引用本文： 王敬亞, 劉琳, 楊君霞, 顧芳, 饒詠梅, 李美榮. 小劑量甲潑尼龍聯合羥氯喹、甲氨蝶呤治療類風濕關節炎的療效觀察. 華西醫學, 2015, 30(11): 2001-2004. doi: 10.7507/1002-0179.20150572 復制
類風濕關節炎（RA）是一種以侵蝕性關節炎為主要表現的全身性自身免疫病。在RA治療中，小劑量糖皮質激素具有明顯的抗炎效應，糖皮質激素聯合緩解病情抗風濕藥（DMARD）不僅能有效降低疾病活動度，還可以延緩骨侵蝕進展，因此目前認為糖皮質激素具有一定的改善病情作用。糖皮質激素用于橋接治療的價值尤其得到公認[1]。然而，鑒于長期應用激素可能產生的不良反應，歐洲抗風濕病聯盟（EULAR）和美國風濕病協會（ACR）都提出RA可以從聯合治療中獲益，必要時可短期使用小到中等量激素，但要盡快減藥[2]。但目前對于療程和減藥方法尚無明確的指導意見。我國風濕科醫生治療RA多遵循國外指南，缺乏自己的循證醫學證據，激素減量無統一、規范的規定。已有諸多文獻顯示DMARD聯合治療的療效優于甲氨蝶呤單藥[3]，且早期聯合優于序貫增加藥物[4]。本研究依據長期探索的臨床經驗，采用小劑量甲潑尼龍逐漸遞減聯合羥氯喹、甲氨蝶呤的治療方案，可迅速緩解RA患者的臨床癥狀及降低炎癥指標，而且避免了藥物不良反應，取得了良好的效果。現報告如下。
1 資料與方法
1.1 一般資料
病例來源為2011年1月－2013年5月我院風濕科門診及病房患者。所有入選患者診斷均符合2009年ACR/EULAR提出的新的RA分類標準[5]，且均為未經系統治療的初治患者，入選時均處于疾病的活動期，排除嚴重心、肝、腎等病史以及藥物過敏史、晚期關節重度畸形、殘廢、喪失勞動力者，除外結核、腫瘤、消化道潰瘍、糖尿病、高血壓、嚴重骨質疏松及其他可能影響治療及評估的情況。選擇60例病程≤2年的未規范治療的符合要求的患者，其中，男6例，女54例；均表現為雙手晨起僵硬、關節（主要為腕關節、掌指關節、近端指間關節、踝關節）疼痛、腫脹、活動受限等。將60例患者遵照知情同意原則并按照隨機數字表法分為對照組和治療1組，兩組各30例。對照組男4例，女26例；年齡26～62歲，平均57歲；病程2個月～2年，平均9.5個月。治療1組男2例，女28例；年齡24～66歲，平均56歲；病程2個月～2年，平均10個月。兩組患者一般資料相比差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。另選30例病程≥5年的符合要求的患者，其中男3例，女27例；年齡20～66歲，平均56歲；病程5～26年，平均9.4年。除病程以外，治療2組一般資料與治療1組和對照組相比差異無統計學意義（P＞0.05）。本研究經本醫院倫理委員會審批通過，所有患者簽署知情同意書。
1.2 治療方法
對照組治療方案為美洛昔康+羥氯喹+甲氨蝶呤，具體方案：羥氯喹0.2 g/次，2次/d；甲氨蝶呤10 mg/次，口服，1次/周，同時給予葉酸片5 mg/次，1次/周；美洛昔康開始劑量為7.5 mg/次，2次/d，隨疼痛控制逐漸減量。治療1組和治療2組治療方案均為小劑量甲潑尼龍+羥氯喹+甲氨蝶呤，具體方案：羥氯喹0.2 g/次，2次/d；甲氨蝶呤10 mg/次，口服，1次/周，同時給予葉酸片5 mg/次，1次/周；甲潑尼龍片開始劑量為4 mg/次，2次/d，滿4周后減量為4 mg/次，1次/d，滿8周后減量為2 mg/次，1次/d，12周結束時激素完全停用。3組患者均給予保護胃黏膜、補鈣等治療。
1.3 觀察指標
治療前、治療后12周時觀察3組患者晨僵時間、關節腫脹數、關節壓痛數，檢測紅細胞沉降率（ESR）、C反應蛋白（CRP）、類風濕因子（RF）等指標，計算28個關節類風濕關節炎疾病活動性評分（DSA28）。治療后1周觀察3組患者關節腫痛改善的情況，以ACR20、ACR50、ACR70來判斷療效。ACR20的定義：患者關節腫脹及觸痛的個數（28個）有20%的改善以及下列5項參數中至少3項20%的改善：① 患者對疼痛的自我評價；② 患者對目前疾病總體狀況的自我評價；③ 醫生對患者疾病總體狀況的評分；④ 健康評估問卷；⑤ 急性期反應物（ESR、CRP）。ACR50、ACR70采用同樣的標準分別定義為50%及70%的提高。根據改善情況，分別統計各組各級人數。
觀察患者是否在治療中出現不良反應如：惡心、嘔吐、胃部不適、肝功能異常、白細胞減少、骨折、血壓升高、血糖升高等。
1.4 統計學方法
采用SPSS 13.0軟件進行統計處理。計量資料以均數±標準差表示，多組比較采用方差分析；等級資料組間比較采用秩和檢驗；不良反應發生率的比較采用Fisher確切概率法。檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 治療1周后各組臨床癥狀控制情況
治療1周后，治療1組和治療2組臨床癥狀改善均優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），但治療1組和治療2組對比差異無統計學意義（P＞0.05）。見表 1。
表1
治療1周后各組臨床癥狀控制情況[n=30，例（%）]
2.2 臨床癥狀及免疫學指標
治療前，3組患者關節腫痛、壓痛、晨僵時間、RF、ESR、CRP等臨床及免疫學指標差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后12周后，治療1、2組臨床癥狀及免疫學指標明顯優于對照組，關節腫痛數較治療前明顯減少，炎癥指標明顯下降，差異有統計學意義（P＜0.05）；治療1組的療效優于治療2組，差異有統計學意義（P＜0.05）。治療前3組DSA28評分差異無統計學意義（P＞0.05），治療12周后DAS28評分變化程度治療1組＞治療2組＞對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表 2。
表2
治療前和治療12周后各項指標比較（n=30，2.3 不良反應
治療過程中3組患者均未出現惡心、嘔吐、胃部不適等，均未發生骨折、繼發感染及血糖升高等情況。對照組、治療1組分別出現1例血白細胞輕度下降，治療2組出現2例血白細胞輕度下降，對癥治療后好轉，未中斷治療。3組患者不良反應發生率差異無統計學意義（P=1.000）。
3 討論
RA是一種以侵蝕性關節炎為主要表現的全身性自身免疫病。主要臨床表現為對稱性、持續性關節腫脹和疼痛，常伴有晨僵，活動期ESR增快、CRP升高[6]。甲氨蝶呤為治療RA傳統慢作用藥物，2002年ACR的RA治療指南中將甲氨蝶呤作為RA治療的首選藥物。國外研究表明，甲氨蝶呤不僅可使早期RA患者達到疾病緩解，而且可有效減緩關節損害的放射學進展[7]；國內研究結果也顯示，給予甲氨蝶呤治療后，RA患者的癥狀、體征及實驗室炎性指標均得到明顯改善[8]。羥氯喹能消除甲氨蝶呤引起的肝酶異常，羥氯喹與甲氨蝶呤等的聯合應用已成為風濕病臨床公認的治療RA的有效聯合方案[9]。但甲氨蝶呤聯合羥氯喹短期內不能有效緩解RA患者臨床癥狀；非甾體抗炎藥具有抗炎、止痛、退熱及減輕關節腫脹的作用，其主要不良反應包括胃腸道癥狀、肝和腎功能損害以及可能增加的心血管不良事件。基礎研究發現RA患者的下丘腦-垂體-腎上腺軸水平低下，這一結果為激素治療RA提供了理論依據[10]，無論單藥還是與傳統DMARD聯合，中小劑量激素均可迅速控制病情活動和改善功能狀態，并減緩影像學進展，小劑量激素與甲氨蝶呤等傳統DMARD聯合，可以起到協同療效，并可延長傳統DMARD藥物因無效或不良反應而中斷用藥時間[11]。國內也有小劑量激素聯合DMARD治療RA的療效肯定的報道[12-13]。本研究結果顯示，治療1組及治療2組患者治療12周后患者的關節腫脹數、關節壓痛數、晨僵持續時間、炎癥指標及DSA28評分明顯改善，治療效果較對照組好（P＜0.05），進一步表明小劑量甲潑尼龍聯合羥氯喹、甲氨蝶呤治療RA的肯定療效，這與國內外研究結果是一致的。國內既往研究大多于12周后評估患者的臨床癥狀[14]，本研究治療1周后評估患者的臨床癥狀，結果顯示使用小劑量甲潑尼龍治療1周后的患者臨床癥狀明顯改善，較使用美洛昔康療效肯定，治療早期即改善了患者的生活質量，增強了患者治療的信心及依從性。
本研究針對不同病程患者采用了分組研究，結果顯示，小劑量甲潑尼龍聯合羥氯喹、甲氨蝶呤對病程≥5年患者的治療效果較使用美洛昔康的患者療效肯定，但病程≥5年患者的療效無病程≤2年患者的明顯。荷蘭研究者以潑尼松（60 mg/d）開始逐漸減量聯合甲氨蝶呤，也認為早期治療更易獲得臨床緩解[15]，因此可推測：對于病程長、療效欠佳的患者，激素不宜再加大劑量，可再聯合另外一種DMARD藥物治療，國內研究也證表明小劑量觀察組與大劑量對照組比較，效果差異并不明顯，而大劑量的用藥明顯增加了不良反應[16]。既往研究示激素≤10 mg/d（按潑尼松劑量計算）則不良反應的發生率明顯降低[17-18]。本研究依據前期觀察結果，制訂了激素減量的詳細方案，在有效控制病情的基礎上甲潑尼龍規律減量，既有效控制了患者的病情，又避免了長時間使用激素治療帶來的不良反應，為甲潑尼龍治療RA的合理應用提供了臨床依據。本研究中治療1組及治療2組患者未出現骨折、血糖升高等不良反應，與上述研究一致。
綜上所述，小劑量甲潑尼龍規律減量聯合羥氯喹、甲氨蝶呤可迅速緩解RA患者的癥狀及降低炎癥指標，對于早期RA患者療效尤為明顯，且減少了藥物不良反應。
類風濕關節炎（RA）是一種以侵蝕性關節炎為主要表現的全身性自身免疫病。在RA治療中，小劑量糖皮質激素具有明顯的抗炎效應，糖皮質激素聯合緩解病情抗風濕藥（DMARD）不僅能有效降低疾病活動度，還可以延緩骨侵蝕進展，因此目前認為糖皮質激素具有一定的改善病情作用。糖皮質激素用于橋接治療的價值尤其得到公認[1]。然而，鑒于長期應用激素可能產生的不良反應，歐洲抗風濕病聯盟（EULAR）和美國風濕病協會（ACR）都提出RA可以從聯合治療中獲益，必要時可短期使用小到中等量激素，但要盡快減藥[2]。但目前對于療程和減藥方法尚無明確的指導意見。我國風濕科醫生治療RA多遵循國外指南，缺乏自己的循證醫學證據，激素減量無統一、規范的規定。已有諸多文獻顯示DMARD聯合治療的療效優于甲氨蝶呤單藥[3]，且早期聯合優于序貫增加藥物[4]。本研究依據長期探索的臨床經驗，采用小劑量甲潑尼龍逐漸遞減聯合羥氯喹、甲氨蝶呤的治療方案，可迅速緩解RA患者的臨床癥狀及降低炎癥指標，而且避免了藥物不良反應，取得了良好的效果。現報告如下。
1 資料與方法
1.1 一般資料
病例來源為2011年1月－2013年5月我院風濕科門診及病房患者。所有入選患者診斷均符合2009年ACR/EULAR提出的新的RA分類標準[5]，且均為未經系統治療的初治患者，入選時均處于疾病的活動期，排除嚴重心、肝、腎等病史以及藥物過敏史、晚期關節重度畸形、殘廢、喪失勞動力者，除外結核、腫瘤、消化道潰瘍、糖尿病、高血壓、嚴重骨質疏松及其他可能影響治療及評估的情況。選擇60例病程≤2年的未規范治療的符合要求的患者，其中，男6例，女54例；均表現為雙手晨起僵硬、關節（主要為腕關節、掌指關節、近端指間關節、踝關節）疼痛、腫脹、活動受限等。將60例患者遵照知情同意原則并按照隨機數字表法分為對照組和治療1組，兩組各30例。對照組男4例，女26例；年齡26～62歲，平均57歲；病程2個月～2年，平均9.5個月。治療1組男2例，女28例；年齡24～66歲，平均56歲；病程2個月～2年，平均10個月。兩組患者一般資料相比差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。另選30例病程≥5年的符合要求的患者，其中男3例，女27例；年齡20～66歲，平均56歲；病程5～26年，平均9.4年。除病程以外，治療2組一般資料與治療1組和對照組相比差異無統計學意義（P＞0.05）。本研究經本醫院倫理委員會審批通過，所有患者簽署知情同意書。
1.2 治療方法
對照組治療方案為美洛昔康+羥氯喹+甲氨蝶呤，具體方案：羥氯喹0.2 g/次，2次/d；甲氨蝶呤10 mg/次，口服，1次/周，同時給予葉酸片5 mg/次，1次/周；美洛昔康開始劑量為7.5 mg/次，2次/d，隨疼痛控制逐漸減量。治療1組和治療2組治療方案均為小劑量甲潑尼龍+羥氯喹+甲氨蝶呤，具體方案：羥氯喹0.2 g/次，2次/d；甲氨蝶呤10 mg/次，口服，1次/周，同時給予葉酸片5 mg/次，1次/周；甲潑尼龍片開始劑量為4 mg/次，2次/d，滿4周后減量為4 mg/次，1次/d，滿8周后減量為2 mg/次，1次/d，12周結束時激素完全停用。3組患者均給予保護胃黏膜、補鈣等治療。
1.3 觀察指標
治療前、治療后12周時觀察3組患者晨僵時間、關節腫脹數、關節壓痛數，檢測紅細胞沉降率（ESR）、C反應蛋白（CRP）、類風濕因子（RF）等指標，計算28個關節類風濕關節炎疾病活動性評分（DSA28）。治療后1周觀察3組患者關節腫痛改善的情況，以ACR20、ACR50、ACR70來判斷療效。ACR20的定義：患者關節腫脹及觸痛的個數（28個）有20%的改善以及下列5項參數中至少3項20%的改善：① 患者對疼痛的自我評價；② 患者對目前疾病總體狀況的自我評價；③ 醫生對患者疾病總體狀況的評分；④ 健康評估問卷；⑤ 急性期反應物（ESR、CRP）。ACR50、ACR70采用同樣的標準分別定義為50%及70%的提高。根據改善情況，分別統計各組各級人數。
觀察患者是否在治療中出現不良反應如：惡心、嘔吐、胃部不適、肝功能異常、白細胞減少、骨折、血壓升高、血糖升高等。
1.4 統計學方法
采用SPSS 13.0軟件進行統計處理。計量資料以均數±標準差表示，多組比較采用方差分析；等級資料組間比較采用秩和檢驗；不良反應發生率的比較采用Fisher確切概率法。檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 治療1周后各組臨床癥狀控制情況
治療1周后，治療1組和治療2組臨床癥狀改善均優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），但治療1組和治療2組對比差異無統計學意義（P＞0.05）。見表 1。
表1
治療1周后各組臨床癥狀控制情況[n=30，例（%）]
2.2 臨床癥狀及免疫學指標
治療前，3組患者關節腫痛、壓痛、晨僵時間、RF、ESR、CRP等臨床及免疫學指標差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后12周后，治療1、2組臨床癥狀及免疫學指標明顯優于對照組，關節腫痛數較治療前明顯減少，炎癥指標明顯下降，差異有統計學意義（P＜0.05）；治療1組的療效優于治療2組，差異有統計學意義（P＜0.05）。治療前3組DSA28評分差異無統計學意義（P＞0.05），治療12周后DAS28評分變化程度治療1組＞治療2組＞對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表 2。
表2
治療前和治療12周后各項指標比較（n=30，2.3 不良反應
治療過程中3組患者均未出現惡心、嘔吐、胃部不適等，均未發生骨折、繼發感染及血糖升高等情況。對照組、治療1組分別出現1例血白細胞輕度下降，治療2組出現2例血白細胞輕度下降，對癥治療后好轉，未中斷治療。3組患者不良反應發生率差異無統計學意義（P=1.000）。
3 討論
RA是一種以侵蝕性關節炎為主要表現的全身性自身免疫病。主要臨床表現為對稱性、持續性關節腫脹和疼痛，常伴有晨僵，活動期ESR增快、CRP升高[6]。甲氨蝶呤為治療RA傳統慢作用藥物，2002年ACR的RA治療指南中將甲氨蝶呤作為RA治療的首選藥物。國外研究表明，甲氨蝶呤不僅可使早期RA患者達到疾病緩解，而且可有效減緩關節損害的放射學進展[7]；國內研究結果也顯示，給予甲氨蝶呤治療后，RA患者的癥狀、體征及實驗室炎性指標均得到明顯改善[8]。羥氯喹能消除甲氨蝶呤引起的肝酶異常，羥氯喹與甲氨蝶呤等的聯合應用已成為風濕病臨床公認的治療RA的有效聯合方案[9]。但甲氨蝶呤聯合羥氯喹短期內不能有效緩解RA患者臨床癥狀；非甾體抗炎藥具有抗炎、止痛、退熱及減輕關節腫脹的作用，其主要不良反應包括胃腸道癥狀、肝和腎功能損害以及可能增加的心血管不良事件。基礎研究發現RA患者的下丘腦-垂體-腎上腺軸水平低下，這一結果為激素治療RA提供了理論依據[10]，無論單藥還是與傳統DMARD聯合，中小劑量激素均可迅速控制病情活動和改善功能狀態，并減緩影像學進展，小劑量激素與甲氨蝶呤等傳統DMARD聯合，可以起到協同療效，并可延長傳統DMARD藥物因無效或不良反應而中斷用藥時間[11]。國內也有小劑量激素聯合DMARD治療RA的療效肯定的報道[12-13]。本研究結果顯示，治療1組及治療2組患者治療12周后患者的關節腫脹數、關節壓痛數、晨僵持續時間、炎癥指標及DSA28評分明顯改善，治療效果較對照組好（P＜0.05），進一步表明小劑量甲潑尼龍聯合羥氯喹、甲氨蝶呤治療RA的肯定療效，這與國內外研究結果是一致的。國內既往研究大多于12周后評估患者的臨床癥狀[14]，本研究治療1周后評估患者的臨床癥狀，結果顯示使用小劑量甲潑尼龍治療1周后的患者臨床癥狀明顯改善，較使用美洛昔康療效肯定，治療早期即改善了患者的生活質量，增強了患者治療的信心及依從性。
本研究針對不同病程患者采用了分組研究，結果顯示，小劑量甲潑尼龍聯合羥氯喹、甲氨蝶呤對病程≥5年患者的治療效果較使用美洛昔康的患者療效肯定，但病程≥5年患者的療效無病程≤2年患者的明顯。荷蘭研究者以潑尼松（60 mg/d）開始逐漸減量聯合甲氨蝶呤，也認為早期治療更易獲得臨床緩解[15]，因此可推測：對于病程長、療效欠佳的患者，激素不宜再加大劑量，可再聯合另外一種DMARD藥物治療，國內研究也證表明小劑量觀察組與大劑量對照組比較，效果差異并不明顯，而大劑量的用藥明顯增加了不良反應[16]。既往研究示激素≤10 mg/d（按潑尼松劑量計算）則不良反應的發生率明顯降低[17-18]。本研究依據前期觀察結果，制訂了激素減量的詳細方案，在有效控制病情的基礎上甲潑尼龍規律減量，既有效控制了患者的病情，又避免了長時間使用激素治療帶來的不良反應，為甲潑尼龍治療RA的合理應用提供了臨床依據。本研究中治療1組及治療2組患者未出現骨折、血糖升高等不良反應，與上述研究一致。
綜上所述，小劑量甲潑尼龍規律減量聯合羥氯喹、甲氨蝶呤可迅速緩解RA患者的癥狀及降低炎癥指標，對于早期RA患者療效尤為明顯，且減少了藥物不良反應。
