引用本文： 石玲, 梅耀國, 王志, 左洪波, 龔敏勇. 卡培他濱聯合伊立替康對比氟尿嘧啶聯合伊立替康治療晚期結直腸癌療效與安全性的Meta分析. 華西醫學, 2015, 30(10): 1891-1900. doi: 10.7507/1002-0179.20150542 復制
隨著有效化學療法（化療）方案的開發，過去10年，晚期轉移性結直腸癌的中位生存時間得到延長，但其仍是一個主要的公共健康問題，晚期轉移性結直腸癌在西方國家成年患者中病死率為8%[1]。我國結直腸癌發病年齡較歐美等國家提前12～18年，發病較隱匿，發現時常已至晚期，失去手術機會，且術后50%患者會出現轉移或復發。化療是結直腸癌綜合治療的重要手段之一，晚期轉移性結直腸癌尤以化療為主[2]。目前最常用的治療方案為氟尿嘧啶及亞葉酸鈣聯合奧沙利鉑或伊立替康。很長一段時間氟尿嘧啶及亞葉酸鈣聯合伊立替康（FOLFIRI）為主要的治療方法。一項Ⅲ期臨床試驗表明單用卡培他濱一線治療晚期結直腸癌在療效及耐藥性方面與氟尿嘧啶有同等功效[3]，盡管也發現卡培他濱存在與劑量相關的不可耐受的毒性反應[4]。卡培他濱聯合伊立替康（CAPIRI）方案的研究雖尚處于初級階段，但該方案治療晚期結直腸癌安全有效[5]，主要不良反應有腹瀉等胃腸道反應、中性粒細胞減少、手足綜合征。BICC-C研究[6]直接比較CAPIRI與FOLFIRI，結果顯示CAPIRI組中位無疾病進展生存期（mPFS）明顯縮短，毒副反應發生率更高，因此認為CAPIRI方案比較劣質。然而，也有研究報道了不一樣的結果，如有研究發現兩種方案在mPFS及毒副反應方面無明顯差異，認為實質上兩者具有同等性[7]；近期的Ⅲ期試驗表明CAPIRI方案治療晚期轉移性結直腸癌有效[8]；Rosati等[2]認為CAPIRI有極好的療效，且卡培他濱價格相對便宜，其用藥途徑為口服，避免了靜脈注射引起的不便，并可減少感染及血栓的發生風險。目前在比較CAPIRI與FOLFIRI療效及毒性反應方面存在很大爭議，尚無大規模的前瞻性研究。我們檢索了目前國內外已發表或尚待發表的以上兩種方案治療晚期結直腸癌的RCT進行Meta分析以進一步研究兩者的有效性及不良反應。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 文獻類型
納入平行組RCT，無論是否采用盲法。排除非RCT及兩組基線不平行的RCT。
1.1.2 研究對象
診斷為不宜手術的晚期結直腸癌患者。納入標準：① 經病理組織證實為結直腸癌，影像學提示全身多處轉移；② 年齡≥18歲；③ 東部腫瘤協助組織評分[9] 0～2分；④ 以前未接受過化療或6個月內未接受過其他抗腫瘤治療；⑤ 根據實體瘤療效評價標準[10]，至少有1個可測量病灶。排除標準：① 伴有其他惡性腫瘤；② 腦轉移；③ 合并其他未能控制或嚴重內科的疾病，如高血壓控制不穩定、腦卒中等；④ 有出血傾向或凝血功能障礙；⑤ 需要積極使用非甾體抗炎藥或環氧化酶抑制劑；⑥ 需要長期服用阿司匹林，劑量＞325 mg/d。
1.1.3 干預措施
試驗組：使用CAPIRI方案化療；對照組：采用FOLFIRI方案化療，對照組使用亞葉酸鈣為化療增效劑，不影響結局。兩組其他治療方案相同。
1.1.4 結局指標
按世界衛生組織制定的實體腫瘤化療療效評價標準進行療效評價[11]，包括完全緩解、部分緩解、疾病穩定和進展，總有效率（ORR）=（完全緩解+部分緩解）/總例數，疾病控制率（DCR） =（完全緩解+部分緩解+疾病穩定）/總例數；評價中位生存期（mOS）和mPFS。安全性評價為Ⅲ/Ⅳ級不良毒性反應包括白細胞減少、貧血、發熱性嗜中性粒細胞減少、疲勞、惡心、嘔吐、嗜中性粒細胞減少癥、手足綜合征、腹瀉。
1.2 檢索策略
運用計算機檢索Cochran圖書館、PubMed、Embase、萬方、中國期刊網據庫（CNKI），中國生物醫學文獻數據庫（CBM）、維普數據庫。檢索時間均從2000年1月－2015年10月，同時結合Cochrane系統評價高敏感檢索策略采用，盡可能全面的檢索。中文檢索關鍵詞為“卡培他濱”、“伊立替康”、“氟尿嘧啶”、“轉移性結直腸癌”；英文檢索關鍵詞為“capecitabine”、“irinotecan”、“fluorouracil”、“colorectal”、“rectal”。此外本研究對美國臨床腫瘤學會會議摘要及相關引文進行手工檢索，檢索范圍均從2000年1月－2015年10月期間相關內容。
以Embase數據庫為例，檢索策略為：
#1 ‘colorectal’: ab,ti OR ‘rectal’: ab,ti OR ‘colorectal carcinom’/exp OR‘rectal carcinom’/exp OR ‘colon’: ab,ti OR ‘oncology’: ab,ti OR ‘colorectal cancer’/exp OR ‘colorectal tumor’/exp
#2 ‘irinotecan’: ab,ti
#3 ‘5-fluorouracil’: ab,ti OR ‘5-Ful’: ab,ti OR ‘fluorouracil’/exp
#4 ‘capecitabine’: ab,ti OR ‘xeloda’/exp
#5 ‘random’: ab,ti OR ‘randomly’: ab,ti OR ‘randomized’: ab,ti OR ‘randomized controlled trial’/exp
#6 #1 AND #2 AND #3 AND #4 AND #5
1.3 文獻篩選與數據提取
由2名研究人員按照納入與排除標準獨立進行文獻篩選和數據提取，并對納入信息進行交叉核對，若遇分歧求助第三方討論解決。數據提取的內容主要包括：受試人群基線特征、干預措施及試驗實施情況、文獻方法學質量信息、結局指標和測量結果。
1.4 納入研究的方法學質量評價
按照Cochrane系統評價員手冊5.0.1[12]版的風險偏倚評估標準對納入研究的方法學質量進行評估，包括：① 隨機序列的產生；② 分配隱藏；③ 盲法；④ 結局數據的完整性；⑤ 有無選擇性報告；⑥ 有無其他偏倚。將研究質量從高到低分為A、B、C三級，A級為低度偏倚的可能性，B級為中度偏倚的可能性，C級為高度偏倚的可能性。對偏倚較高的文獻予以剔除，保證系統評價文章質量。
1.5 統計學方法
采用RevMan 5.2軟件進行Meta分析。對于完全緩解率、部分緩解率、疾病穩定率、ORR、DCR以及Ⅲ/Ⅳ級不良反應采用相對危險度（RR）及95%置信區間（95%CI）作為效應尺度，對mOS、mPFS采用風險比（HR）及95%CI作為效應尺度。研究間統計學同質性較好（P≥0.10，I2≤50%）時采用固定效應模型進行Meta分析，而有統計學異質性（P＜0.10，I2＞50%）時則行敏感性分析，尋找異質性的來源。若無法找到異質性來源則使用隨機效應模型進行合并分析。而對于不能進行合并的數據對其僅進行描述分析。本文納入的所有RCT均為二分類變量，故運用Mantel-Haenszel方法對各統計量進行合并分析，檢驗水準α=0.05。用Egger檢驗來評估潛在發表偏倚。
2 結果
2.1 納入研究特征
按照關鍵詞、主題、年份等檢索策略，從PubMed、Embase、CNKI、萬方等數據庫中，共查找到362篇文獻，經過閱讀文題、摘要、內容，最終納入8個RCT[4, 6-7, 13-17]，共計1 634例患者，其中CAPIRI組816例，FOLFIRI組818例，均為英文文獻。具體篩選流程見圖 1。所有研究基線都基本相似，其中Uygun等[4]研究中CAPIRI組年齡較FOLFIRI偏大，Ducreux等[14]研究中FOLFIRI組性別中女性占多數，CAPIRI男女差別不大。主要用藥為卡培他濱、伊立替康、氟尿嘧啶；亞葉酸鈣為化療增敏劑。納入研究基本特征見表 1。
圖1
文獻篩選流程圖
表1
納入研究基本特征
2.2 納入文獻方法學質量評價
該研究納入的8篇文獻[4, 6-7, 13-17]的質量評估均為B級。所有研究都提及采用了隨機方法，未詳細說明。根據納入與剔除標準，將基線相似的患者納入研究，然后隨機分配至CAPIRI或FOLFIR組，其中由4個RCT研究[4, 6, 13, 17]采用盲法，即實驗者與患者本人均不清楚患者的化療方案，1個研究[14]進行了分層區組隨機化。3個RCT[5, 13-14]為多中心臨床試驗，1個研究[13]中有8例患者因非疾病進展原因死亡，而止試驗，試驗未完成，樣本量較小，故出現數據不完整。所有RCT試驗均進行了意向性分析。質量評價結果見表 2。
表2
納入研究的質量評估
2.3 療效評價
2.3.1 CR
共有6個RCT[4, 7, 13-16]報道了完全緩解率，包含1 067例患者。各研究間無統計學異質性（P=0.49，I2=0%），采用固定效應模型進行合并。結果顯示，兩種方案完全緩解率差異無統計學意義[RR=1.17，95%CI（0.70，1.96），P=0.56]。見圖 2。
圖2
CAPIRI與FOLFIRI治療晚期結直腸癌完全緩解率比較的Meta分析森林圖
2.3.2 ORR
共有6個RCT[4, 7, 13-16]報道了完全緩解率及部分有效率，包含1 067例患者。各研究間無統計學異質性（P=0.85，I2=0%），采用固定效應模型進行合并。結果顯示，兩種方案ORR差異無統計學意義[RR=0.90，95%CI（0.79，1.03），P=0.12]。見圖 3。
圖3
CAPIRI與FOLFIRI治療晚期結直腸癌ORR比較的Meta分析森林圖
2.3.3 DCR
共有6個RCT[4, 7, 13-16]報道了完全緩解率、部分緩解率、疾病穩定率，包含1 067例患者。研究間無統計學異質性（P=0.62，I2=0%），采用固定效應模型進行合并。結果顯示，兩種方案DCR差異無統計學意義[RR=0.93，95%CI（0.87，1.00），P=0.06]。見圖 4。
圖4
CAPIRI與FOLFIRI治療晚期結直腸癌DCR比較的Meta分析森林圖
2.3.4 mPFS
7篇文獻[4, 6-7, 13-16]對此進行了報道，對該7篇文獻中的mPFS進行分析，各研究間有統計學異質性（P=0.002，I2=71%），采用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示兩種方案mPFS差異無統計學意義[HR=1.00，95%CI（0.72，1.37），P=0.99]，見圖 5。行敏感性分析，逐一剔除7篇文獻，結果顯示剔除Skof等[7]研究與Pectasides等[16]研究后異質性消除（P=0.57，I2=0%），故考慮該兩項研究為導致異質性的原因，剔除該兩項研究后再使用固定效應模型進行分析，結果提示兩種方案mPFS差異無統計學意義[HR=1.00，95%CI（0.96，1.04），P=0.94]，結果未逆轉。見圖 6。
圖5
CAPIRI與FOLFIRI治療晚期結直腸癌mPFS比較Meta分析森林圖
圖6
CAPIRI與FOLFIRI治療晚期結直腸癌mPFS比較的敏感性分析森林圖
2.3.5 mOS
7篇文獻[4, 6-7, 13-16]對此進行了報道，各研究間有統計學異質性（P=0.04，I2=55%），采用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示兩種方案在mOS差異無統計學意義[HR=0.94，95%CI（0.63，1.40），P=0.77]，見圖 7。行敏感性分析，逐一剔除7篇文獻進行分析，發現剔除K?hne等[13]的研究后，異質性消除（P=0.34，I2=12%），故考慮K?hne等[13]研究為導致異質性的原因，剔除該研究后采用固定效應模型分析，兩種方案mOS差異仍無統計學意義[HR=1.00，95%CI（0.96，1.04），P=0.89]。見圖 8。
圖7
CAPIRI與FOLFIRI治療晚期結直腸癌mOS比較的Meta分析森林圖
圖8
CAPIRI與FOLFIRI治療晚期結直腸癌mOS比較的敏感性分析森林圖
2.4 安全性評價
2.4.1 腹瀉
共有7個研究[4, 6-7, 13-17]報道了Ⅲ/Ⅳ級腹瀉發生情況。各研究無統計學異質性（P=0.38，I2=7%），使用固定效應模型進行合并。結果顯示，CAPIRI組Ⅲ/Ⅳ級腹瀉發生率高于FOLRIRI組，差異有統計學意義[RR=2.84，95%CI（2.22，3.63），P＜0.000 01]。見圖 9。
圖9
CAPIRI與FOLFIRI治療晚期結直腸癌Ⅲ/Ⅳ級腹瀉發生率比較的Meta分析森林圖
2.4.2 手足綜合征
共有5個研究[6-7, 13-16]報道了Ⅲ/Ⅳ級手足綜合征發生情況。各研究間無統計學異質性（P=0.3，I2=18%），使用固定效應模型進行合并。結果顯示，CAPIRI組Ⅲ/Ⅳ級腹瀉發生率高于FOLRIRI組，差異有統計學意義[RR=4.55，95%CI（2.15，9.61），P＜0.000 1]。見圖 10。
圖10
CAPIRI與FOLFIRI治療晚期結直腸癌Ⅲ/Ⅳ級手足綜合征發生率比較的Meta分析森林圖
2.4.3 嗜中性粒細胞減少癥
共有6個研究[4, 6-7, 14, 16-17]報道了Ⅲ/Ⅳ級嗜中性粒細胞減少癥發生情況。各研究間無統計學異質性（P=0.3，I2=18%），使用固定效應模型進行合并。結果顯示兩種方案Ⅲ/Ⅳ級嗜中性粒細胞減少癥發生率差異無統計學意義[RR=0.77，95%CI（0.64，0.93），P=0.005]。
2.4.4 嘔吐
共有4個研究[6, 13-14, 16]報道了Ⅲ/Ⅳ級嘔吐發生情況。各研究間無統計學異質性（P=0.36，I2=6%），使用固定效應模型進行合并。結果顯示，CAPIRI組Ⅲ/Ⅳ級嘔吐發生率高于FOLRIRI組，差異有統計學意義[RR=1.91，95%CI（1.13，3.22），P=0.02]。見圖 11。
圖11
CAPIRI與FOLFIRI治療晚期結直腸癌Ⅲ/Ⅳ級嘔吐發生率比較的Meta分析森林圖
2.4.5 惡心
共有6個研究[4, 5-7, 13-14, 16]報道了Ⅲ/Ⅳ級惡心發生情況。各研究間無統計學異質性（P=0.29，I2=19%），使用固定效應模型進行合并。結果顯示，兩種方案Ⅲ/Ⅳ級惡心發生率差異無統計學意義[RR=1.47，95%CI（0.88，2.44），P=0.14]。
2.4.6 疲勞
共有5個研究[6-7, 14, 16-17]報道了Ⅲ/Ⅳ級疲勞發生情況。各研究間無統計學異質性（P=0.3，I2=18%），使用固定效應模型進行合并。結果顯示，兩種方案Ⅲ/Ⅳ級疲勞發生率差異無統計學意義[RR=1.19，95%CI（0.73，1.94），P=0.47]。
2.4.7 發熱性中性粒細胞減少
共有5個研究[4, 6, 13-14, 16]報道了Ⅲ/Ⅳ級發熱性中性粒細胞減少發生情況。各研究間無統計學異質性（P=0.74，I2=0%），使用固定效應模型進行合并。結果顯示，兩種方案Ⅲ/Ⅳ級發熱性中性粒細胞減少發生率差異無統計學意義[RR=1.59，95%CI（0.89，2.87），P=0.12]。
2.4.8 貧血
共有4個研究[4, 6, 13-14]報道了Ⅲ/Ⅳ級貧血發生情況。各研究間無統計學異質性（P=0.41，I2=0%），使用固定效應模型進行合并。結果顯示，兩種方案Ⅲ/Ⅳ級貧血發生率差異無統計學意義[RR=1.74，95%CI（0.59，5.18），P=0.32]。
2.4.9 白細胞減少
共有4個研究[13-14, 16-17]報道了Ⅲ/Ⅳ級白細胞減少的發生情況。各研究間無統計學異質性（P=0.47，I2=0%），使用固定效應模型進行合并。結果顯示，兩種方案Ⅲ/Ⅳ級白細胞減少發生率差異無統計學意義[RR=1.23，95%CI（0.86，1.77），P=0.25]。
2.5 發表偏倚
主要結局指標中，總有效率ORR包含了6個研究[4, 7, 13-16]，采用ORR的研究數據做發表偏倚分析，Egger檢驗顯示無明顯發表偏倚（P=0.31）。
3 討論
目前各項研究對CAPIRI治療晚期結直腸癌的mPFS、ORR結果報道不一，其中一些研究表明CAPIRI方案的與FOLFIRI方案之治療晚期結直腸癌在mPFS、mOS、ORR上相似，差異無統計學意義[4-7, 14-16, 18-19]。另有研究表明CAPIRI方案治療晚期結直腸癌的有效性，毒性反應是可接受的[5, 20-25]。故本研究收集目前所發表的各項RCT研究進行Meta分析，進一步探討CAPIRI的有效性及不良反應。本研究納入文獻中有6篇報道[3, 6-7, 14-16]CAPIRI與FOLFIRI方案治療晚期結直腸癌的mOS及mPFS差異無統計學意義（P＞0.05），1個研究[13]報道FOLFIRI的mOS長于CAPIRI，但該研究初期部分患者因非疾病進展因素而死亡，試驗終止，因無法確定的安全性問題及樣本規模較小，尚不能得出有力的結論。有7篇研究[4, 6-7, 13-16]報道了兩組療效，其中6篇研究[4, 6-7, 14-16]均報道兩組化療方案療效相似，CAPIRI作為新輔助化療治療晚期結直腸癌是有效的。本研究綜合以上RCT進行Meta分析，結果顯示兩種化療方案治療晚期結直腸癌的完全緩解率、ORR、DCR差異均無統計學意義（P＞0.05），兩者療效相似；生存期方面，對CAPIRI與FOLFIRI方案的mPFS及mOS進行Meta分析，結果發現mPFS、mOS研究均存在異質性，行敏感性分析，兩者結局均未逆轉，差異無統計學意義。即CAPIRI與FOLFIRI方案治療晚期轉移性結直腸癌在mPFS、mOS方面相似，CAPIRI方案治療晚期轉移性結直腸癌不劣于FOLFIRI方案。
本研究對Ⅲ/Ⅳ級不良反應發生率進行分析，發現CAPIRI方案在腹瀉、手足綜合征、嘔吐的發生率較FOLFIRI方案高（P＜0.05），惡心、疲勞、發熱性中性粒細胞減少、貧血、白細胞減少、嗜中性粒細胞減少癥，兩組方案差異無統計學意義（P＞0.05）。目前認為CAPIRI毒副反應較FOLFIRI明顯，國際上一些臨床試驗也得出相似結果[3-5, 21, 23]，少數研究發現發現相反結果[18]。根據納入8項RCT試驗兩組化療方案各毒性出現比率顯示盡管兩組毒性反應有差別，但不非常明顯。有研究發現CAPIRI的毒性反應是可接受并能處理的[4-5, 22]。部分研究認為其毒性反應與化療藥的劑量和化療周期有關，可通過減少化療劑量及周期來控制其毒性反應[6-7, 15]，當然尚需大型的臨床RCT來探索療效與毒性反應相適宜的最佳劑量和化療周期。
總的來說，兩組方案化療療效相似，CAPIRI的毒副反應雖更明顯，但仍在可接受并能處理的范圍。目前相關研究認為CAPIRI治療晚期轉移性結直腸癌是有效的。適當控制劑量相關毒副反應，對FOLFIRI 治療失敗的患者使用CAPIRI化療，大部分患者用藥后臨床癥狀減輕或消失，生活質量提高，顯示該方案在晚期轉移性結直腸癌治療方面的作用[7]。且卡培他濱作為口服化療藥取代靜脈輸注氟尿嘧啶，其用藥途徑簡便，可避免靜脈導管的置入，消除靜脈插管引起的并發癥。故認為，CAPIRI治療晚期轉移性結直腸癌可作為FOLFIRI治療失敗的另一可行的方案選擇。
本研究存在一定的局限性：① 8個研究中只有4個研究使用盲法，故納入研究可能存在實施偏倚；3個為多中心試驗，5個未述及分配是否隱藏，可能存在選擇性偏倚。未檢索其他語種的相關文獻，可能存在分布偏倚。② 各研究在給藥劑量、療程上不完全一致；個別研究中途終止，樣本量較小，這些都使本研究在論證強度受影響。③ 部分文獻資料未提供生存資料HR及95%CI，雖然經對數秩檢驗的χ2值或P值估算，但生存曲線圖上數據截取存在差異，導致結果存在一定誤差。因此結果有待更大型、更高質量的RCT試驗進一步驗證。
綜上所述，CAPIRI方案治療晚期轉移性結直腸癌是有效的，其完全緩解率、ORR、DCR、mOS、mPFS方面不劣于FOLFIRI方案；毒性反應方面，腹瀉、手足綜合征、嘔吐較FOLFIRI方案明顯，但在未來或許可通過對化療劑量及周期的調整以減少毒副反應，可為晚期轉移性結直腸癌的治療提供另一種治療方案。
隨著有效化學療法（化療）方案的開發，過去10年，晚期轉移性結直腸癌的中位生存時間得到延長，但其仍是一個主要的公共健康問題，晚期轉移性結直腸癌在西方國家成年患者中病死率為8%[1]。我國結直腸癌發病年齡較歐美等國家提前12～18年，發病較隱匿，發現時常已至晚期，失去手術機會，且術后50%患者會出現轉移或復發。化療是結直腸癌綜合治療的重要手段之一，晚期轉移性結直腸癌尤以化療為主[2]。目前最常用的治療方案為氟尿嘧啶及亞葉酸鈣聯合奧沙利鉑或伊立替康。很長一段時間氟尿嘧啶及亞葉酸鈣聯合伊立替康（FOLFIRI）為主要的治療方法。一項Ⅲ期臨床試驗表明單用卡培他濱一線治療晚期結直腸癌在療效及耐藥性方面與氟尿嘧啶有同等功效[3]，盡管也發現卡培他濱存在與劑量相關的不可耐受的毒性反應[4]。卡培他濱聯合伊立替康（CAPIRI）方案的研究雖尚處于初級階段，但該方案治療晚期結直腸癌安全有效[5]，主要不良反應有腹瀉等胃腸道反應、中性粒細胞減少、手足綜合征。BICC-C研究[6]直接比較CAPIRI與FOLFIRI，結果顯示CAPIRI組中位無疾病進展生存期（mPFS）明顯縮短，毒副反應發生率更高，因此認為CAPIRI方案比較劣質。然而，也有研究報道了不一樣的結果，如有研究發現兩種方案在mPFS及毒副反應方面無明顯差異，認為實質上兩者具有同等性[7]；近期的Ⅲ期試驗表明CAPIRI方案治療晚期轉移性結直腸癌有效[8]；Rosati等[2]認為CAPIRI有極好的療效，且卡培他濱價格相對便宜，其用藥途徑為口服，避免了靜脈注射引起的不便，并可減少感染及血栓的發生風險。目前在比較CAPIRI與FOLFIRI療效及毒性反應方面存在很大爭議，尚無大規模的前瞻性研究。我們檢索了目前國內外已發表或尚待發表的以上兩種方案治療晚期結直腸癌的RCT進行Meta分析以進一步研究兩者的有效性及不良反應。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 文獻類型
納入平行組RCT，無論是否采用盲法。排除非RCT及兩組基線不平行的RCT。
1.1.2 研究對象
診斷為不宜手術的晚期結直腸癌患者。納入標準：① 經病理組織證實為結直腸癌，影像學提示全身多處轉移；② 年齡≥18歲；③ 東部腫瘤協助組織評分[9] 0～2分；④ 以前未接受過化療或6個月內未接受過其他抗腫瘤治療；⑤ 根據實體瘤療效評價標準[10]，至少有1個可測量病灶。排除標準：① 伴有其他惡性腫瘤；② 腦轉移；③ 合并其他未能控制或嚴重內科的疾病，如高血壓控制不穩定、腦卒中等；④ 有出血傾向或凝血功能障礙；⑤ 需要積極使用非甾體抗炎藥或環氧化酶抑制劑；⑥ 需要長期服用阿司匹林，劑量＞325 mg/d。
1.1.3 干預措施
試驗組：使用CAPIRI方案化療；對照組：采用FOLFIRI方案化療，對照組使用亞葉酸鈣為化療增效劑，不影響結局。兩組其他治療方案相同。
1.1.4 結局指標
按世界衛生組織制定的實體腫瘤化療療效評價標準進行療效評價[11]，包括完全緩解、部分緩解、疾病穩定和進展，總有效率（ORR）=（完全緩解+部分緩解）/總例數，疾病控制率（DCR） =（完全緩解+部分緩解+疾病穩定）/總例數；評價中位生存期（mOS）和mPFS。安全性評價為Ⅲ/Ⅳ級不良毒性反應包括白細胞減少、貧血、發熱性嗜中性粒細胞減少、疲勞、惡心、嘔吐、嗜中性粒細胞減少癥、手足綜合征、腹瀉。
1.2 檢索策略
運用計算機檢索Cochran圖書館、PubMed、Embase、萬方、中國期刊網據庫（CNKI），中國生物醫學文獻數據庫（CBM）、維普數據庫。檢索時間均從2000年1月－2015年10月，同時結合Cochrane系統評價高敏感檢索策略采用，盡可能全面的檢索。中文檢索關鍵詞為“卡培他濱”、“伊立替康”、“氟尿嘧啶”、“轉移性結直腸癌”；英文檢索關鍵詞為“capecitabine”、“irinotecan”、“fluorouracil”、“colorectal”、“rectal”。此外本研究對美國臨床腫瘤學會會議摘要及相關引文進行手工檢索，檢索范圍均從2000年1月－2015年10月期間相關內容。
以Embase數據庫為例，檢索策略為：
#1 ‘colorectal’: ab,ti OR ‘rectal’: ab,ti OR ‘colorectal carcinom’/exp OR‘rectal carcinom’/exp OR ‘colon’: ab,ti OR ‘oncology’: ab,ti OR ‘colorectal cancer’/exp OR ‘colorectal tumor’/exp
#2 ‘irinotecan’: ab,ti
#3 ‘5-fluorouracil’: ab,ti OR ‘5-Ful’: ab,ti OR ‘fluorouracil’/exp
#4 ‘capecitabine’: ab,ti OR ‘xeloda’/exp
#5 ‘random’: ab,ti OR ‘randomly’: ab,ti OR ‘randomized’: ab,ti OR ‘randomized controlled trial’/exp
#6 #1 AND #2 AND #3 AND #4 AND #5
1.3 文獻篩選與數據提取
由2名研究人員按照納入與排除標準獨立進行文獻篩選和數據提取，并對納入信息進行交叉核對，若遇分歧求助第三方討論解決。數據提取的內容主要包括：受試人群基線特征、干預措施及試驗實施情況、文獻方法學質量信息、結局指標和測量結果。
1.4 納入研究的方法學質量評價
按照Cochrane系統評價員手冊5.0.1[12]版的風險偏倚評估標準對納入研究的方法學質量進行評估，包括：① 隨機序列的產生；② 分配隱藏；③ 盲法；④ 結局數據的完整性；⑤ 有無選擇性報告；⑥ 有無其他偏倚。將研究質量從高到低分為A、B、C三級，A級為低度偏倚的可能性，B級為中度偏倚的可能性，C級為高度偏倚的可能性。對偏倚較高的文獻予以剔除，保證系統評價文章質量。
1.5 統計學方法
采用RevMan 5.2軟件進行Meta分析。對于完全緩解率、部分緩解率、疾病穩定率、ORR、DCR以及Ⅲ/Ⅳ級不良反應采用相對危險度（RR）及95%置信區間（95%CI）作為效應尺度，對mOS、mPFS采用風險比（HR）及95%CI作為效應尺度。研究間統計學同質性較好（P≥0.10，I2≤50%）時采用固定效應模型進行Meta分析，而有統計學異質性（P＜0.10，I2＞50%）時則行敏感性分析，尋找異質性的來源。若無法找到異質性來源則使用隨機效應模型進行合并分析。而對于不能進行合并的數據對其僅進行描述分析。本文納入的所有RCT均為二分類變量，故運用Mantel-Haenszel方法對各統計量進行合并分析，檢驗水準α=0.05。用Egger檢驗來評估潛在發表偏倚。
2 結果
2.1 納入研究特征
按照關鍵詞、主題、年份等檢索策略，從PubMed、Embase、CNKI、萬方等數據庫中，共查找到362篇文獻，經過閱讀文題、摘要、內容，最終納入8個RCT[4, 6-7, 13-17]，共計1 634例患者，其中CAPIRI組816例，FOLFIRI組818例，均為英文文獻。具體篩選流程見圖 1。所有研究基線都基本相似，其中Uygun等[4]研究中CAPIRI組年齡較FOLFIRI偏大，Ducreux等[14]研究中FOLFIRI組性別中女性占多數，CAPIRI男女差別不大。主要用藥為卡培他濱、伊立替康、氟尿嘧啶；亞葉酸鈣為化療增敏劑。納入研究基本特征見表 1。
圖1
文獻篩選流程圖
表1
納入研究基本特征
2.2 納入文獻方法學質量評價
該研究納入的8篇文獻[4, 6-7, 13-17]的質量評估均為B級。所有研究都提及采用了隨機方法，未詳細說明。根據納入與剔除標準，將基線相似的患者納入研究，然后隨機分配至CAPIRI或FOLFIR組，其中由4個RCT研究[4, 6, 13, 17]采用盲法，即實驗者與患者本人均不清楚患者的化療方案，1個研究[14]進行了分層區組隨機化。3個RCT[5, 13-14]為多中心臨床試驗，1個研究[13]中有8例患者因非疾病進展原因死亡，而止試驗，試驗未完成，樣本量較小，故出現數據不完整。所有RCT試驗均進行了意向性分析。質量評價結果見表 2。
表2
納入研究的質量評估
2.3 療效評價
2.3.1 CR
共有6個RCT[4, 7, 13-16]報道了完全緩解率，包含1 067例患者。各研究間無統計學異質性（P=0.49，I2=0%），采用固定效應模型進行合并。結果顯示，兩種方案完全緩解率差異無統計學意義[RR=1.17，95%CI（0.70，1.96），P=0.56]。見圖 2。
圖2
CAPIRI與FOLFIRI治療晚期結直腸癌完全緩解率比較的Meta分析森林圖
2.3.2 ORR
共有6個RCT[4, 7, 13-16]報道了完全緩解率及部分有效率，包含1 067例患者。各研究間無統計學異質性（P=0.85，I2=0%），采用固定效應模型進行合并。結果顯示，兩種方案ORR差異無統計學意義[RR=0.90，95%CI（0.79，1.03），P=0.12]。見圖 3。
圖3
CAPIRI與FOLFIRI治療晚期結直腸癌ORR比較的Meta分析森林圖
2.3.3 DCR
共有6個RCT[4, 7, 13-16]報道了完全緩解率、部分緩解率、疾病穩定率，包含1 067例患者。研究間無統計學異質性（P=0.62，I2=0%），采用固定效應模型進行合并。結果顯示，兩種方案DCR差異無統計學意義[RR=0.93，95%CI（0.87，1.00），P=0.06]。見圖 4。
圖4
CAPIRI與FOLFIRI治療晚期結直腸癌DCR比較的Meta分析森林圖
2.3.4 mPFS
7篇文獻[4, 6-7, 13-16]對此進行了報道，對該7篇文獻中的mPFS進行分析，各研究間有統計學異質性（P=0.002，I2=71%），采用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示兩種方案mPFS差異無統計學意義[HR=1.00，95%CI（0.72，1.37），P=0.99]，見圖 5。行敏感性分析，逐一剔除7篇文獻，結果顯示剔除Skof等[7]研究與Pectasides等[16]研究后異質性消除（P=0.57，I2=0%），故考慮該兩項研究為導致異質性的原因，剔除該兩項研究后再使用固定效應模型進行分析，結果提示兩種方案mPFS差異無統計學意義[HR=1.00，95%CI（0.96，1.04），P=0.94]，結果未逆轉。見圖 6。
圖5
CAPIRI與FOLFIRI治療晚期結直腸癌mPFS比較Meta分析森林圖
圖6
CAPIRI與FOLFIRI治療晚期結直腸癌mPFS比較的敏感性分析森林圖
2.3.5 mOS
7篇文獻[4, 6-7, 13-16]對此進行了報道，各研究間有統計學異質性（P=0.04，I2=55%），采用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示兩種方案在mOS差異無統計學意義[HR=0.94，95%CI（0.63，1.40），P=0.77]，見圖 7。行敏感性分析，逐一剔除7篇文獻進行分析，發現剔除K?hne等[13]的研究后，異質性消除（P=0.34，I2=12%），故考慮K?hne等[13]研究為導致異質性的原因，剔除該研究后采用固定效應模型分析，兩種方案mOS差異仍無統計學意義[HR=1.00，95%CI（0.96，1.04），P=0.89]。見圖 8。
圖7
CAPIRI與FOLFIRI治療晚期結直腸癌mOS比較的Meta分析森林圖
圖8
CAPIRI與FOLFIRI治療晚期結直腸癌mOS比較的敏感性分析森林圖
2.4 安全性評價
2.4.1 腹瀉
共有7個研究[4, 6-7, 13-17]報道了Ⅲ/Ⅳ級腹瀉發生情況。各研究無統計學異質性（P=0.38，I2=7%），使用固定效應模型進行合并。結果顯示，CAPIRI組Ⅲ/Ⅳ級腹瀉發生率高于FOLRIRI組，差異有統計學意義[RR=2.84，95%CI（2.22，3.63），P＜0.000 01]。見圖 9。
圖9
CAPIRI與FOLFIRI治療晚期結直腸癌Ⅲ/Ⅳ級腹瀉發生率比較的Meta分析森林圖
2.4.2 手足綜合征
共有5個研究[6-7, 13-16]報道了Ⅲ/Ⅳ級手足綜合征發生情況。各研究間無統計學異質性（P=0.3，I2=18%），使用固定效應模型進行合并。結果顯示，CAPIRI組Ⅲ/Ⅳ級腹瀉發生率高于FOLRIRI組，差異有統計學意義[RR=4.55，95%CI（2.15，9.61），P＜0.000 1]。見圖 10。
圖10
CAPIRI與FOLFIRI治療晚期結直腸癌Ⅲ/Ⅳ級手足綜合征發生率比較的Meta分析森林圖
2.4.3 嗜中性粒細胞減少癥
共有6個研究[4, 6-7, 14, 16-17]報道了Ⅲ/Ⅳ級嗜中性粒細胞減少癥發生情況。各研究間無統計學異質性（P=0.3，I2=18%），使用固定效應模型進行合并。結果顯示兩種方案Ⅲ/Ⅳ級嗜中性粒細胞減少癥發生率差異無統計學意義[RR=0.77，95%CI（0.64，0.93），P=0.005]。
2.4.4 嘔吐
共有4個研究[6, 13-14, 16]報道了Ⅲ/Ⅳ級嘔吐發生情況。各研究間無統計學異質性（P=0.36，I2=6%），使用固定效應模型進行合并。結果顯示，CAPIRI組Ⅲ/Ⅳ級嘔吐發生率高于FOLRIRI組，差異有統計學意義[RR=1.91，95%CI（1.13，3.22），P=0.02]。見圖 11。
圖11
CAPIRI與FOLFIRI治療晚期結直腸癌Ⅲ/Ⅳ級嘔吐發生率比較的Meta分析森林圖
2.4.5 惡心
共有6個研究[4, 5-7, 13-14, 16]報道了Ⅲ/Ⅳ級惡心發生情況。各研究間無統計學異質性（P=0.29，I2=19%），使用固定效應模型進行合并。結果顯示，兩種方案Ⅲ/Ⅳ級惡心發生率差異無統計學意義[RR=1.47，95%CI（0.88，2.44），P=0.14]。
2.4.6 疲勞
共有5個研究[6-7, 14, 16-17]報道了Ⅲ/Ⅳ級疲勞發生情況。各研究間無統計學異質性（P=0.3，I2=18%），使用固定效應模型進行合并。結果顯示，兩種方案Ⅲ/Ⅳ級疲勞發生率差異無統計學意義[RR=1.19，95%CI（0.73，1.94），P=0.47]。
2.4.7 發熱性中性粒細胞減少
共有5個研究[4, 6, 13-14, 16]報道了Ⅲ/Ⅳ級發熱性中性粒細胞減少發生情況。各研究間無統計學異質性（P=0.74，I2=0%），使用固定效應模型進行合并。結果顯示，兩種方案Ⅲ/Ⅳ級發熱性中性粒細胞減少發生率差異無統計學意義[RR=1.59，95%CI（0.89，2.87），P=0.12]。
2.4.8 貧血
共有4個研究[4, 6, 13-14]報道了Ⅲ/Ⅳ級貧血發生情況。各研究間無統計學異質性（P=0.41，I2=0%），使用固定效應模型進行合并。結果顯示，兩種方案Ⅲ/Ⅳ級貧血發生率差異無統計學意義[RR=1.74，95%CI（0.59，5.18），P=0.32]。
2.4.9 白細胞減少
共有4個研究[13-14, 16-17]報道了Ⅲ/Ⅳ級白細胞減少的發生情況。各研究間無統計學異質性（P=0.47，I2=0%），使用固定效應模型進行合并。結果顯示，兩種方案Ⅲ/Ⅳ級白細胞減少發生率差異無統計學意義[RR=1.23，95%CI（0.86，1.77），P=0.25]。
2.5 發表偏倚
主要結局指標中，總有效率ORR包含了6個研究[4, 7, 13-16]，采用ORR的研究數據做發表偏倚分析，Egger檢驗顯示無明顯發表偏倚（P=0.31）。
3 討論
目前各項研究對CAPIRI治療晚期結直腸癌的mPFS、ORR結果報道不一，其中一些研究表明CAPIRI方案的與FOLFIRI方案之治療晚期結直腸癌在mPFS、mOS、ORR上相似，差異無統計學意義[4-7, 14-16, 18-19]。另有研究表明CAPIRI方案治療晚期結直腸癌的有效性，毒性反應是可接受的[5, 20-25]。故本研究收集目前所發表的各項RCT研究進行Meta分析，進一步探討CAPIRI的有效性及不良反應。本研究納入文獻中有6篇報道[3, 6-7, 14-16]CAPIRI與FOLFIRI方案治療晚期結直腸癌的mOS及mPFS差異無統計學意義（P＞0.05），1個研究[13]報道FOLFIRI的mOS長于CAPIRI，但該研究初期部分患者因非疾病進展因素而死亡，試驗終止，因無法確定的安全性問題及樣本規模較小，尚不能得出有力的結論。有7篇研究[4, 6-7, 13-16]報道了兩組療效，其中6篇研究[4, 6-7, 14-16]均報道兩組化療方案療效相似，CAPIRI作為新輔助化療治療晚期結直腸癌是有效的。本研究綜合以上RCT進行Meta分析，結果顯示兩種化療方案治療晚期結直腸癌的完全緩解率、ORR、DCR差異均無統計學意義（P＞0.05），兩者療效相似；生存期方面，對CAPIRI與FOLFIRI方案的mPFS及mOS進行Meta分析，結果發現mPFS、mOS研究均存在異質性，行敏感性分析，兩者結局均未逆轉，差異無統計學意義。即CAPIRI與FOLFIRI方案治療晚期轉移性結直腸癌在mPFS、mOS方面相似，CAPIRI方案治療晚期轉移性結直腸癌不劣于FOLFIRI方案。
本研究對Ⅲ/Ⅳ級不良反應發生率進行分析，發現CAPIRI方案在腹瀉、手足綜合征、嘔吐的發生率較FOLFIRI方案高（P＜0.05），惡心、疲勞、發熱性中性粒細胞減少、貧血、白細胞減少、嗜中性粒細胞減少癥，兩組方案差異無統計學意義（P＞0.05）。目前認為CAPIRI毒副反應較FOLFIRI明顯，國際上一些臨床試驗也得出相似結果[3-5, 21, 23]，少數研究發現發現相反結果[18]。根據納入8項RCT試驗兩組化療方案各毒性出現比率顯示盡管兩組毒性反應有差別，但不非常明顯。有研究發現CAPIRI的毒性反應是可接受并能處理的[4-5, 22]。部分研究認為其毒性反應與化療藥的劑量和化療周期有關，可通過減少化療劑量及周期來控制其毒性反應[6-7, 15]，當然尚需大型的臨床RCT來探索療效與毒性反應相適宜的最佳劑量和化療周期。
總的來說，兩組方案化療療效相似，CAPIRI的毒副反應雖更明顯，但仍在可接受并能處理的范圍。目前相關研究認為CAPIRI治療晚期轉移性結直腸癌是有效的。適當控制劑量相關毒副反應，對FOLFIRI 治療失敗的患者使用CAPIRI化療，大部分患者用藥后臨床癥狀減輕或消失，生活質量提高，顯示該方案在晚期轉移性結直腸癌治療方面的作用[7]。且卡培他濱作為口服化療藥取代靜脈輸注氟尿嘧啶，其用藥途徑簡便，可避免靜脈導管的置入，消除靜脈插管引起的并發癥。故認為，CAPIRI治療晚期轉移性結直腸癌可作為FOLFIRI治療失敗的另一可行的方案選擇。
本研究存在一定的局限性：① 8個研究中只有4個研究使用盲法，故納入研究可能存在實施偏倚；3個為多中心試驗，5個未述及分配是否隱藏，可能存在選擇性偏倚。未檢索其他語種的相關文獻，可能存在分布偏倚。② 各研究在給藥劑量、療程上不完全一致；個別研究中途終止，樣本量較小，這些都使本研究在論證強度受影響。③ 部分文獻資料未提供生存資料HR及95%CI，雖然經對數秩檢驗的χ2值或P值估算，但生存曲線圖上數據截取存在差異，導致結果存在一定誤差。因此結果有待更大型、更高質量的RCT試驗進一步驗證。
綜上所述，CAPIRI方案治療晚期轉移性結直腸癌是有效的，其完全緩解率、ORR、DCR、mOS、mPFS方面不劣于FOLFIRI方案；毒性反應方面，腹瀉、手足綜合征、嘔吐較FOLFIRI方案明顯，但在未來或許可通過對化療劑量及周期的調整以減少毒副反應，可為晚期轉移性結直腸癌的治療提供另一種治療方案。
