椎板切除術后硬膜外瘢痕粘連是脊柱外科常見并發癥，研究認為硬膜外瘢痕粘連與腰椎手術失敗綜合征密切相關。根據不同文獻報道，5%～60% 的腰椎手術失敗綜合征是硬膜外瘢痕粘連引起的。硬膜外瘢痕粘連會大大增加再次手術的風險，治療效果也不理想。所以，找尋一種更加安全合理的預防方法一直是脊柱外科研究的重點。自體組織、天然高分子等作為物理屏障阻隔硬模外瘢痕的方法已使用了幾十年，取得了一定療效。近年來隨著對硬膜外瘢痕粘連機制的認識以及材料學的發展，新的方法層出不窮。自體組織、天然高分子及人工合成高分子等生物材料在動物實驗甚至臨床上取得了一定進展。該文對近年國內外有關生物材料在預防硬膜外瘢痕粘連的研究進展進行了綜述。
引用本文： 呂超亮, 宋躍明. 生物材料預防椎板切除術后硬膜外瘢痕粘連的研究進展. 華西醫學, 2017, 32(1): 131-136. doi: 10.7507/1002-0179.201504081 復制
硬膜外瘢痕粘連是椎板切除術后常見并發癥[1-4]，預防方法多種多樣[5-6]。近年來生物材料在預防硬膜外瘢痕粘連上取得了顯著進步，現就國內外有關生物材料在預防硬膜外瘢痕粘連的研究進行綜述。
1 椎板切除術后硬膜外瘢痕粘連的形成機制
機體組織器官損傷后會產生大量炎性介質和生長因子，成纖維細胞在炎性介質和生長因子趨化的刺激下，活化增殖合成膠原纖維，隨著膠原纖維的增生與成熟，殘存的成纖維細胞轉化為靜止的纖維細胞，肉芽組織也由瘢痕組織替代[7]。這是機體對創傷的正常生理反應。
Key 等[8]研究表明椎間盤摘除后硬膜周圍瘢痕主要來源于椎管前方破裂纖維環，提出硬膜外瘢痕來源的前源學說。LaRocca 等[9]建立了椎板切除的狗模型，通過在硬膜上劃痕來觀察修復過程，指出硬膜外纖維化主要是由背側損傷的豎脊肌粗糙面成纖維細胞侵入血腫導致；修復過程包括血腫充填、肉芽組織形成、瘢痕成熟、椎板切除術膜形成 4 個階段；這種椎板切除膜可能導致椎管狹窄，壓迫硬膜囊和神經根，并與其粘連，引起神經損害。Songer 通過實驗研究認為硬膜周圍瘢痕的形成和粘連來自損傷的纖維環及后縱韌帶，也來自后方損傷的豎脊肌，同時側方的神經根亦會因前方的粘連而受累，提出了硬膜周圍纖維形成的三維立體學說，指出在硬膜和瘢痕組織之間建起一層屏障預防瘢痕粘連壓迫、減少術后神經根損害癥狀發生的有效辦法，獲得眾多學者的認可[10]。炎癥反應在硬膜外瘢痕形成中起著重要作用。前列腺素、白細胞介素 -1、白三烯等炎癥介質可激活并趨化成纖維細胞，進而促進瘢痕的形成和粘連。手術創傷、感染、異物等均會引起炎癥反應[11-12]。這也是目前一些抗炎藥在預防瘢痕粘連應用的理論基礎。
血腫在瘢痕粘連形成中也起著重要作用。血腫可致瘢痕擴展到椎管內，血腫內的腫瘤生長因子（transforming growth factor-β，TGF-β）、纖維生長因子、血小板生長因子均能使纖維組織增生和粘連，因此抑制血腫形成或快速清除血腫會減輕硬膜外瘢痕粘連的程度[13-15]。
近年來，大家開始從分子水平研究硬膜外瘢痕形成的機制，通過對瘢痕形成過程中相關細胞因子或基因的抑制，觀察對硬膜外瘢痕的影響[16-17]。國內學者的細胞實驗表明白細胞介素 -1β 可促進小鼠胚胎成纖維細胞合成基質金屬蛋白酶 3，對硬膜外瘢痕形成有一定抑制作用[18]。TGF-β1 是直接誘導成纖維細胞向肌成纖維細胞轉化最重要的細胞因子[19]。周衛等[20]用三七透明質酸鈉凝膠進行動物實驗，觀察發現其抑制了家兔硬膜外瘢痕中的 TGF-β1 的受體，實驗組 TGF-β1 刺激成纖維細胞增殖及分泌合成功能顯著減少，產生的膠原及纖維蛋白的沉積也明顯減少。基于對瘢痕形成分子水平的認識，近年來越來越多的抗腫瘤藥物、免疫抑制劑等小分子藥物逐漸應用于實驗研究，并取得了初步進展[21]。
2 生物材料在預防椎板切除術后瘢痕粘連中的作用
預防硬膜外瘢痕粘連的方法很多。實驗證實，微創操作、預防瘢痕粘連的生物材料、中醫中藥、照射、持續沖洗、術后功能鍛煉等方法均有一定療效[22-29]。生物材料是目前研究的熱點之一，也是本文討論的主要內容。
根據成分和性質，生物材料主要分為自體或異體組織材料、天然材料、合成材料。自體或異體組織材料主要指經過人工處理過的一些自體或異體組織，如自體脂肪片、異體骨板、小腸黏膜等。這些材料生物相容性較好，脂肪組織在臨床上應用尤為廣泛。但由于生物材料來源有限，尤其是異體組織有傳播疾病的風險，應用逐漸減少。天然材料主要指天然存在的高分子物質經加工制成的各種防粘連材料。例如，明膠海綿、幾丁糖、透明質酸鈉等可做成幾丁糖凝膠、透明質酸薄膜等各種質地的防粘連材料。合成高分子材料是指應用各種化學方法，由小分子物質人工合成的高分子材料，有些已在其他領域長期應用。主要包括聚乳酸、人工陶瓷材料及人工仿生骨材料等。
根據材料的質地，生物材料可分為硬質材料、軟質材料、流質或半流質材料。硬質材料如三磷酸鈣，可做成人工椎板，生物力學強度大，可阻隔硬膜外瘢痕長入椎管壓迫硬膜。但如置入后發生碎裂，硬質材料本身可能會壓迫硬膜，有神經損傷的風險。軟質材料如聚乳酸薄膜，亦可起到阻隔硬膜外瘢痕長入椎管的作用，但其力學強度較低，機械性能不如硬質材料。流質或半流質材料如透明質酸凝膠，注射到手術顯露區，無損傷神經組織的風險，可以起到三維（椎管的前后兩側）防止硬膜外瘢痕粘連的作用，同時又可被吸收。但該材料固化后有潛在壓迫神經的風險。
根據材料的作用，生物材料可分為化學屏障和物理屏障。大多數生物材料主要起著物理屏障的作用，通過材料本身將瘢痕和神經組織隔離開來，阻隔瘢痕向椎管內長入。另有一些材料如透明質酸鈉，做成薄板狀，既可機械阻隔瘢痕向椎管內長入，起到無力屏障的作用，又可抑制纖維細胞增殖，減少瘢痕總量，起到化學屏障的作用。
2.1 自體或異體組織材料
目前文獻報道的自體和異體組織材料包括游離脂肪、蒂化或血管化脂肪、小腸黏膜、異體骨板等。其具有良好的物理力學隔離作用和生物相容性，在臨床上得以廣泛應用。脂肪移植效果顯著，一度成為預防硬膜外粘連的金標準[30]。自體脂肪組織生物相容性好，能夠恢復硬膜外正常的脂肪覆蓋環境，早期組織移植后處于缺血狀態，通過組織液提供營養，而后血管長入移植塊，建立血液循環，形成軟性屏障減輕術后粘連[31]。Gambardella 等[32]經影像學評估認為脂肪移植可恢復硬膜外脂肪，但也有學者持不同觀點，指出單純移植的脂肪組織無法預防椎間盤摘除術后來自椎管前壁和神經根周圍的粘連[33]。還有學者指出移植的脂肪會被吸收，體積減少 30%～50%[34-35]。孫康等[36]認為移植脂肪片壞死、吸收不能用單純的血循環學說解釋，指出異位移植排異的現象。近年相關研究提示臨床用帶血管蒂脂肪或者把移植脂肪切成株狀，可改善移植脂肪的血循環，提高脂肪組織再生率。Gill 等[37]通過動物實驗觀察到，帶蒂的脂肪移植后可更好地預防硬膜外瘢痕粘連。另有學者利用前脂肪細胞凝膠及組織工程方法形成脂肪來重建硬膜外脂肪，已取得了初步療效[38-39]。
同種異體骨臨床中已使用幾十年，有良好的生物活性。有研究者用其做成骨板，放于椎板缺損部位，預防硬膜外粘連。其早期替代自體椎板的阻擋和承重，晚期與再生椎板融合，實現椎板結構再生。唐欣等[40]利用動物實驗，將同種凍干輻射骨板置于山羊椎板缺損部位，影像學顯示椎管骨性結構保持良好，椎管面積增大，無骨板碎裂塌陷，說明骨板生物力學強度滿足阻隔瘢痕向椎管內長入的需要。楊述華等[41]對行全椎板切除術的患者置入 H 形同種異體骨板，結果表明骨板有良好的生物相容性和生物力學性能，能有效阻擋硬膜外瘢痕長入。徐少文等[42]認為同種異體脫鈣骨抗原性低、可塑性強、質地軟，有著更大的優勢；同種異體骨板屬于生物硬體材料，缺乏三維保護作用，防硬膜外粘連作用有限，遠期生物力學性能也需要進一步實驗研究。
羊膜為胎膜內層的一層半透明組織，生物相容性好，免疫原性低，還有抗感染和抗炎特性。Tao 等[43]實驗結果表明羊膜能有效降低硬膜外粘連，具有較大的應用價值。陶惠人等[44]的研究表明羊胎膜光滑且與組織不粘連，可有效預防椎板切除術后硬膜外瘢痕粘連。
自體真皮具有良好的抑制瘢痕形成的作用，也被用于預防硬膜外瘢痕粘連的研究。何慕舜等[45]采用自體中厚皮片移植，置于硬膜外，真皮面與肌肉長為一體，表皮和硬膜未發現明顯粘連。
小腸黏膜也被用于預防硬膜外瘢痕粘連。動物實驗顯示其有效，但相關研究較少，還需更多實驗研究發現其應用價值[46]。
2.2 天然材料
天然材料包括明膠海綿、幾丁糖、透明質酸鈉等，其中明膠海綿和透明質酸鈉的預防硬膜外瘢痕粘連效果比較好。實驗研究表明，明膠海綿在體內第 5～6 周即可完全降解，其覆蓋的神經根在術后第 6 周可自由滑動[47]。但一些研究認為明膠海綿為有孔結構，易于吸血，因而其具有止血作用，這恰恰也易導致大量瘢痕形成[48]。動物實驗中可發現明膠海綿能引起神經纖維水腫，纖維和血管增生及巨細胞吞噬現象，因而有人認為它不具有預防瘢痕粘連的效果[49]。目前對于椎管內手術是否常規應用明膠海綿仍存在爭議。通過臨床觀察并未發現明膠海綿直接導致的神經損害等并發癥，明膠海綿止血作用確切，可明顯減少血腫形成，從這方面講明膠海綿對防止硬膜外瘢痕粘連有一定作用。
透明質酸是具有黏性半流體特性的膠凍狀高分子聚合物，在預防硬膜外粘連方面已得到多數學者認可。另外，透明質酸具有黏性半流體特性，涂于硬膜外可起到三維防粘連的作用。有研究表明透明質酸鈉具有屏障作用，是防止硬膜外粘連的良好材料[50]。透明質酸預防瘢痕粘連的效果還與相對分子質量有關。國外學者用 19% 黏液狀的透明質酸鈉和 1% 的高相對分子質量透明質酸鈉溶液進行實驗發現，1% 的透明質酸鈉能顯著降低硬膜外瘢痕形成，而 19% 的透明質酸鈉則不能降低硬膜外瘢痕形成[51]。還有學者發現，高相對分子質量的透明質酸能夠抑制巨噬細胞和粒細胞，并抑制成纖維細胞移動和細胞數目增加，說明透明質酸具有防止硬膜外瘢痕形成和預防硬膜外瘢痕粘連的雙重作用。Kato 等[52]通過研究表明透明質酸鈉置入硬膜外可形成固態生物屏障并有確切的抗炎作用。但也有學者認為透明質酸鈉在早期有良好效果，晚期效果差，硬膜外有較重瘢痕粘連[53-54]。總體來說，大多數動物實驗均發現透明質酸具有良好的防粘連作用，目前已有商品化的透明質酸鈉應用于臨床，長期的臨床研究還未見報道。但透明質酸是半流質物質，因此有半流質物質本身固有的缺點，術后容易被快速吸收和引流，同時這種材料本身固化后就有潛在壓迫神經的風險，且無硬質材料的力學性能，與其他材料聯合應用可能效果更好。
幾丁糖為天然存在的生物材料，是由-乙酰胺-和-脫氧葡萄糖單體通過-（1–4）糖苷鍵聯合起來的多糖，溶于水，無免疫原性，生物相容性好，可在體內吸收。幾丁糖能促進上皮細胞的增生，抑制瘢痕組織的生成，有效起到生物屏障的作用，幾丁糖為半流體，能全方位保護神經根及硬膜囊[55-56]。申勇等[57]利用幾丁糖制作了吸收降解慢的幾丁糖改性膜，能在神經周圍生成保護膜，同時還可抑制椎板骨再生，預防椎管狹窄。
幾丁質又叫甲殼素，溶解性更好。動物實驗表明幾丁質預防椎板切除后硬膜外瘢痕粘連效果確切，未見明顯神經損害等并發癥[58]。
角蛋白人工腱膜材料是一種天然生物膜衍生材料，動物實驗表明其在預防椎板切除術后硬膜外瘢痕粘連方面效果確切，安全有效[59]。
抗術后粘連凝膠（adhension control barriergel，AdcoN-L）由動物膠、多聚糖和磷酸鹽緩沖液組成，近年國外臨床中應用比較多，為可吸收、液態膠狀物。體內環境下只需 2～3 min 便可固化，約 1 個月可吸收。固化前為液狀，可對硬膜和神經根進行充分的三維包繞，既有立體包繞的優點，又無半流體無法穩定存在于椎板切除缺損部位的缺點[60]。有研究者選取 298 例椎間盤髓核摘除術患者進行了一項多中心、前瞻性、隨機雙盲對照研究，結果表明 AdcoN-L 組明顯好于對照組[61]。但臨床應用中發現，術中硬膜破損時應用 AdcoN-L 會延遲硬膜的愈合，從而增加腦脊膜膨出和頭痛的發生概率[62]。而另有臨床回顧性研究發現，腰椎術后應用 AdcoN-L 組的患者與對照組比較療效差別無統計學意義[63]。可見，AdcoN-L 的療效還需更長時間的臨床研究，且其為可吸收、液態膠狀物，局部存留時間短，在實際應用中仍有一定的局限性，與其他材料結合使用療效可能更好。
2.3 合成材料
合成材料的種類較多，既有良好的生物相容性和生物可降解性，又有一定的強度，具有較好的物理阻隔作用，主要包括聚乳酸及其共聚物、聚四氟乙烯、聚乙烯水凝膠、陶瓷及仿生骨等。
聚乳酸又稱聚丙交酯，是目前應用廣泛的合成材料。較常用的是聚乳酸薄膜。聚乳酸薄膜為固態物質，有一定生物力學強度，可起到機械屏障作用[64]。Nussbaum 等[65]將此材料與脂肪移植進行比較發現，聚乳酸補片比對照標本有較少的瘢痕形成和粘連，無神經受損表現。余化龍等[66]將聚乳酸膜用于臨床也取得了較滿意的療效。熊敏等[67]通過實驗表明在硬膜外放置聚乳酸薄膜，硬膜外光滑、無增厚，未見明顯瘢痕粘連。金大地等[68]對聚乳酸膜與明膠海綿進行了對照研究，結果顯示聚乳酸膜在第 6 周時無明顯變化，早期僅有輕度炎癥反應，可有效將血腫和成纖維細胞隔開，防止硬膜外瘢痕粘連。劉立岷等[69]也通過動物實驗表明聚乳酸凝膠在硬膜外亦能有效減少瘢痕形成和粘連。
膨體聚四氟乙烯生物相容性好，能在體內長期保持穩定性。臨床研究表明，應用膨體聚四氟乙烯膜后硬膜外瘢痕形成的量和范圍均少于對照組，有較好的臨床應用前景[70]。
磷酸三鈣（beta-tricalcium phosphate，TCP）人工椎板具有一定的力學強度，能有效將硬膜與骶棘肌粗糙面阻隔開來，防止后方纖維組織向椎管長入；另外，TCP 還具有骨傳導作用，生物降解與骨再生同步發生，可重建完整的椎板[71]。但是單純磷酸鈣的生物力學強度差，容易碎裂。國內學者通過將磷酸鈣與有機高分子復合，制成仿生骨，力學性能明顯改善，如納米羥基磷灰石/聚酰胺（nano-hydroxyapatite/polyamide-66，n-HA/PA66）、α-TCP/多元氨基酸共聚物等[72]。唐文勝等[73]、蔣電明等[74]通過動物實驗研究了 n-HA/PA66 復合人工椎板在防止脊柱后路術后椎管內瘢痕粘連、重建脊柱后部結構完整性的價值，結果表明 n-HA/PA66 材料與人體皮質骨生物力學性能接近，可傳導正常生物力，利于新骨形成和改建。此材料在臨床中已得到應用，初步結果滿意。Ran 等[75]使用 α-TCP/ 多元氨基酸共聚物復合人工椎板防止硬膜外瘢痕粘連，研究結果表明，該材料可阻止周圍結締組織向缺損處生長，促進骨缺損處新骨形成與功能重建。
3 不同材料間的復合物
以上單一防止硬膜外瘢痕粘連的方法均存在不足之處，近年開始尋求聯合應用多種方法來防止硬膜外瘢痕粘連。目前預防硬膜外粘連的材料絕大部分利用其物理阻隔作用，防止纖維組織向椎管方向生長，但往往并不能減少纖維組織形成的量及后期塑形，對源自前方的纖維粘連所起作用也十分有限。另一方面藥物能在體內通過擴散達到較廣泛的抑制作用，但缺乏物理阻隔作用，通過化學工藝可將防粘連藥物導入具有可生物降解的材料內，如聚乳酸，制成藥物緩釋復合物。這樣早期利用材料物理阻隔，后期隨著材料的降解，防粘連藥物逐漸向周圍釋放，發揮防粘連作用[76-77]。目前這方面是研究的熱點，已有不少的研究報道。Liu等[78]通過老鼠椎板切除術模型研究絲裂霉素 C 聚乙烯乙二醇緩釋膜的作用，經過 4 周的觀察，結果表明該復合材料不但起到了良好的機械阻隔作用，而且硬膜外纖維細胞的凋亡明顯高于對照組，提示絲裂霉素 C 在術后釋放到局部，抑制了纖維細胞的增殖。如何確保復合材料在體內有效持久地釋放藥物，其所含藥物的比例及釋放藥物的速度均需更多的實驗進一步研究。
椎板切除后單一置入膜性材料具有覆蓋不均、萎縮、纖維化方面的缺點，而流體物質存在半衰期短、易吸收的不足。于是有研究者聯合應用膜性和流體樣物質防止硬膜外粘連。石宗義等[79]在椎板切除術后，用半流體透明質酸鈉充填在硬膜囊及神經根周圍，用帶蒂筋膜脂肪片覆蓋，結果表明此方法較單純使用單一材料效果好。龐祖才等[80]采用高相對分子質量透明質酸鈉凝膠充填硬膜外層后，行椎板重建，恢復其骨性結構，效果優于單純應用透明質酸鈉凝膠或單純椎板重建術。
盡管材料聯合使用能聯合多種作用機制，在時間、空間上互相彌補，顯現出較大的應用前景，但仍需更多的實驗尋找最佳聯合方式，進一步證明其有效性和安全性。
4 結語
術后硬膜外瘢痕粘連是椎板切除手術后的基本病理變化。近年來研究出的防粘連生物材料較多，但均不具有絕對優勢。根據硬膜外瘢痕粘連的形成機制，我們認為理想的防粘連生物材料應該具有以下特性：① 無毒副作用，生物相容性良好；② 可長期殘留，并可緩慢吸收；③ 能在三維空間（椎管的前后兩側）防止硬膜外粘連的形成；④ 具有一定的力學強度。現有的生物材料尚未完全滿足以上條件，每種材料只能滿足某方面的要求。因此大家開始關注多種生物材料的聯合應用，這可能會成為今后的發展趨勢。隨著動物實驗和臨床研究的不斷深入，必將有一種切實有效的方法在臨床上得以廣泛應用。
硬膜外瘢痕粘連是椎板切除術后常見并發癥[1-4]，預防方法多種多樣[5-6]。近年來生物材料在預防硬膜外瘢痕粘連上取得了顯著進步，現就國內外有關生物材料在預防硬膜外瘢痕粘連的研究進行綜述。
1 椎板切除術后硬膜外瘢痕粘連的形成機制
機體組織器官損傷后會產生大量炎性介質和生長因子，成纖維細胞在炎性介質和生長因子趨化的刺激下，活化增殖合成膠原纖維，隨著膠原纖維的增生與成熟，殘存的成纖維細胞轉化為靜止的纖維細胞，肉芽組織也由瘢痕組織替代[7]。這是機體對創傷的正常生理反應。
Key 等[8]研究表明椎間盤摘除后硬膜周圍瘢痕主要來源于椎管前方破裂纖維環，提出硬膜外瘢痕來源的前源學說。LaRocca 等[9]建立了椎板切除的狗模型，通過在硬膜上劃痕來觀察修復過程，指出硬膜外纖維化主要是由背側損傷的豎脊肌粗糙面成纖維細胞侵入血腫導致；修復過程包括血腫充填、肉芽組織形成、瘢痕成熟、椎板切除術膜形成 4 個階段；這種椎板切除膜可能導致椎管狹窄，壓迫硬膜囊和神經根，并與其粘連，引起神經損害。Songer 通過實驗研究認為硬膜周圍瘢痕的形成和粘連來自損傷的纖維環及后縱韌帶，也來自后方損傷的豎脊肌，同時側方的神經根亦會因前方的粘連而受累，提出了硬膜周圍纖維形成的三維立體學說，指出在硬膜和瘢痕組織之間建起一層屏障預防瘢痕粘連壓迫、減少術后神經根損害癥狀發生的有效辦法，獲得眾多學者的認可[10]。炎癥反應在硬膜外瘢痕形成中起著重要作用。前列腺素、白細胞介素 -1、白三烯等炎癥介質可激活并趨化成纖維細胞，進而促進瘢痕的形成和粘連。手術創傷、感染、異物等均會引起炎癥反應[11-12]。這也是目前一些抗炎藥在預防瘢痕粘連應用的理論基礎。
血腫在瘢痕粘連形成中也起著重要作用。血腫可致瘢痕擴展到椎管內，血腫內的腫瘤生長因子（transforming growth factor-β，TGF-β）、纖維生長因子、血小板生長因子均能使纖維組織增生和粘連，因此抑制血腫形成或快速清除血腫會減輕硬膜外瘢痕粘連的程度[13-15]。
近年來，大家開始從分子水平研究硬膜外瘢痕形成的機制，通過對瘢痕形成過程中相關細胞因子或基因的抑制，觀察對硬膜外瘢痕的影響[16-17]。國內學者的細胞實驗表明白細胞介素 -1β 可促進小鼠胚胎成纖維細胞合成基質金屬蛋白酶 3，對硬膜外瘢痕形成有一定抑制作用[18]。TGF-β1 是直接誘導成纖維細胞向肌成纖維細胞轉化最重要的細胞因子[19]。周衛等[20]用三七透明質酸鈉凝膠進行動物實驗，觀察發現其抑制了家兔硬膜外瘢痕中的 TGF-β1 的受體，實驗組 TGF-β1 刺激成纖維細胞增殖及分泌合成功能顯著減少，產生的膠原及纖維蛋白的沉積也明顯減少。基于對瘢痕形成分子水平的認識，近年來越來越多的抗腫瘤藥物、免疫抑制劑等小分子藥物逐漸應用于實驗研究，并取得了初步進展[21]。
2 生物材料在預防椎板切除術后瘢痕粘連中的作用
預防硬膜外瘢痕粘連的方法很多。實驗證實，微創操作、預防瘢痕粘連的生物材料、中醫中藥、照射、持續沖洗、術后功能鍛煉等方法均有一定療效[22-29]。生物材料是目前研究的熱點之一，也是本文討論的主要內容。
根據成分和性質，生物材料主要分為自體或異體組織材料、天然材料、合成材料。自體或異體組織材料主要指經過人工處理過的一些自體或異體組織，如自體脂肪片、異體骨板、小腸黏膜等。這些材料生物相容性較好，脂肪組織在臨床上應用尤為廣泛。但由于生物材料來源有限，尤其是異體組織有傳播疾病的風險，應用逐漸減少。天然材料主要指天然存在的高分子物質經加工制成的各種防粘連材料。例如，明膠海綿、幾丁糖、透明質酸鈉等可做成幾丁糖凝膠、透明質酸薄膜等各種質地的防粘連材料。合成高分子材料是指應用各種化學方法，由小分子物質人工合成的高分子材料，有些已在其他領域長期應用。主要包括聚乳酸、人工陶瓷材料及人工仿生骨材料等。
根據材料的質地，生物材料可分為硬質材料、軟質材料、流質或半流質材料。硬質材料如三磷酸鈣，可做成人工椎板，生物力學強度大，可阻隔硬膜外瘢痕長入椎管壓迫硬膜。但如置入后發生碎裂，硬質材料本身可能會壓迫硬膜，有神經損傷的風險。軟質材料如聚乳酸薄膜，亦可起到阻隔硬膜外瘢痕長入椎管的作用，但其力學強度較低，機械性能不如硬質材料。流質或半流質材料如透明質酸凝膠，注射到手術顯露區，無損傷神經組織的風險，可以起到三維（椎管的前后兩側）防止硬膜外瘢痕粘連的作用，同時又可被吸收。但該材料固化后有潛在壓迫神經的風險。
根據材料的作用，生物材料可分為化學屏障和物理屏障。大多數生物材料主要起著物理屏障的作用，通過材料本身將瘢痕和神經組織隔離開來，阻隔瘢痕向椎管內長入。另有一些材料如透明質酸鈉，做成薄板狀，既可機械阻隔瘢痕向椎管內長入，起到無力屏障的作用，又可抑制纖維細胞增殖，減少瘢痕總量，起到化學屏障的作用。
2.1 自體或異體組織材料
目前文獻報道的自體和異體組織材料包括游離脂肪、蒂化或血管化脂肪、小腸黏膜、異體骨板等。其具有良好的物理力學隔離作用和生物相容性，在臨床上得以廣泛應用。脂肪移植效果顯著，一度成為預防硬膜外粘連的金標準[30]。自體脂肪組織生物相容性好，能夠恢復硬膜外正常的脂肪覆蓋環境，早期組織移植后處于缺血狀態，通過組織液提供營養，而后血管長入移植塊，建立血液循環，形成軟性屏障減輕術后粘連[31]。Gambardella 等[32]經影像學評估認為脂肪移植可恢復硬膜外脂肪，但也有學者持不同觀點，指出單純移植的脂肪組織無法預防椎間盤摘除術后來自椎管前壁和神經根周圍的粘連[33]。還有學者指出移植的脂肪會被吸收，體積減少 30%～50%[34-35]。孫康等[36]認為移植脂肪片壞死、吸收不能用單純的血循環學說解釋，指出異位移植排異的現象。近年相關研究提示臨床用帶血管蒂脂肪或者把移植脂肪切成株狀，可改善移植脂肪的血循環，提高脂肪組織再生率。Gill 等[37]通過動物實驗觀察到，帶蒂的脂肪移植后可更好地預防硬膜外瘢痕粘連。另有學者利用前脂肪細胞凝膠及組織工程方法形成脂肪來重建硬膜外脂肪，已取得了初步療效[38-39]。
同種異體骨臨床中已使用幾十年，有良好的生物活性。有研究者用其做成骨板，放于椎板缺損部位，預防硬膜外粘連。其早期替代自體椎板的阻擋和承重，晚期與再生椎板融合，實現椎板結構再生。唐欣等[40]利用動物實驗，將同種凍干輻射骨板置于山羊椎板缺損部位，影像學顯示椎管骨性結構保持良好，椎管面積增大，無骨板碎裂塌陷，說明骨板生物力學強度滿足阻隔瘢痕向椎管內長入的需要。楊述華等[41]對行全椎板切除術的患者置入 H 形同種異體骨板，結果表明骨板有良好的生物相容性和生物力學性能，能有效阻擋硬膜外瘢痕長入。徐少文等[42]認為同種異體脫鈣骨抗原性低、可塑性強、質地軟，有著更大的優勢；同種異體骨板屬于生物硬體材料，缺乏三維保護作用，防硬膜外粘連作用有限，遠期生物力學性能也需要進一步實驗研究。
羊膜為胎膜內層的一層半透明組織，生物相容性好，免疫原性低，還有抗感染和抗炎特性。Tao 等[43]實驗結果表明羊膜能有效降低硬膜外粘連，具有較大的應用價值。陶惠人等[44]的研究表明羊胎膜光滑且與組織不粘連，可有效預防椎板切除術后硬膜外瘢痕粘連。
自體真皮具有良好的抑制瘢痕形成的作用，也被用于預防硬膜外瘢痕粘連的研究。何慕舜等[45]采用自體中厚皮片移植，置于硬膜外，真皮面與肌肉長為一體，表皮和硬膜未發現明顯粘連。
小腸黏膜也被用于預防硬膜外瘢痕粘連。動物實驗顯示其有效，但相關研究較少，還需更多實驗研究發現其應用價值[46]。
2.2 天然材料
天然材料包括明膠海綿、幾丁糖、透明質酸鈉等，其中明膠海綿和透明質酸鈉的預防硬膜外瘢痕粘連效果比較好。實驗研究表明，明膠海綿在體內第 5～6 周即可完全降解，其覆蓋的神經根在術后第 6 周可自由滑動[47]。但一些研究認為明膠海綿為有孔結構，易于吸血，因而其具有止血作用，這恰恰也易導致大量瘢痕形成[48]。動物實驗中可發現明膠海綿能引起神經纖維水腫，纖維和血管增生及巨細胞吞噬現象，因而有人認為它不具有預防瘢痕粘連的效果[49]。目前對于椎管內手術是否常規應用明膠海綿仍存在爭議。通過臨床觀察并未發現明膠海綿直接導致的神經損害等并發癥，明膠海綿止血作用確切，可明顯減少血腫形成，從這方面講明膠海綿對防止硬膜外瘢痕粘連有一定作用。
透明質酸是具有黏性半流體特性的膠凍狀高分子聚合物，在預防硬膜外粘連方面已得到多數學者認可。另外，透明質酸具有黏性半流體特性，涂于硬膜外可起到三維防粘連的作用。有研究表明透明質酸鈉具有屏障作用，是防止硬膜外粘連的良好材料[50]。透明質酸預防瘢痕粘連的效果還與相對分子質量有關。國外學者用 19% 黏液狀的透明質酸鈉和 1% 的高相對分子質量透明質酸鈉溶液進行實驗發現，1% 的透明質酸鈉能顯著降低硬膜外瘢痕形成，而 19% 的透明質酸鈉則不能降低硬膜外瘢痕形成[51]。還有學者發現，高相對分子質量的透明質酸能夠抑制巨噬細胞和粒細胞，并抑制成纖維細胞移動和細胞數目增加，說明透明質酸具有防止硬膜外瘢痕形成和預防硬膜外瘢痕粘連的雙重作用。Kato 等[52]通過研究表明透明質酸鈉置入硬膜外可形成固態生物屏障并有確切的抗炎作用。但也有學者認為透明質酸鈉在早期有良好效果，晚期效果差，硬膜外有較重瘢痕粘連[53-54]。總體來說，大多數動物實驗均發現透明質酸具有良好的防粘連作用，目前已有商品化的透明質酸鈉應用于臨床，長期的臨床研究還未見報道。但透明質酸是半流質物質，因此有半流質物質本身固有的缺點，術后容易被快速吸收和引流，同時這種材料本身固化后就有潛在壓迫神經的風險，且無硬質材料的力學性能，與其他材料聯合應用可能效果更好。
幾丁糖為天然存在的生物材料，是由-乙酰胺-和-脫氧葡萄糖單體通過-（1–4）糖苷鍵聯合起來的多糖，溶于水，無免疫原性，生物相容性好，可在體內吸收。幾丁糖能促進上皮細胞的增生，抑制瘢痕組織的生成，有效起到生物屏障的作用，幾丁糖為半流體，能全方位保護神經根及硬膜囊[55-56]。申勇等[57]利用幾丁糖制作了吸收降解慢的幾丁糖改性膜，能在神經周圍生成保護膜，同時還可抑制椎板骨再生，預防椎管狹窄。
幾丁質又叫甲殼素，溶解性更好。動物實驗表明幾丁質預防椎板切除后硬膜外瘢痕粘連效果確切，未見明顯神經損害等并發癥[58]。
角蛋白人工腱膜材料是一種天然生物膜衍生材料，動物實驗表明其在預防椎板切除術后硬膜外瘢痕粘連方面效果確切，安全有效[59]。
抗術后粘連凝膠（adhension control barriergel，AdcoN-L）由動物膠、多聚糖和磷酸鹽緩沖液組成，近年國外臨床中應用比較多，為可吸收、液態膠狀物。體內環境下只需 2～3 min 便可固化，約 1 個月可吸收。固化前為液狀，可對硬膜和神經根進行充分的三維包繞，既有立體包繞的優點，又無半流體無法穩定存在于椎板切除缺損部位的缺點[60]。有研究者選取 298 例椎間盤髓核摘除術患者進行了一項多中心、前瞻性、隨機雙盲對照研究，結果表明 AdcoN-L 組明顯好于對照組[61]。但臨床應用中發現，術中硬膜破損時應用 AdcoN-L 會延遲硬膜的愈合，從而增加腦脊膜膨出和頭痛的發生概率[62]。而另有臨床回顧性研究發現，腰椎術后應用 AdcoN-L 組的患者與對照組比較療效差別無統計學意義[63]。可見，AdcoN-L 的療效還需更長時間的臨床研究，且其為可吸收、液態膠狀物，局部存留時間短，在實際應用中仍有一定的局限性，與其他材料結合使用療效可能更好。
2.3 合成材料
合成材料的種類較多，既有良好的生物相容性和生物可降解性，又有一定的強度，具有較好的物理阻隔作用，主要包括聚乳酸及其共聚物、聚四氟乙烯、聚乙烯水凝膠、陶瓷及仿生骨等。
聚乳酸又稱聚丙交酯，是目前應用廣泛的合成材料。較常用的是聚乳酸薄膜。聚乳酸薄膜為固態物質，有一定生物力學強度，可起到機械屏障作用[64]。Nussbaum 等[65]將此材料與脂肪移植進行比較發現，聚乳酸補片比對照標本有較少的瘢痕形成和粘連，無神經受損表現。余化龍等[66]將聚乳酸膜用于臨床也取得了較滿意的療效。熊敏等[67]通過實驗表明在硬膜外放置聚乳酸薄膜，硬膜外光滑、無增厚，未見明顯瘢痕粘連。金大地等[68]對聚乳酸膜與明膠海綿進行了對照研究，結果顯示聚乳酸膜在第 6 周時無明顯變化，早期僅有輕度炎癥反應，可有效將血腫和成纖維細胞隔開，防止硬膜外瘢痕粘連。劉立岷等[69]也通過動物實驗表明聚乳酸凝膠在硬膜外亦能有效減少瘢痕形成和粘連。
膨體聚四氟乙烯生物相容性好，能在體內長期保持穩定性。臨床研究表明，應用膨體聚四氟乙烯膜后硬膜外瘢痕形成的量和范圍均少于對照組，有較好的臨床應用前景[70]。
磷酸三鈣（beta-tricalcium phosphate，TCP）人工椎板具有一定的力學強度，能有效將硬膜與骶棘肌粗糙面阻隔開來，防止后方纖維組織向椎管長入；另外，TCP 還具有骨傳導作用，生物降解與骨再生同步發生，可重建完整的椎板[71]。但是單純磷酸鈣的生物力學強度差，容易碎裂。國內學者通過將磷酸鈣與有機高分子復合，制成仿生骨，力學性能明顯改善，如納米羥基磷灰石/聚酰胺（nano-hydroxyapatite/polyamide-66，n-HA/PA66）、α-TCP/多元氨基酸共聚物等[72]。唐文勝等[73]、蔣電明等[74]通過動物實驗研究了 n-HA/PA66 復合人工椎板在防止脊柱后路術后椎管內瘢痕粘連、重建脊柱后部結構完整性的價值，結果表明 n-HA/PA66 材料與人體皮質骨生物力學性能接近，可傳導正常生物力，利于新骨形成和改建。此材料在臨床中已得到應用，初步結果滿意。Ran 等[75]使用 α-TCP/ 多元氨基酸共聚物復合人工椎板防止硬膜外瘢痕粘連，研究結果表明，該材料可阻止周圍結締組織向缺損處生長，促進骨缺損處新骨形成與功能重建。
3 不同材料間的復合物
以上單一防止硬膜外瘢痕粘連的方法均存在不足之處，近年開始尋求聯合應用多種方法來防止硬膜外瘢痕粘連。目前預防硬膜外粘連的材料絕大部分利用其物理阻隔作用，防止纖維組織向椎管方向生長，但往往并不能減少纖維組織形成的量及后期塑形，對源自前方的纖維粘連所起作用也十分有限。另一方面藥物能在體內通過擴散達到較廣泛的抑制作用，但缺乏物理阻隔作用，通過化學工藝可將防粘連藥物導入具有可生物降解的材料內，如聚乳酸，制成藥物緩釋復合物。這樣早期利用材料物理阻隔，后期隨著材料的降解，防粘連藥物逐漸向周圍釋放，發揮防粘連作用[76-77]。目前這方面是研究的熱點，已有不少的研究報道。Liu等[78]通過老鼠椎板切除術模型研究絲裂霉素 C 聚乙烯乙二醇緩釋膜的作用，經過 4 周的觀察，結果表明該復合材料不但起到了良好的機械阻隔作用，而且硬膜外纖維細胞的凋亡明顯高于對照組，提示絲裂霉素 C 在術后釋放到局部，抑制了纖維細胞的增殖。如何確保復合材料在體內有效持久地釋放藥物，其所含藥物的比例及釋放藥物的速度均需更多的實驗進一步研究。
椎板切除后單一置入膜性材料具有覆蓋不均、萎縮、纖維化方面的缺點，而流體物質存在半衰期短、易吸收的不足。于是有研究者聯合應用膜性和流體樣物質防止硬膜外粘連。石宗義等[79]在椎板切除術后，用半流體透明質酸鈉充填在硬膜囊及神經根周圍，用帶蒂筋膜脂肪片覆蓋，結果表明此方法較單純使用單一材料效果好。龐祖才等[80]采用高相對分子質量透明質酸鈉凝膠充填硬膜外層后，行椎板重建，恢復其骨性結構，效果優于單純應用透明質酸鈉凝膠或單純椎板重建術。
盡管材料聯合使用能聯合多種作用機制，在時間、空間上互相彌補，顯現出較大的應用前景，但仍需更多的實驗尋找最佳聯合方式，進一步證明其有效性和安全性。
4 結語
術后硬膜外瘢痕粘連是椎板切除手術后的基本病理變化。近年來研究出的防粘連生物材料較多，但均不具有絕對優勢。根據硬膜外瘢痕粘連的形成機制，我們認為理想的防粘連生物材料應該具有以下特性：① 無毒副作用，生物相容性良好；② 可長期殘留，并可緩慢吸收；③ 能在三維空間（椎管的前后兩側）防止硬膜外粘連的形成；④ 具有一定的力學強度。現有的生物材料尚未完全滿足以上條件，每種材料只能滿足某方面的要求。因此大家開始關注多種生物材料的聯合應用，這可能會成為今后的發展趨勢。隨著動物實驗和臨床研究的不斷深入，必將有一種切實有效的方法在臨床上得以廣泛應用。