利尿劑一直作為降壓治療中不可或缺的一種藥物，能顯著降低心血管事件發生風險，然而其作為降壓一線藥物還是作為聯合使用藥物目前仍然存在爭議。同時它對新發糖尿病、脂質代謝等方面的影響也不容忽視。現結合近年來發表的相關文獻，對利尿劑在降壓過程中的地位與困惑進行綜述，從而為降壓藥的選擇提供一定的參考。
引用本文： 廖行, 劉凱, 陳曉平. 利尿劑在高血壓治療中的地位. 華西醫學, 2015, 30(9): 1779-1783. doi: 10.7507/1002-0179.20150510 復制
高血壓是全球最常見的慢性病，也是心腦血管疾病最主要的危險因素，其發病率和死亡率呈逐年增高的趨勢。2013年歐洲高血壓學會/歐洲心臟病學會（ESH/ESC）歐洲高血壓指南[1]再次強調高血壓已成為嚴重社會問題，目前在歐洲高血壓總體患病率在一般人群中約30%～45%，而在老年患者中比例進一步增加。在中國，隨著人口老齡化和生活方式的改變，據2010年中國疾病預防控制中心的統計數據，我國成年人高血壓患病率高達33.5%，估計人數已達3.3億[2]。面對如此嚴峻的形勢，如何安全、有效降壓無疑成為了一個全球性的問題。無論是從2003年JNC 7美國高血壓指南還是到2013年ESH/ESC歐洲高血壓治療指南[1, 3-5]，一直將利尿劑作為降壓治療的初始/維持治療的一線藥物。然而，目前關于利尿劑地位的爭論[6]不在于否定其在某些患者[如黑種人，鹽敏感，心力衰竭（心衰）]中的重要作用或者在難治性高血壓聯合用藥中的地位，而是在現有階段利尿劑究竟應該作為一線首選藥物還是作為聯合用藥。
1 利尿劑作為一線藥物首選的證據
高血壓是心血管疾病的重要危險因素，降低血壓能夠減少心血管事件[冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（冠心病）、卒中、心衰、心血管死亡等]的發生率和病死率[7]，這主要體現在卒中、心衰的風險明顯減少，尤其是老年人群中體現得更為突出。在許多已經被證實了的降低心血管事件的試驗中，利尿劑相比其他一線降壓藥物[β受體阻滯劑，血管緊張素轉化酶抑制劑（ACEI）/血管緊張素受體阻滯劑（ARB），鈣通道阻滯劑（CCB）]更能顯著地降低收縮壓，從而減少心血管事件的發生風險。因此，這一證據支持利尿劑作為降壓一線用藥。
1.1 利尿劑對于卒中的影響
卒中是導致成人致殘的全球第二大原因，也是我國高血壓死亡的頭號殺手，現如今腦血管疾病的全球負擔呈持續增高的趨勢，而利尿劑能夠有效降低高血壓患者卒中的發生率和病死率。如在腦卒中后降壓治療研究（PATS）[8]中吲達帕胺（2.5 mg/d）治療組與安慰劑組比較，血壓降低了5/2 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），腦卒中的發生率降低了29%。同時在英國醫學研究委員會（MRC）對老年高血壓患者治療的研究中表明，與安慰劑相比氫氯噻嗪能使老年高血壓患者卒中的風險降低31%[95%CI（3%，51%），P=0.04][9-10]。在培哚普利對腦卒中再發研究（RROGRESS）中，聯合使用利尿劑和ACEI能使卒中的風險降低43%，而單用培哚普利使收縮壓降低5 mm Hg，對卒中的影響僅降低5%[11]。許多試驗也相繼發現，利尿劑在降低卒中的風險中優于其他降壓藥物。如在第二次澳大利亞國家血壓研究（ANBP2）中，ACEI相比于利尿劑，致死性卒中的發生率增加了1倍[12]。在降壓和降脂治療預防心臟事件的試驗（ALLHAT）中，氯噻酮在黑種人卒中的一級預防中優于多沙唑嗪（α受體阻滯劑）和賴諾普利（ACEI）[13-14]。1985年MRC關于中老年患者輕度高血壓預防卒中的研究顯示芐氟噻嗪比β受體阻滯劑普洛萘爾更能降低卒中的風險（P=0.002），而且這種降低與受試者是否吸煙無聯系[9]。最近在一項對48 220例患者的大型Meta分析中，發現大劑量的利尿劑能使卒中的風險減少51%，而β受體阻滯劑只能降低29%（P=0.02）[15]。同時一項包括了1 237例未發生過心血管事件的單一用藥的研究中也指出，單用β受體阻滯劑、CCB或ACEI的調整后的缺血性卒中的風險明顯高于單用利尿劑時的風險[16]。即使在發生過心血管事件的患者中，利尿劑在降低卒中風險方面仍然要優于其他藥物，雖然這種差異要比之前的小得多。因此，利尿劑在降低卒中風險上的優勢毋庸置疑。
1.2 利尿劑對于心衰的影響
利尿劑對于高血壓患者心衰進展的預防也是非常有效的。在一項對包含了長達15年安慰劑對照的隨機試驗的Meta分析中顯示，大劑量的利尿劑能夠使心衰的風險降低83%，然而小劑量的利尿劑能降低42%[15]。在高血壓干預目標治療（INSIGHT）的研究中也指出，利尿劑比硝苯地平在預防非致死性心衰中更有效[17]。再讀ALLHAT的數據，對住院的心衰患者進行嚴格評估后發現氯噻酮在降低心衰的風險性上優于多沙唑嗪[RR=1.80，95%CI（1.40，2.22）]、賴諾普利[RR=1.20，95%CI（1.09，1.34）]、氨氯地平，而這種優越性在患者同時患有代謝綜合征或者糖尿病時，體現得更加明顯[18]。因此，利尿劑對高血壓患者預防新發心衰作用可能優于其他的降壓藥物。這再一次奠定了利尿劑降壓基石的地位。
1.3 利尿劑在老年性高血壓中的應用
高血壓在老年患者中更常見，尤其是老年收縮性高血壓。在許多安慰劑對照的試驗中都顯示了利尿劑在降低老年性高血壓患者心血管事件的發生率和病死率上的優勢。2008年高齡老年高血壓臨床試驗（HYVET）顯示吲達帕胺與安慰劑相比，不但可以顯著減少80歲以上老年高血壓患者的心腦血管事件、降低病死率，而且能夠改善患者的認知功能，它使卒中的風險減少了39%[95%CI（1，62），P=0.05]，總病死率降低了21% [95%CI（4，35），P=0.02]，心血管事件風險降低了23%[95%CI（?1，40）；P=0.06]，心衰的風險降低了64%[95%CI（42，78），P＜0.001]，而且并未出現明顯的不良反應[19]，從而進一步確立了利尿劑在老年高血壓治療中的優勢地位。一項納入12 456例老年高血壓患者使用利尿劑和β受體阻滯劑的Meta分析顯示，利尿劑在老年高血壓患者中使用能使腦血管事件發生率降低36%，心血管病死率降低32%，全因病死率降低13%[11]。而且單用利尿劑就能降低冠心病和全因病死率的風險。而ALLHAT研究中57.5%的受試者年齡＞65歲[13-14]，因此將其視作老年性的研究，它對卒中、心衰風險性的降低優勢，在老年性高血壓患者中更有說服力。因此，對于老年患者而言，利尿劑應該作為藥物的首選。
1.4 利尿劑作為一線用藥的其他優勢
一些研究結果顯示，利尿劑有助于防止老年人骨質疏松的進展，并且能夠降低髖部骨折的風險[20-22]。
機制可能涉及到：利尿劑能夠減少尿鈣的排泄，從而創造一個積極的鈣平衡；同時誘導體內代謝性堿中毒，進而抑制骨質的重吸收；此外，在體外實驗中也顯示出利尿劑能夠直接抑制骨鈣素分泌的成骨細胞像[23]。在一項為期2年的隨機雙盲試驗結果顯示，氫氯噻嗪能夠減少正常絕經期婦女皮質骨的丟失[22]。一個前瞻性的以人群為基礎的隊列研究結果顯示利尿劑能夠防止髖部骨折，而這種保護作用將在停用利尿劑4個月后消失[21]。有Meta分析顯示，利尿劑可以使髖部骨折的風險降低24%[RR=0.76，95%CI（0.64，0.89），P=0.000 9] [24]。因此，利尿劑除了能降低血壓，在防止骨質疏松和髖部骨折上，也有著重要的作用。另外，有研究顯示，吲達帕胺緩釋片可有效降低2型糖尿病患者的尿微量白蛋白，其效果與依那普利相當[25]。擴大了利尿劑在糖尿病患者中應用的可能。
2 駁斥利尿劑作為一線藥物的困惑
部分學者指出，目前并沒有系統概述和大型Meta分析的數據證明利尿劑在降低心血管事件的危險性上優于其他降壓藥物。更何況，2007版的ESH/ESC指南回顧了大量降壓藥物治療的隨機試驗并得出結論，認為降壓治療的主要獲益來自血壓降低本身，并且大部分獨立于所使用的藥物[26]。雖然Meta分析有時提示，就某些終點事件而言，利尿劑可能優于另一類，但這在很大程度上取決于試驗的選擇偏倚。而至今最大規模的Meta分析并未顯示出藥物類別之間有臨床意義的差別[7, 27]。再者，JNC 7推薦利尿劑作為起始治療的依據來自ALLHAT研究[13-14]，這個研究本身存在疑問。該研究納入42 418例年齡≥55歲（35%為黑種人）的高危患者分別接受CCB（氨氯地平）、ACEI（賴諾普利）、或α受體阻滯劑（多沙唑嗪）治療作為一線治療與氯噻酮作為一線治療比較合并致死性冠心病和非致死性心肌梗死的發生率。而實際上，大家經常遺忘ALLHAT研究未能證明它的主要目標，因為主要終點發生率并未顯示出任何統計學差異（6年事件率：氯噻酮11.5%，氨氯地平11.3%，賴諾普利11.4%）。與氯噻酮相比，氨氯地平相對風險為0.98[95%CI（0.90，1.07）]，賴諾普利為0.99[95%CI（0.91，1.08）]。此外，全因病死率也無差異。ALLHAT唯一有顯著差異是一些次要終點。而心衰本身不是一個預先設定的次要終點，而只是一個次要終點的組成部分（名為“合并心血管疾病”，包括冠心病+卒中+血運重建程序+心絞痛+心衰+外周動脈疾病），心衰在氨氯地平組與賴諾普利組顯著多于氯噻酮組，分別增多38%和19%。原因是利尿劑能更好地降低收縮壓。然而，90%的ALLHAT患者在隨機之前已接受一種利尿劑降壓。隨機時當他們突然中斷先前的降壓藥而使用非氯噻酮的試驗藥物時，患者更可能重新出現液體潴留，出現心衰的癥狀和體征。這表明在次要終點分析的基礎上，不能說明氯噻酮的優越性。因此，認為噻嗪類利尿劑是治療高血壓的首選初始的作用可能有所夸大。此外，得到的結果也不能外推到氫氯噻嗪或噻嗪類利尿劑。
3 利尿劑作為二線藥物-首選聯合
現在多項研究表明，大多數的高血壓患者需要2種或者更多的藥物來使血壓達標，尤其是初始血壓較高或者存在靶器官損害和相關疾病的患者更需要聯合治療[3]。如果利尿劑作為一線降壓藥物的證據被駁斥，那么其在聯合用藥中是否應該作為首選聯合呢？
收縮期高血壓患者聯合治療預防心血管事件（ACCOMPLISH）試驗對11 506例高血壓高危患者進行了聯合用藥的研究，5 744例給予貝那普利+氨氯地平治療，5 762例給予貝那普利+氫氯噻嗪作為起始治療，結果顯示，貝那普利+氨氯地平組比貝那普利+氫氯噻嗪組在主要復合終點（致死性或者非致死性心血管事件）上的風險低20%[HR=0.80，95%CI（0.72，0.90），P＜0.001]，而且在復合次要終點（致死性心血管事件、非致死性心肌梗死、非致死性卒中）上的概率也低于后者[HR=0.79，95%CI（0.67，0.92），P=0.002][28]。該試驗的獨特性在于它證實了一個固定組合ACEI+CCB優于ACEI+利尿劑。這些數據可能將利尿劑降低到三線治療中。然而，由于這項研究的患者是由既往有冠心病、糖尿病和器官損害的復雜的高血壓患者組成，因此尚不清楚這些發現能夠在多大程度上推廣到簡單的高血壓患者的首選治療中。而且ACCOMPLISH試驗是在全部患者中直接比較兩種聯合的唯一試驗，結果值得重復研究，因為Staessen等[29]對9項國際大規模臨床試驗進行Meta分析，結果未顯示利尿劑與CCB在任何一種臨床終點（包括總病死率、心血管病死率、總心血管事件、腦卒中、心肌梗死和心衰）存在差異。ACCOMPLISH的結果可能是由于ACEI聯合CCB更有效地降低了中心動脈壓而起的作用，但這仍然需要進一步研究。因此，ACCOMPLISH研究提供的證據仍然不足以將利尿劑從一線首選中加以剔除。
4 利尿劑對新發糖尿病的影響
一項包括了22項臨床試驗的Meta分析結果顯示：ACEI、ARB、CCB以及安慰劑在引起新發糖尿病的風險上低于利尿劑[30]。而利尿劑引起新發糖尿病風險則顯示出與β受體阻滯劑類似的作用。增高血糖的可能機制：利尿劑在利鈉利尿同時激活腎素-血管緊張素系統（RAS）和交感系統，使醛固酮生成增加并排鉀離子，使得體內相對低鉀，低鉀又使鈉-鉀-三磷酸腺苷酶活性下降，與激活的RAS和交感神經系統共同作用，產生胰島素抵抗，并增加胰島素敏感組織（如肌肉、肝臟等）中的氧化應激反應和炎癥反應；同時低血鉀又影響胰島功能，使胰島素分泌減少血糖增加；而尿酸排泄又下降，使尿酸相對增多，引起糖代謝異常，最終導致糖耐量異常或新發糖尿病[31-32]。這使得利尿劑的地位一度遭到動搖。但是進一步研究表明，小劑量噻嗪類利尿劑對血糖的影響有限，其他不良反應的發生率也較低，而且與醛固酮受體拮抗劑聯用不僅可以防止新發糖尿病的發生，而且還能夠改善血壓的控制[33]。雖然，大部分的臨床試驗都未能揭示新發糖尿病和預后結果之間的必然聯系，但Grossman等[6]建議在新發糖尿病危險性增加（空腹血糖受損、肥胖、代謝綜合征）的受試者中，利尿劑與β受體阻滯劑的使用都應更加謹慎，可以用最小有效劑量并考慮與ACEI/ARB聯用，且需要定期檢查血漿葡萄糖水平。
5 利尿劑和脂質代謝
利尿劑對脂質代謝的不良影響也受到了廣泛關注。在一項納入474例患者的Meta分析中顯示，利尿劑增加了膽固醇和三酰甘油的水平，而且總膽固醇和低密度脂蛋白的增高呈平行趨勢，且這種升高是劑量依從性的，在黑種人中表現得更加明顯，水平將升得更高[34]。這使得對血脂異常的高血壓患者，利尿劑的應用也受到了一定的限制。
6 利尿劑對腎臟的影響
大劑量利尿劑可引起血容量減少和腎灌注不足，導致腎小球濾過率下降、肌酐上升或腎前性氮質血癥，嚴重者可出現腎功能衰竭，同時利尿劑引起血尿酸升高，也會加重腎臟的負擔，引起腎臟損害[35]。一些研究提出，長時間使用利尿劑可能會導致腎細胞癌幾率的增加[36]。一項Meta分析發現使用利尿劑治療比沒有使用利尿劑腎癌的發生率高出55%[95%CI（0.42，0.71），P＜0.000 01][37]。利尿劑的損害靶細胞主要是腎小管細胞，而這本身就為惡性腫瘤的好發地。利尿劑與腎細胞癌之間的關系需要更多更大的研究來確定。
7 結語
利尿劑在降低心血管事件上的作用與ACEI/ARB、CCB、β受體阻滯劑等一線降壓藥物相比同樣有效，尤其在預防卒中和心衰方面獲益更明顯，這在老年人或老老年人中同樣也效果顯著，因此利尿劑仍然是各指南推薦高血壓治療的主要藥物之一。然而，就利尿劑而言，它并不是適用于所有人群，對于糖尿病高危人群（糖耐量異常、肥胖、代謝綜合征）應謹慎使用（小劑量、監測血糖）。鑒于其對糖代謝的影響，年輕高血壓患者也不適合首選長期使用。并且由于利尿劑的不良反應主要與劑量相關，因此盡量使用低劑量、長效制劑或者與腎素-血管緊張素-醛固酮系統抑制劑聯合，在不降低療效甚至增加療效的情況下減小副作用，從而達到合理使用利尿劑，增加高血壓患者的生存率和生活質量的目的。
高血壓是全球最常見的慢性病，也是心腦血管疾病最主要的危險因素，其發病率和死亡率呈逐年增高的趨勢。2013年歐洲高血壓學會/歐洲心臟病學會（ESH/ESC）歐洲高血壓指南[1]再次強調高血壓已成為嚴重社會問題，目前在歐洲高血壓總體患病率在一般人群中約30%～45%，而在老年患者中比例進一步增加。在中國，隨著人口老齡化和生活方式的改變，據2010年中國疾病預防控制中心的統計數據，我國成年人高血壓患病率高達33.5%，估計人數已達3.3億[2]。面對如此嚴峻的形勢，如何安全、有效降壓無疑成為了一個全球性的問題。無論是從2003年JNC 7美國高血壓指南還是到2013年ESH/ESC歐洲高血壓治療指南[1, 3-5]，一直將利尿劑作為降壓治療的初始/維持治療的一線藥物。然而，目前關于利尿劑地位的爭論[6]不在于否定其在某些患者[如黑種人，鹽敏感，心力衰竭（心衰）]中的重要作用或者在難治性高血壓聯合用藥中的地位，而是在現有階段利尿劑究竟應該作為一線首選藥物還是作為聯合用藥。
1 利尿劑作為一線藥物首選的證據
高血壓是心血管疾病的重要危險因素，降低血壓能夠減少心血管事件[冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（冠心病）、卒中、心衰、心血管死亡等]的發生率和病死率[7]，這主要體現在卒中、心衰的風險明顯減少，尤其是老年人群中體現得更為突出。在許多已經被證實了的降低心血管事件的試驗中，利尿劑相比其他一線降壓藥物[β受體阻滯劑，血管緊張素轉化酶抑制劑（ACEI）/血管緊張素受體阻滯劑（ARB），鈣通道阻滯劑（CCB）]更能顯著地降低收縮壓，從而減少心血管事件的發生風險。因此，這一證據支持利尿劑作為降壓一線用藥。
1.1 利尿劑對于卒中的影響
卒中是導致成人致殘的全球第二大原因，也是我國高血壓死亡的頭號殺手，現如今腦血管疾病的全球負擔呈持續增高的趨勢，而利尿劑能夠有效降低高血壓患者卒中的發生率和病死率。如在腦卒中后降壓治療研究（PATS）[8]中吲達帕胺（2.5 mg/d）治療組與安慰劑組比較，血壓降低了5/2 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），腦卒中的發生率降低了29%。同時在英國醫學研究委員會（MRC）對老年高血壓患者治療的研究中表明，與安慰劑相比氫氯噻嗪能使老年高血壓患者卒中的風險降低31%[95%CI（3%，51%），P=0.04][9-10]。在培哚普利對腦卒中再發研究（RROGRESS）中，聯合使用利尿劑和ACEI能使卒中的風險降低43%，而單用培哚普利使收縮壓降低5 mm Hg，對卒中的影響僅降低5%[11]。許多試驗也相繼發現，利尿劑在降低卒中的風險中優于其他降壓藥物。如在第二次澳大利亞國家血壓研究（ANBP2）中，ACEI相比于利尿劑，致死性卒中的發生率增加了1倍[12]。在降壓和降脂治療預防心臟事件的試驗（ALLHAT）中，氯噻酮在黑種人卒中的一級預防中優于多沙唑嗪（α受體阻滯劑）和賴諾普利（ACEI）[13-14]。1985年MRC關于中老年患者輕度高血壓預防卒中的研究顯示芐氟噻嗪比β受體阻滯劑普洛萘爾更能降低卒中的風險（P=0.002），而且這種降低與受試者是否吸煙無聯系[9]。最近在一項對48 220例患者的大型Meta分析中，發現大劑量的利尿劑能使卒中的風險減少51%，而β受體阻滯劑只能降低29%（P=0.02）[15]。同時一項包括了1 237例未發生過心血管事件的單一用藥的研究中也指出，單用β受體阻滯劑、CCB或ACEI的調整后的缺血性卒中的風險明顯高于單用利尿劑時的風險[16]。即使在發生過心血管事件的患者中，利尿劑在降低卒中風險方面仍然要優于其他藥物，雖然這種差異要比之前的小得多。因此，利尿劑在降低卒中風險上的優勢毋庸置疑。
1.2 利尿劑對于心衰的影響
利尿劑對于高血壓患者心衰進展的預防也是非常有效的。在一項對包含了長達15年安慰劑對照的隨機試驗的Meta分析中顯示，大劑量的利尿劑能夠使心衰的風險降低83%，然而小劑量的利尿劑能降低42%[15]。在高血壓干預目標治療（INSIGHT）的研究中也指出，利尿劑比硝苯地平在預防非致死性心衰中更有效[17]。再讀ALLHAT的數據，對住院的心衰患者進行嚴格評估后發現氯噻酮在降低心衰的風險性上優于多沙唑嗪[RR=1.80，95%CI（1.40，2.22）]、賴諾普利[RR=1.20，95%CI（1.09，1.34）]、氨氯地平，而這種優越性在患者同時患有代謝綜合征或者糖尿病時，體現得更加明顯[18]。因此，利尿劑對高血壓患者預防新發心衰作用可能優于其他的降壓藥物。這再一次奠定了利尿劑降壓基石的地位。
1.3 利尿劑在老年性高血壓中的應用
高血壓在老年患者中更常見，尤其是老年收縮性高血壓。在許多安慰劑對照的試驗中都顯示了利尿劑在降低老年性高血壓患者心血管事件的發生率和病死率上的優勢。2008年高齡老年高血壓臨床試驗（HYVET）顯示吲達帕胺與安慰劑相比，不但可以顯著減少80歲以上老年高血壓患者的心腦血管事件、降低病死率，而且能夠改善患者的認知功能，它使卒中的風險減少了39%[95%CI（1，62），P=0.05]，總病死率降低了21% [95%CI（4，35），P=0.02]，心血管事件風險降低了23%[95%CI（?1，40）；P=0.06]，心衰的風險降低了64%[95%CI（42，78），P＜0.001]，而且并未出現明顯的不良反應[19]，從而進一步確立了利尿劑在老年高血壓治療中的優勢地位。一項納入12 456例老年高血壓患者使用利尿劑和β受體阻滯劑的Meta分析顯示，利尿劑在老年高血壓患者中使用能使腦血管事件發生率降低36%，心血管病死率降低32%，全因病死率降低13%[11]。而且單用利尿劑就能降低冠心病和全因病死率的風險。而ALLHAT研究中57.5%的受試者年齡＞65歲[13-14]，因此將其視作老年性的研究，它對卒中、心衰風險性的降低優勢，在老年性高血壓患者中更有說服力。因此，對于老年患者而言，利尿劑應該作為藥物的首選。
1.4 利尿劑作為一線用藥的其他優勢
一些研究結果顯示，利尿劑有助于防止老年人骨質疏松的進展，并且能夠降低髖部骨折的風險[20-22]。
機制可能涉及到：利尿劑能夠減少尿鈣的排泄，從而創造一個積極的鈣平衡；同時誘導體內代謝性堿中毒，進而抑制骨質的重吸收；此外，在體外實驗中也顯示出利尿劑能夠直接抑制骨鈣素分泌的成骨細胞像[23]。在一項為期2年的隨機雙盲試驗結果顯示，氫氯噻嗪能夠減少正常絕經期婦女皮質骨的丟失[22]。一個前瞻性的以人群為基礎的隊列研究結果顯示利尿劑能夠防止髖部骨折，而這種保護作用將在停用利尿劑4個月后消失[21]。有Meta分析顯示，利尿劑可以使髖部骨折的風險降低24%[RR=0.76，95%CI（0.64，0.89），P=0.000 9] [24]。因此，利尿劑除了能降低血壓，在防止骨質疏松和髖部骨折上，也有著重要的作用。另外，有研究顯示，吲達帕胺緩釋片可有效降低2型糖尿病患者的尿微量白蛋白，其效果與依那普利相當[25]。擴大了利尿劑在糖尿病患者中應用的可能。
2 駁斥利尿劑作為一線藥物的困惑
部分學者指出，目前并沒有系統概述和大型Meta分析的數據證明利尿劑在降低心血管事件的危險性上優于其他降壓藥物。更何況，2007版的ESH/ESC指南回顧了大量降壓藥物治療的隨機試驗并得出結論，認為降壓治療的主要獲益來自血壓降低本身，并且大部分獨立于所使用的藥物[26]。雖然Meta分析有時提示，就某些終點事件而言，利尿劑可能優于另一類，但這在很大程度上取決于試驗的選擇偏倚。而至今最大規模的Meta分析并未顯示出藥物類別之間有臨床意義的差別[7, 27]。再者，JNC 7推薦利尿劑作為起始治療的依據來自ALLHAT研究[13-14]，這個研究本身存在疑問。該研究納入42 418例年齡≥55歲（35%為黑種人）的高危患者分別接受CCB（氨氯地平）、ACEI（賴諾普利）、或α受體阻滯劑（多沙唑嗪）治療作為一線治療與氯噻酮作為一線治療比較合并致死性冠心病和非致死性心肌梗死的發生率。而實際上，大家經常遺忘ALLHAT研究未能證明它的主要目標，因為主要終點發生率并未顯示出任何統計學差異（6年事件率：氯噻酮11.5%，氨氯地平11.3%，賴諾普利11.4%）。與氯噻酮相比，氨氯地平相對風險為0.98[95%CI（0.90，1.07）]，賴諾普利為0.99[95%CI（0.91，1.08）]。此外，全因病死率也無差異。ALLHAT唯一有顯著差異是一些次要終點。而心衰本身不是一個預先設定的次要終點，而只是一個次要終點的組成部分（名為“合并心血管疾病”，包括冠心病+卒中+血運重建程序+心絞痛+心衰+外周動脈疾病），心衰在氨氯地平組與賴諾普利組顯著多于氯噻酮組，分別增多38%和19%。原因是利尿劑能更好地降低收縮壓。然而，90%的ALLHAT患者在隨機之前已接受一種利尿劑降壓。隨機時當他們突然中斷先前的降壓藥而使用非氯噻酮的試驗藥物時，患者更可能重新出現液體潴留，出現心衰的癥狀和體征。這表明在次要終點分析的基礎上，不能說明氯噻酮的優越性。因此，認為噻嗪類利尿劑是治療高血壓的首選初始的作用可能有所夸大。此外，得到的結果也不能外推到氫氯噻嗪或噻嗪類利尿劑。
3 利尿劑作為二線藥物-首選聯合
現在多項研究表明，大多數的高血壓患者需要2種或者更多的藥物來使血壓達標，尤其是初始血壓較高或者存在靶器官損害和相關疾病的患者更需要聯合治療[3]。如果利尿劑作為一線降壓藥物的證據被駁斥，那么其在聯合用藥中是否應該作為首選聯合呢？
收縮期高血壓患者聯合治療預防心血管事件（ACCOMPLISH）試驗對11 506例高血壓高危患者進行了聯合用藥的研究，5 744例給予貝那普利+氨氯地平治療，5 762例給予貝那普利+氫氯噻嗪作為起始治療，結果顯示，貝那普利+氨氯地平組比貝那普利+氫氯噻嗪組在主要復合終點（致死性或者非致死性心血管事件）上的風險低20%[HR=0.80，95%CI（0.72，0.90），P＜0.001]，而且在復合次要終點（致死性心血管事件、非致死性心肌梗死、非致死性卒中）上的概率也低于后者[HR=0.79，95%CI（0.67，0.92），P=0.002][28]。該試驗的獨特性在于它證實了一個固定組合ACEI+CCB優于ACEI+利尿劑。這些數據可能將利尿劑降低到三線治療中。然而，由于這項研究的患者是由既往有冠心病、糖尿病和器官損害的復雜的高血壓患者組成，因此尚不清楚這些發現能夠在多大程度上推廣到簡單的高血壓患者的首選治療中。而且ACCOMPLISH試驗是在全部患者中直接比較兩種聯合的唯一試驗，結果值得重復研究，因為Staessen等[29]對9項國際大規模臨床試驗進行Meta分析，結果未顯示利尿劑與CCB在任何一種臨床終點（包括總病死率、心血管病死率、總心血管事件、腦卒中、心肌梗死和心衰）存在差異。ACCOMPLISH的結果可能是由于ACEI聯合CCB更有效地降低了中心動脈壓而起的作用，但這仍然需要進一步研究。因此，ACCOMPLISH研究提供的證據仍然不足以將利尿劑從一線首選中加以剔除。
4 利尿劑對新發糖尿病的影響
一項包括了22項臨床試驗的Meta分析結果顯示：ACEI、ARB、CCB以及安慰劑在引起新發糖尿病的風險上低于利尿劑[30]。而利尿劑引起新發糖尿病風險則顯示出與β受體阻滯劑類似的作用。增高血糖的可能機制：利尿劑在利鈉利尿同時激活腎素-血管緊張素系統（RAS）和交感系統，使醛固酮生成增加并排鉀離子，使得體內相對低鉀，低鉀又使鈉-鉀-三磷酸腺苷酶活性下降，與激活的RAS和交感神經系統共同作用，產生胰島素抵抗，并增加胰島素敏感組織（如肌肉、肝臟等）中的氧化應激反應和炎癥反應；同時低血鉀又影響胰島功能，使胰島素分泌減少血糖增加；而尿酸排泄又下降，使尿酸相對增多，引起糖代謝異常，最終導致糖耐量異常或新發糖尿病[31-32]。這使得利尿劑的地位一度遭到動搖。但是進一步研究表明，小劑量噻嗪類利尿劑對血糖的影響有限，其他不良反應的發生率也較低，而且與醛固酮受體拮抗劑聯用不僅可以防止新發糖尿病的發生，而且還能夠改善血壓的控制[33]。雖然，大部分的臨床試驗都未能揭示新發糖尿病和預后結果之間的必然聯系，但Grossman等[6]建議在新發糖尿病危險性增加（空腹血糖受損、肥胖、代謝綜合征）的受試者中，利尿劑與β受體阻滯劑的使用都應更加謹慎，可以用最小有效劑量并考慮與ACEI/ARB聯用，且需要定期檢查血漿葡萄糖水平。
5 利尿劑和脂質代謝
利尿劑對脂質代謝的不良影響也受到了廣泛關注。在一項納入474例患者的Meta分析中顯示，利尿劑增加了膽固醇和三酰甘油的水平，而且總膽固醇和低密度脂蛋白的增高呈平行趨勢，且這種升高是劑量依從性的，在黑種人中表現得更加明顯，水平將升得更高[34]。這使得對血脂異常的高血壓患者，利尿劑的應用也受到了一定的限制。
6 利尿劑對腎臟的影響
大劑量利尿劑可引起血容量減少和腎灌注不足，導致腎小球濾過率下降、肌酐上升或腎前性氮質血癥，嚴重者可出現腎功能衰竭，同時利尿劑引起血尿酸升高，也會加重腎臟的負擔，引起腎臟損害[35]。一些研究提出，長時間使用利尿劑可能會導致腎細胞癌幾率的增加[36]。一項Meta分析發現使用利尿劑治療比沒有使用利尿劑腎癌的發生率高出55%[95%CI（0.42，0.71），P＜0.000 01][37]。利尿劑的損害靶細胞主要是腎小管細胞，而這本身就為惡性腫瘤的好發地。利尿劑與腎細胞癌之間的關系需要更多更大的研究來確定。
7 結語
利尿劑在降低心血管事件上的作用與ACEI/ARB、CCB、β受體阻滯劑等一線降壓藥物相比同樣有效，尤其在預防卒中和心衰方面獲益更明顯，這在老年人或老老年人中同樣也效果顯著，因此利尿劑仍然是各指南推薦高血壓治療的主要藥物之一。然而，就利尿劑而言，它并不是適用于所有人群，對于糖尿病高危人群（糖耐量異常、肥胖、代謝綜合征）應謹慎使用（小劑量、監測血糖）。鑒于其對糖代謝的影響，年輕高血壓患者也不適合首選長期使用。并且由于利尿劑的不良反應主要與劑量相關，因此盡量使用低劑量、長效制劑或者與腎素-血管緊張素-醛固酮系統抑制劑聯合，在不降低療效甚至增加療效的情況下減小副作用，從而達到合理使用利尿劑，增加高血壓患者的生存率和生活質量的目的。