完全消失，全身淺表淋巴結未見腫大，血白細胞計數較前降低。因患者初診時胸部CT丟失，因此只對患者隨訪1、2和3個月時的胸部CT進行分析。通過復查患者胸部CT，發現隨著治療時間的延長，患者胸部CT整體變化不明顯，但可見個別囊腔壁變薄（圖 1）。HRCT檢查相較于CT檢查能更清晰顯示患者雙肺囊腔及結節性病變（圖 2）。左側腹股溝淋巴結活體組織病理檢查（活檢）及免疫組織化學染色證實為LCH（圖 3）。
圖1
患者1不同隨訪時期的普通CT像 可見雙上肺彌漫性囊狀影，伴散在小結節性病變。以激素治療 1個月時為對照，治療2～3個月時胸部普通CT整體變化不明顯，但可見個別囊腔壁變薄、囊腔變大（黑箭） 1a.激素治療1個月（2014年8月） 1b. 激素治療2個月（2014年9月） 1c. 激素治療3個月（2014年10月）? ?圖 2患者1隨訪2、3個月時的胸部HRCT圖像 可見部分囊腔壁變薄（黑箭），囊腔融合、變大（黑箭頭），與胸部普通CT相比，HRCT能更清楚地顯示囊腔及結節性病變 2a. 隨訪2個月（2014年9月） 2b.隨訪3個月（2014年10月）
圖3
患者1左側腹股溝淋巴結活檢標本的病理組織學檢查 3a. 淋巴結正常結構消失，大量朗格漢斯細胞及嗜酸性粒細胞、淋巴細胞等慢性炎癥細胞浸潤，朗格漢斯細胞表現為有皺褶的不規則泡沫狀核，細胞核形態不規則，細胞質蒼白（蘇木精-伊紅染色×400） 3b. Langerin陽性（免疫組織化學染色×400） 3c. S-100陽性（免疫組織化學染色×400） 3d. CD1a陽性（免疫組織化學染色×400）? ?圖 4患者2左肺上葉舌段組織病理組織學檢查像 4a. 肺內見1.2 cm囊泡，光學顯微鏡下囊壁內襯單層扁平上皮或立方上皮，可符合肺大皰；肺間質纖維化伴炎細胞浸潤，小灶區見少量朗格漢斯細胞（蘇木精-伊紅染色×400） 4b. CD1a陽性（免疫組織化學染色×400）
患者 2?男，19歲，無吸煙病史。因“反復咳嗽、咳痰，胸悶1+年”于2009年7月27日入院。體格檢查：雙下肺呼吸音低，雙肺聞及散在濕啰音。胸部CT：雙肺彌漫分布大小不等囊腔影及小結節，以右肺上葉受累顯著，雙肺紋理紊亂，呈小網狀改變。血氣分析：氧分壓65 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），二氧化碳分壓39 mm Hg，血氧飽和度91%。肺功能：混合性通氣功能障礙，彌散功能中度障礙。纖維支氣管鏡下活檢：左肺下葉黏膜慢性炎癥，支氣管肺泡灌洗液檢查陰性。胸腔鏡下左肺活檢（圖 4）：符合肺大皰樣改變，病灶區見少量朗格漢斯細胞，免疫組織化學染色：CD1a、S-100、Langrin陽性。診斷：PLCH。治療方案：隨訪觀察及對癥治療。
患者 3?男，22歲，吸煙8年，20支/d。因“突發胸悶、呼吸困難1 d”于2012年11月13日入院。2年前外院曾診斷“肺結核”，抗結核治療6個月好轉。胸部CT示：右側氣胸，肺組織壓縮約60%；左側氣胸，肺組織壓縮＜20%；右側胸壁積氣；雙肺彌漫不規則囊性病變及小結節，雙肺上葉及左肺下葉大片實變。體格檢查除胸部體征，左側頜下淋巴結腫大。入院后行右側胸腔閉式引流。纖維支氣管鏡肺活檢：左肺上葉尖段肉芽腫性炎伴壞死，抗酸染色查見陽性菌，聚合酶鏈反應查見結核桿菌DNA。左側頜下淋巴結活檢及免疫組織化學染色（CD1a及S100陽性）符合LCH。血氣分析：血氧分壓73.8 mm Hg，二氧化碳分壓38.2 mm Hg，血氧飽和度94.1%。肺功能提示混合性通氣功能障礙。診斷：① 雙側自發性氣胸；② 繼發性肺結核，雙上、左下涂陽復治；③ 系統性LCH累及肺及淋巴結。予以抗結核治療，囑其戒煙，氣胸好轉后拔管出院。3個月后復查，患者癥狀好轉。胸部HRCT示：雙肺實變病灶較前明顯吸收，雙肺彌漫性囊腔，以雙上肺為主，雙側胸膜增厚。
患者 4?男，46歲，吸煙20年，20支/d。因“咳嗽、咳痰伴活動后呼吸困難1+年，加重3個月”于2013年9月10日入院。體格檢查未見明顯異常。血氣分析：氧分壓64.5 mm Hg，二氧化碳分壓38.4 mm Hg，血氧飽和度 91.1%。肺功能：輕度限制性通氣功能障礙。胸部HRCT：雙肺透光度減低，紋理紊亂、模糊；見彌漫分布的磨玻璃影及囊腔，以雙上中肺為主，并見線、網狀影，雙肺肺大皰。纖維支氣管鏡及支氣管肺泡灌洗液均未見異常。纖維支氣管鏡透壁活檢：黏膜及周圍肺泡慢性炎癥伴淋巴細胞、漿細胞浸潤，灶區見少量朗格漢斯細胞；免疫組織化學：CD1a及S100均陽性。住院期間患者發生右側氣胸，經胸腔閉式引流后好轉。診斷：PLCH右側自發性氣胸。治療方案：戒煙，予潑尼松25 mg/d治療。
2 討論
2.1 流行病學
PLCH是一種罕見的原因不明的以朗格漢斯細胞浸潤為特征的肺部疾病。目前尚無準確的流行病學資料。Aricò等[1]發現，成人LCH中，單肺受累的僅占16%，而多系統LCH占69%，PLCH患者中僅肺部病變的患者占27.5%（44/160），成人LCH似乎以多系統病變為主。而有研究報道成人LCH患者中，單肺受累的患者比例更高[2-3]。在一項為期5年的前瞻性研究中，20個肺病中心共診斷間質性肺疾病362例，其中PLCH 13例（3.5%），估計弗蘭德人PLCH患病率0.23/10萬，每年發病率0.03/10萬[4]。日本的一項流行病學研究發現，16～70歲人群患病率0.34/10萬[5]。由于很多患者無癥狀或自發緩解或考慮是吸煙的原因，而且PLCH后期患者很難發現特異性的組織學改變，因此患病率很可能被低估。PLCH發病高峰為20～40歲，女性患者年齡可能偏高，以前報道的PLCH男性發病率高于女性，近年來文獻報道男女發病率無明顯差異，這很可能與女性吸煙者增多有關[6]。本文4例患者均為男性，年齡19～46歲，其中3例吸煙，與文獻報道相似。
2.2 發病機制
PCLH病因、發病機制目前仍不清楚，已有證據顯示吸煙與PLCH的因果關系[3]。臨床觀察中，90%以上的PLCH患者為吸煙者或已戒煙者，部分患者戒煙后肺部病變部分或全部消退[3, 7]。然而吸煙人群只有少部分吸煙者發病，提示可能存在其他因素對PLCH的發生、發展起重要作用。在PLCH患者中，煙霧或其他因素引起多種細胞活化、聚集，產生放大的炎癥反應，最終形成炎癥、組織損傷及組織修復的惡性循環[8]。Yousem等[9]對成人PLCH吸煙者進行分子水平的分析發現，只有29%的肺部結節顯示克隆性，認為吸煙相關性的PLCH更傾向是一種對某些免疫刺激的反應性增生，而非腫瘤性病變，其中非常少量的克隆性病變可能是吸煙引起的，臨床行為顯示這種增生通常不能進展為腫瘤性病變。然而近期一項研究發現5例PLCH患者（均為吸煙者）中2例有BRAF V600E突變[10]，更近的一項研究中，28%的PLCH患者（全為吸煙者）及35%肺外LCH表達BRAF V600E，認為吸煙的PLCH及肺外LCH可能克隆性增生，分子靶向藥物可能將成為一種有效的治療方法[11]。
2.3 病理學改變
朗格漢斯細胞典型特征為電子顯微鏡下細胞質內可見特征性的棒狀結構，稱為Bribeck顆粒（BG），這種顆粒常在病變的朗格漢斯細胞中常增多，但并不是所有的朗格漢斯細胞中均有這種顆粒[12]。朗格漢斯細胞膜表面表達CD1a、CD68抗原、S-100等標志物[12-13]。PLCH根據病變的發展分為3期[14-16]：富細胞期：大量朗格漢斯細胞構成肉芽腫，并見噬酸粒細胞、淋巴細胞、漿細胞、中性粒細胞浸潤，這種典型的肉芽腫以細支氣管為中心，浸潤、破壞細支氣管壁，形成典型的星形或環形結節灶，結節周圍肺組織早期多正常。增生期：大量巨噬細胞浸潤，朗格漢斯細胞減少，可見肺間質纖維化、慢性炎癥細胞浸潤、肺泡上皮細胞增生。纖維化期：表現為較多瘢痕，無朗格漢斯組織細胞，細支氣管可以阻塞并繼發性擴張而形成囊腔，間質可有纖維化及肺氣腫、大皰甚至形成蜂窩肺。不同時期的病變在同一標本中可同時出現，病變早期，肺內可見1～10 mm的多發小結節，相對正常的肺組織中散在以細支氣管為中心的星狀間質性結節是PLCH的主要病理學特征。隨著疾病進展，結節融合、壞死、纖維化形成形態不規則的纖維灶及大小不等的囊腔。
1987年國際組織細胞學會公布的LCH診斷標準：電子顯微鏡下發現BG，或免疫組織化學染色CD1a陽性[17]。近年來發現Langerin（CD207）更具有特異性[18-19]。CD207的表達與BG存在相關性[20]。CD207為一種新型的凝集素，特異性表達于朗格漢斯細胞細胞表面和細胞質內，誘導BG的形成[21]。病變組織中CD1a和或Langerin陽性是目前診斷LCH的金標準[22]。
2.4 臨床表現
單發于肺的PLCH起病隱匿，25%患者無呼吸道癥狀[6, 23]，容易漏診。常見的癥狀：非刺激性干咳（50%～70%）和呼吸困難（35%～87%）[8, 24]。少見癥狀包括咯血、發熱、乏力、體質量減輕等[1, 23, 25]。氣胸是一相對常見的并發癥，Mendez等[26]報道有16/100 的患者出現自發性氣胸，自發性氣胸可以使首發癥狀，可為單側或雙側同時發生[3, 8]。另外肺動脈高壓也較常見[8]。本文4例患者均有呼吸困難，3例有咳嗽，2例并發氣胸，1例合并肺結核。PLCH除氣胸引起的體征外，胸部體格檢查多為陰性。一般無爆裂音及杵狀指。PLCH作為系統性疾病的一部分時，可伴有其他臟器病變所引發的癥狀和體征：骨痛、尿崩癥、局部包塊、皮膚損害等。
2.5 影像學檢查
PLCH影像學檢查與病理改變密切相關，胸部X線平片常表現為：肺容積正常或增加，雙上肺對稱性分布的小結節和（或）網狀影，常有囊性病變[6, 8]。胸部HRCT具有特征性表現，對PLCH診斷具有重要價值，明顯提高了該疾病的診斷率及正確性。早期病變[27]以小結節為主，多數直徑約1～5 mm，沿細支氣管周圍分布，結節邊緣不規則呈星芒狀，周圍肺組織多正常。可見空洞型結節，表現為結節中央可見點狀透亮影。病灶常累及雙側上中肺，肺底部及肋膈角少見。淋巴結腫大及胸腔積液少見。隨著疾病進展，出現囊腔、纖維化、蜂窩肺。囊腔改變是最常見的表現，可見于疾病各個階段，更常見于疾病晚期[27]，囊腔壁不規則、厚薄不等、直徑大小不一，呈彌漫性分布，以雙上肺為主。晚期CT常表現為大小不等囊狀影及纖維條索影，囊腔直徑一般＜10 mm，少數可＞10 mm，可能與囊腔融合有關。結節性病變反映疾病的活動性[27]。隨著囊腔增多、增大可出現蜂窩肺，易并發氣胸，甚至反復出現，成為難治性氣胸。PLCH肺部病變呈現從結節—空洞型結節—厚壁囊腔—薄壁囊腔—囊腔融合、肺纖維化、肺大皰形成肺氣腫樣外觀的變化規律[28]。如果胸部HRCT顯示雙上、中肺彌漫性囊腔及結節，肋胸膜處少見，幾乎可以診斷為PLCH[29]。
2.6 其他輔助檢查
肺功能：PLCH主要累及細支氣管，肺間質及肺血管有不同程度的損害。肺功能檢查可出現阻塞性、限制性及混合性通氣功能障礙，早期可正常。20%的患者診斷時肺功能正常，70%的患者一氧化碳彌散量（DLco）降低[3, 8]。DLco降低，可能與支氣管周圍炎、肺纖維化等有關。新發的PLCH患者中20%第1秒用力呼氣容積（FEV1）/用力肺活量（FVC）降低，進展期患者FEV1/FVC異常率更高，通常肺總量大致正常，余氣量/肺總量增加，這與其他彌漫性肺間質性疾病不同，可能與肺多發性囊腫有關[6]。血氣分析：早期可正常，晚期可出現低氧血癥和（或）高碳酸血癥。血常規多正常，血白細胞及中性粒細胞可輕微升高，血嗜酸性粒細胞不升高[6]。
2.7 治療
國際組織細胞學會將激素聯合長春花堿作為兒童LCH的標準治療方案[30]，成人LCH尚無規范的治療方法，藥物治療僅見于個案及小樣本研究[27, 31]。目前PLCH的最佳治療方案仍存在爭議。戒煙是當前公認的一線治療方法，戒煙后患者臨床癥狀及影像學改變得到改善[32-33]。戒煙后病情仍進展的患者，通常考慮激素治療。Sch?nfeld等[7]認為激素可以改善新發患者的全身癥狀及胸部CT表現。盡管有研究發現使用激素患者病情穩定及病變消退的比例明顯低于未使用激素組[5]，但因缺乏有效藥物的前提下，激素仍被廣泛使用。激素治療6個月后，疾病仍有進展，通常考慮化學治療（化療）[34]。反復氣胸的患者可行胸膜固定術[8]。對于終末期患者，可行肺移植術，但術后有復發風險，因此，移植前應確定病灶完全去除[34]。
患者PLCH患者預后差異較大[27]，成人PLCH生存期較一般人群縮短[3]，Aricò等[1]發現單肺受累患者年死亡率為多系統病變的4倍，在該組患者中，患者可能因反復呼吸系統并發癥出現疾病進行性加重，早期出現呼吸衰竭。影響預后的因素：發病年齡高、氣道阻塞進行性加重，DLco降低，激素治療，全身癥狀持續存在、反復發生氣胸、肺外受累、肺臟彌漫性囊腔改變及合并肺動脈高壓等[3, 8, 27]。
總之，PLCH是一種罕見的疾病，病因及發病機制尚不完全清楚。病理組織學檢查可以明確診斷，但是晚期的患者病變部位囊性化及纖維化，朗格漢斯細胞明顯減少，造成診斷困難。PLCH患者胸部HRCT表現有一定的特征性，對該疾病的早期診斷及隨訪研究有重要價值。成人PLCH預后差，而且目前尚無標準、有效的治療方法，因此PLCH的病因、發病機制及化療藥物在該類患者治療中的價值等方面的研究應該得到重視。
