引用本文： 周強, 劉楠馨, 劉作鳳, 林峰洋, 成曉敏, 賈永前. 以反復腹瀉為主要臨床表現的特發性嗜酸性粒細胞增多綜合征一例. 華西醫學, 2015, 30(8): 1593-1594. doi: 10.7507/1002-0179.20150455 復制
1 病例介紹
患者?女，52歲。因“反復腹瀉3+個月”于2010年8月26日收入我院消化內科。3個多月前患者無明顯誘因出現腹瀉，為黃色水樣便，偶有黏液，10～15次/d，腹瀉量較多，達1 000 mL/d，不伴發熱、腹痛、嘔吐、咳嗽等不適，無肌肉痛、關節痛、四肢腫脹和周圍神經損害表現。當地采用鹽酸洛哌丁胺膠囊等常規對癥止瀉治療，腹瀉癥狀無明顯緩解，之后患者于2010年8月26日收入我院。既往史無特殊。體格檢查：體溫37℃，心率68次/min，呼吸20次/min，血壓128/72 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。神志清楚，明顯消瘦，皮膚無紅斑、丘疹，皮膚鞏膜無黃染，全身淺表淋巴結未捫及腫大。心界不大，心律齊，各瓣膜區未聞及雜音。雙肺叩診呈清音，聽診未聞及干濕啰音。全腹柔軟，無壓痛及反跳痛，腹部未觸及包塊，肝脾肋下未觸及。輔助檢查：血常規：血紅蛋白123 g/L，血小板計數338×109/L，白細胞計數15.10×109/L，中性粒細胞百分比19.7%，淋巴細胞百分比12.7%，嗜酸粒細胞百分比62.3%，嗜酸性粒細胞絕對值9.41×109/L，無異常細胞；免疫全套：免疫球蛋白G 20.50 g/L，免疫球蛋白A 4 360.00 mg/L，免疫球蛋白E＞3 000.00 U/mL，抗核抗體（+），抗可溶性抗體（-），抗中性粒細胞胞漿抗體（-）。結核抗體、寄生蟲抗體檢查（-）；JAK2/V617F突變檢測（-）；腫瘤標志物、肝腎功能、電解質、凝血常規、甲狀腺功能、心臟彩色多普勒超聲等檢查正常。胃鏡檢查示（圖 1）：末端回腸5 cm處，黏膜呈結節狀改變，散在斑片狀糜爛，血管紋理模糊；病理檢查示：末段回腸黏膜中度慢性炎癥，灶區糜爛，可見明顯嗜酸性粒細胞浸潤。骨髓涂片示：骨髓增生偏明顯活躍，嗜酸性細胞增高，占32.5%；病理示骨髓造血細胞增生尚可，以嗜酸性粒細胞為主。
患者綜合診斷為“特發性嗜酸性粒細胞增多綜合征（IHES）”，予潑尼松20 mg、2次/d，以及羥基脲500 mg、3次/d 治療。治療后患者腹瀉癥狀明顯減輕，嗜酸性粒細胞絕對值逐漸下降，好轉后患者轉入血液專科門診治療。在潑尼松以及羥基脲逐漸減量的過程中，患者再次出現腹瀉癥狀，2～3次/d，嗜酸性粒細胞絕對值波動在（3.0～5.0）×109/L。治療期間患者行血小板衍生生長因子受體（PDGFR）融合基因檢查，結果為陰性。2012年11月起患者開始試用甲磺酸伊馬替尼片100 mg，1次/d，同時聯合小劑量羥基脲（500 mg，隔日1次）治療1個月后，嗜酸性粒細胞進一步下降，腹瀉癥狀消失，持續隨訪至今。目前患者無腹瀉、發熱、腹痛等臨床癥狀，嗜酸性粒細胞維持在1.0×109/L左右，整個隨訪時間為57個月。治療期間患者嗜酸性粒細胞絕對值變化，見圖 2。
圖1
胃鏡檢查彩色像
末段回腸5 cm處胃鏡像，可見黏膜呈結節狀改變，散在斑片狀糜爛，血管紋理模糊
圖2
嗜酸性粒細胞絕對值的變化曲線
2 討論
2.1 IHES的診斷標準
早期嗜酸性粒細胞增多綜合征（HES）的診斷標準由Chusid等[1]提出，包括：① 外周血嗜酸性粒細胞＞1.5×109/L，并持續6個月以上，或出現臨床癥狀后，于6個月內死亡；② 有器官受累的癥狀或體征；③ 排除原發性及繼發性原因導致的嗜酸性粒細胞增多。HES是相對較廣義的疾病統稱，近年隨著疾病分子生物學等異常的發現，HES被更加確切的IHES即特發性HES所取代。IHES診斷標準包括[2]：① 符合HES條件；② 排除慢性嗜酸性粒細胞白血病及伴染色體異常的克隆性嗜酸性粒細胞增多癥；③ 排除PDGFR基因重排陽性的髓系增生性嗜酸粒細胞增多癥；④ 排除異常T細胞增生性嗜酸性粒細胞增多癥。本例患者無哮喘病史、寄生蟲感染，PDGFR基因陰性，符合此診斷標準。
2.2 IHES的臨床表現
IHES臨床表現無特異性，較常見累及皮膚，導致蕁麻疹、紅斑性丘疹等；累及心臟，導致心內膜炎、瓣膜損害；累及肺導致胸腔積液、肺結節等；累及肝脾導致肝脾腫大及腹腔積液等。但較少累及胃腸道，主要表現為持續性腹瀉并導致全身營養不良、消瘦，臨床甚為少見。
2.3 IHES的治療
對于無臨床表現的IHES，不管嗜酸性粒細胞如何升高，均傾向密切觀察隨訪；對于有臨床癥狀IHES，其治療方式則多樣。
2.3.1 糖皮質激素
糖皮質激素曾作為IHES的一線治療方案，有研究發現潑尼松[起始劑量 1 mg/（kg·d）或60 mg，1次/d]在緩解速度和可靠性方面有強大的優勢，可達到近70%的總體緩解率[3]，故將潑尼松作為IHES患者的一線治療藥物。其作用機制通過抑制各類促嗜酸性細胞成熟和活化的細胞因子（白細胞介素-3、-5以及粒細胞-巨噬細胞集落刺激等）的作用誘發嗜酸性粒細胞程序性凋亡。
2.3.2 細胞毒藥物
盡管有70%的緩解率，但糖皮質激素治療IHES復發較常見及部分患者對激素無反應。羥基脲是常用的細胞毒藥物，其作用機制通過選擇性抑制DNA合成來抑制嗜酸性粒細胞的增殖，已有研究報道羥基脲（起始劑量 500 mg，2次/d）可作為部分IHES患者的二線藥物，在大部分患者的緩解方面也有作用[4]。
2.3.3 酪氨酸激酶抑制劑
甲磺酸伊馬替尼為競爭性腺苷三磷酸（ATP）抑制劑，通過阻礙ATP與酪氨酸激酶及PDGFR的ATP位點結合，而抑制激酶活化。有研究發現低劑量甲磺酸伊馬替尼（100 mg，1次/d）能誘導PDGFRα克隆陽性的IHES患者達到長期組織學緩解[5-6]，對激素反應不良者可考慮使用治療。與PDGFR陽性者相比，PDGFR陰性者對其反應不一，在一些病例中僅短時間內有效，或需提高劑量[7]。本例雖PDGFR陰性，但甲磺酸伊馬替尼輔助羥基脲仍有治療效果。已有報道甲磺酸伊馬替尼可產生不可逆的心內膜心肌纖維化[8]，甚至少數患者在治療后出現嚴重的充血性心力衰竭，可能與其誘導的嗜酸性粒細胞凋亡后的毒素釋放有關[9]，因此治療期間需密切監測心臟功能。
2.4 IHES的預后
有X染色體連鎖的克隆研究[10]和患者長期隨訪發現部分IHES患者后期可發展為急性白血病或骨髓增殖性腫瘤，有潛在進展為克隆性髓系惡性腫瘤的風險[11]。該病的10年生存率不到50%，且IHES患者存活和預后與嗜酸性粒細胞計數的多少無直接關系[12-13]，死亡原因主要是嗜酸性粒細胞浸潤導致的器官損害，尤其是心臟、肝臟及腎臟。
隨著對IHES診治水平的提高以及更深入的研究，可以期待發現IHES的真正原因，從病因上實現IHES的診斷和治療。
1 病例介紹
患者?女，52歲。因“反復腹瀉3+個月”于2010年8月26日收入我院消化內科。3個多月前患者無明顯誘因出現腹瀉，為黃色水樣便，偶有黏液，10～15次/d，腹瀉量較多，達1 000 mL/d，不伴發熱、腹痛、嘔吐、咳嗽等不適，無肌肉痛、關節痛、四肢腫脹和周圍神經損害表現。當地采用鹽酸洛哌丁胺膠囊等常規對癥止瀉治療，腹瀉癥狀無明顯緩解，之后患者于2010年8月26日收入我院。既往史無特殊。體格檢查：體溫37℃，心率68次/min，呼吸20次/min，血壓128/72 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。神志清楚，明顯消瘦，皮膚無紅斑、丘疹，皮膚鞏膜無黃染，全身淺表淋巴結未捫及腫大。心界不大，心律齊，各瓣膜區未聞及雜音。雙肺叩診呈清音，聽診未聞及干濕啰音。全腹柔軟，無壓痛及反跳痛，腹部未觸及包塊，肝脾肋下未觸及。輔助檢查：血常規：血紅蛋白123 g/L，血小板計數338×109/L，白細胞計數15.10×109/L，中性粒細胞百分比19.7%，淋巴細胞百分比12.7%，嗜酸粒細胞百分比62.3%，嗜酸性粒細胞絕對值9.41×109/L，無異常細胞；免疫全套：免疫球蛋白G 20.50 g/L，免疫球蛋白A 4 360.00 mg/L，免疫球蛋白E＞3 000.00 U/mL，抗核抗體（+），抗可溶性抗體（-），抗中性粒細胞胞漿抗體（-）。結核抗體、寄生蟲抗體檢查（-）；JAK2/V617F突變檢測（-）；腫瘤標志物、肝腎功能、電解質、凝血常規、甲狀腺功能、心臟彩色多普勒超聲等檢查正常。胃鏡檢查示（圖 1）：末端回腸5 cm處，黏膜呈結節狀改變，散在斑片狀糜爛，血管紋理模糊；病理檢查示：末段回腸黏膜中度慢性炎癥，灶區糜爛，可見明顯嗜酸性粒細胞浸潤。骨髓涂片示：骨髓增生偏明顯活躍，嗜酸性細胞增高，占32.5%；病理示骨髓造血細胞增生尚可，以嗜酸性粒細胞為主。
患者綜合診斷為“特發性嗜酸性粒細胞增多綜合征（IHES）”，予潑尼松20 mg、2次/d，以及羥基脲500 mg、3次/d 治療。治療后患者腹瀉癥狀明顯減輕，嗜酸性粒細胞絕對值逐漸下降，好轉后患者轉入血液專科門診治療。在潑尼松以及羥基脲逐漸減量的過程中，患者再次出現腹瀉癥狀，2～3次/d，嗜酸性粒細胞絕對值波動在（3.0～5.0）×109/L。治療期間患者行血小板衍生生長因子受體（PDGFR）融合基因檢查，結果為陰性。2012年11月起患者開始試用甲磺酸伊馬替尼片100 mg，1次/d，同時聯合小劑量羥基脲（500 mg，隔日1次）治療1個月后，嗜酸性粒細胞進一步下降，腹瀉癥狀消失，持續隨訪至今。目前患者無腹瀉、發熱、腹痛等臨床癥狀，嗜酸性粒細胞維持在1.0×109/L左右，整個隨訪時間為57個月。治療期間患者嗜酸性粒細胞絕對值變化，見圖 2。
圖1
胃鏡檢查彩色像
末段回腸5 cm處胃鏡像，可見黏膜呈結節狀改變，散在斑片狀糜爛，血管紋理模糊
圖2
嗜酸性粒細胞絕對值的變化曲線
2 討論
2.1 IHES的診斷標準
早期嗜酸性粒細胞增多綜合征（HES）的診斷標準由Chusid等[1]提出，包括：① 外周血嗜酸性粒細胞＞1.5×109/L，并持續6個月以上，或出現臨床癥狀后，于6個月內死亡；② 有器官受累的癥狀或體征；③ 排除原發性及繼發性原因導致的嗜酸性粒細胞增多。HES是相對較廣義的疾病統稱，近年隨著疾病分子生物學等異常的發現，HES被更加確切的IHES即特發性HES所取代。IHES診斷標準包括[2]：① 符合HES條件；② 排除慢性嗜酸性粒細胞白血病及伴染色體異常的克隆性嗜酸性粒細胞增多癥；③ 排除PDGFR基因重排陽性的髓系增生性嗜酸粒細胞增多癥；④ 排除異常T細胞增生性嗜酸性粒細胞增多癥。本例患者無哮喘病史、寄生蟲感染，PDGFR基因陰性，符合此診斷標準。
2.2 IHES的臨床表現
IHES臨床表現無特異性，較常見累及皮膚，導致蕁麻疹、紅斑性丘疹等；累及心臟，導致心內膜炎、瓣膜損害；累及肺導致胸腔積液、肺結節等；累及肝脾導致肝脾腫大及腹腔積液等。但較少累及胃腸道，主要表現為持續性腹瀉并導致全身營養不良、消瘦，臨床甚為少見。
2.3 IHES的治療
對于無臨床表現的IHES，不管嗜酸性粒細胞如何升高，均傾向密切觀察隨訪；對于有臨床癥狀IHES，其治療方式則多樣。
2.3.1 糖皮質激素
糖皮質激素曾作為IHES的一線治療方案，有研究發現潑尼松[起始劑量 1 mg/（kg·d）或60 mg，1次/d]在緩解速度和可靠性方面有強大的優勢，可達到近70%的總體緩解率[3]，故將潑尼松作為IHES患者的一線治療藥物。其作用機制通過抑制各類促嗜酸性細胞成熟和活化的細胞因子（白細胞介素-3、-5以及粒細胞-巨噬細胞集落刺激等）的作用誘發嗜酸性粒細胞程序性凋亡。
2.3.2 細胞毒藥物
盡管有70%的緩解率，但糖皮質激素治療IHES復發較常見及部分患者對激素無反應。羥基脲是常用的細胞毒藥物，其作用機制通過選擇性抑制DNA合成來抑制嗜酸性粒細胞的增殖，已有研究報道羥基脲（起始劑量 500 mg，2次/d）可作為部分IHES患者的二線藥物，在大部分患者的緩解方面也有作用[4]。
2.3.3 酪氨酸激酶抑制劑
甲磺酸伊馬替尼為競爭性腺苷三磷酸（ATP）抑制劑，通過阻礙ATP與酪氨酸激酶及PDGFR的ATP位點結合，而抑制激酶活化。有研究發現低劑量甲磺酸伊馬替尼（100 mg，1次/d）能誘導PDGFRα克隆陽性的IHES患者達到長期組織學緩解[5-6]，對激素反應不良者可考慮使用治療。與PDGFR陽性者相比，PDGFR陰性者對其反應不一，在一些病例中僅短時間內有效，或需提高劑量[7]。本例雖PDGFR陰性，但甲磺酸伊馬替尼輔助羥基脲仍有治療效果。已有報道甲磺酸伊馬替尼可產生不可逆的心內膜心肌纖維化[8]，甚至少數患者在治療后出現嚴重的充血性心力衰竭，可能與其誘導的嗜酸性粒細胞凋亡后的毒素釋放有關[9]，因此治療期間需密切監測心臟功能。
2.4 IHES的預后
有X染色體連鎖的克隆研究[10]和患者長期隨訪發現部分IHES患者后期可發展為急性白血病或骨髓增殖性腫瘤，有潛在進展為克隆性髓系惡性腫瘤的風險[11]。該病的10年生存率不到50%，且IHES患者存活和預后與嗜酸性粒細胞計數的多少無直接關系[12-13]，死亡原因主要是嗜酸性粒細胞浸潤導致的器官損害，尤其是心臟、肝臟及腎臟。
隨著對IHES診治水平的提高以及更深入的研究，可以期待發現IHES的真正原因，從病因上實現IHES的診斷和治療。
